Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Čtvrtek 30. říjen 2014 | Svátek má Tadeáš
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Z medicíny  |  Kongresy  |  Z praxe  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Kdy a jak přerušit antikoagulační a antiagregační léčbu před plánovanými chirurgickými výkony?

Kdy a jak přerušit antikoagulační a antiagregační léčbu před plánovanými chirurgickými výkony?

Kapitoly z kardiologie 4/2009
20.11.2009 11:29
Zdroj: Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře
Autor: Jaromír Hradec 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn : Čím dále, tím více nemocných užívá dlouhodobě léky, které ovlivňují hemokoagulaci. Jsou to perorální antikoagulancia, dosud prakticky výhradně warfarin, který užívají nemocní s fibrilací síní, tromboembolickou nemocí, mechanickými srdečními chlopenními protézami a jinými stavy s vysokým rizikem tromboembolických komplikací, u nichž perorální antikoagulační léčba toto riziko významně snižuje. Nemocní s vysokým rizikem aterotrombotických ischemických příhod, jako je infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, dlouhodobě, většinou doživotně užívají antiagregační látky, jako je kyselina acetylsalicylová nebo clopidogrel, nebo jejich kombinaci, které účinně snižují riziko kardiovaskulárních ischemických příhod. Dočasné přerušení dlouhodobé antikoagulační či antiagregační léčby před chirurgickými výkony a invazivními intervencemi vystavuje nemocného riziku tromboembolické nebo aterotrombotické komplikace. Na druhou stranu perioperační ponechání těchto léčiv je spojeno se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací. Rozhodnutí lékaře, zda profylaktickou antitrombotickou léčbu před operací přechodně vysadit, nebo ji ponechat, vždy záleží na individuálním zhodnocení obou rizik – jak rizika žilního či tepenného tromboembolismu, tak rizika krvácení. Neexistují žádné podrobné doporučené postupy, pouze rámcová doporučení založená na malých studiích, jejich metaanalýzách a hlavně na empirii. U komplikovaných nebo sporných případů by mělo být posouzení i rozhodnutí multidisciplinární. (Kap Kardiol 2009; 1: 122–126)
diskuse dosud neobsahuje žádný příspěvek

Úvod do problému

Podstatná část nemocných v současnosti chronicky užívá některý z léků, které nějakým způsobem zasahují do hemokoagulačních mechanismů a zvyšují riziko krvácení při operacích a nejrůznějších invazivních výkonech, ať již diagnostických nebo léčebných. Nejčastěji jde o dvě skupiny léčiv – antiagregancia a perorální antikoagulancia.

Antiagregancia jsou látky, které interferují s některými funkcemi trombocytů (aktivací a/nebo agregací), a proto se také nazývají protidestičkové léky. Zdaleka nejčastěji používaným antiagreganciem celosvětově je kyselina acetylsalicylová (ASA). U nás je dostupná pod firemními názvy Aspirin, Acylpyrin, Anopyrin, Godasal a další. Na základě výsledků desítek klinických studií a jejich metaanalýz1 je jednoznačně prokázáno, že dlouhodobé (většinou doživotní) užívání ASA v malé dávce (nejčastěji 100 mg denně) snižuje u osob s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (KV úmrtí, infarktů myokardu a cévních mozkových příhod) takřka o 25 %. Takové vysoce rizikové osoby jsou nemocní, u nichž se již manifestovala určitá klinická forma aterosklerózy, např. ischemická choroba srdeční (ICHS), cerebrovaskulární ischemická choroba nebo ischemická choroba dolních končetin (ICHDK).

Malá dávka ASA se stala základní součástí farmakologické sekundární prevence chorob vznikajících na podkladě aterotrombózy. Epidemiologické studie i kvalifikované odhady naznačují, že osoby, jichž se sekundární prevence týká, je v naší populaci kolem 10 %.2 Problém chronické antiagregační léčby a jejího vysazování před elektivními chirurgickými a invazivními výkony se tedy v ČR potenciálně týká několik set tisíc nemocných. V primární prevenci je užívání ASA kontroverzní. Mírný preventivní prospěch je anulován mírným nárůstem hemoragických komplikací. Proto se ASA ani jiné antiagregans v primární prevenci rutinně nepoužívá.

Stále více nemocných také užívá novější antiagregancia, zejména blokátory povrchových destičkových receptorů pro ADP – ticlopidin a clopidogrel. V monoterapii se používají jako alternativa k ASA pro nemocné, kteří jsou na ASA alergičtí nebo intolerantní nebo mají vůči ASA laboratorní či klinickou rezistenci. Daleko častěji se ale blokátory receptorů pro ADP, zejména clopidogrel (Plavix), používají po časově omezenou dobu spolu s ASA jako tzv. duální antiagregační léčba v situacích, ve kterých je mimořádně vysoké riziko aterotrombotické příhody. Jaké to jsou situace? Především akutní infarkt myokardu bez elevací úseků ST na EKG (NSTEMI), stavy po perkutánních koronárních intervencích (PCI), zejména jsou‑li spojeny s implantací stentu, který uvolňuje léky zabraňující restenóze (tzv. drug eluting stent). Duální antiagregační léčba je v prevenci aterotrombotických příhod u vysoce rizikových nemocných účinnější než monoterapie ASA, nese však také vyšší riziko krvácivých komplikací včetně krvácení při operacích.

Z perorálních antikoagulancií máme k dispozici zatím jediný přípravek – warfarin. Jde o dikumarolový derivát, který je antagonistou vitaminu K, a mechanismem jeho antikoagulačního působení je inhibice konverze protrombinu na trombin. V současnosti jsou sice do klinické praxe uváděna nová bezpečnější perorální antikoagulancia – přímé inhibitory trombinu (gatrany, např. dabigatran) a inhibitory aktivovaného hemokoagulačního faktoru X (xabany, např. rivaroxaban, apixaban). Jejich cena ale je natolik vysoká, že v klinické praxi ještě dlouho nebudou moci warfarinu konkurovat. Také počet nemocných užívajících dlouhodobě warfarin v posledních několika letech výrazně vzrostl a stále narůstá. Měli by ho užívat všichni nemocní s vysokým rizikem tromboembolických příhod.

Jsou to především nemocní se všemi formami fibrilace síní, tromboembolickou chorobou, umělými mechanickými srdečními chlopněmi, nitrosrdečními tromby např. po prodělaném infarktu myokardu a dočasně také všichni nemocní po plicní embolii nebo prodělané hluboké žilní trombóze. Protože terapeutické rozmezí warfarinu je velmi úzké, je jím skutečně léčena jen část nemocných, kteří jsou k antikoagulační léčbě, zejména trvalé, indikováni.

Warfarin se obvykle nepodává nemocným, u nichž není jistota, že si ho budou správně dávkovat a chodit na pravidelné kontroly INR. Jsou to především osaměle žijící starší lidé, často s kognitivními poruchami. Také s přibývajícím věkem se zvyšuje riziko pádů s možným poraněním a s ním spojeným krvácením. Warfarin má navíc četné lékové a potravinové interakce, které mohou na jedné straně jeho terapeutický účinek výrazně snížit, ale na druhé straně mohou jeho účinek výrazně zesílit, a zvýšit tak riziko krvácení. Líbí se mi a myslím, že je velmi výstižný bonmot mého přítele profesora farmakologie: „Warfarin je lék, na který by se měl dávat zbrojní pas. Jak lékaři, který lék ordinuje, tak nemocnému, který ho užívá.“

S tím, jak v naší populaci stoupá počet nemocných, kteří užívají antikoagulační nebo antiagregační léčbu, jsou lékaři nejrůznějších specializací stále častěji stavěni před problém, zda je nutné tuto léčbu před plánovaným chirurgickým či invazivním výkonem přerušit, na jak dlouho a zda po dobu vysazení nemocného chránit nějakou jinou antitrombotickou léčbou. Tento problém je o to větší, že i v dnešní době medicíny založené na důkazech chybějí v této oblasti specifické klinické studie. Data, která máme k dispozici, pocházejí většinou pouze z observačních studií. První doporučené postupy se v zahraničí objevily zcela nedávno.3,4

 

Stratifikace rizika krvácení

Riziko perioperačního krvácení je dáno jednak samotným nemocným, jednak vychází z charakteru plánované operace nebo invazivního diagnostického výkonu. Riziko dané nemocným může být podmíněno vrozenou hemokoagulační poruchou. Získaná hemokoagulační porucha může být projevem renálního nebo jaterního selhávání. Nesmíme také zapomínat, že riziko perioperačního krvácení zvyšuje užívání nesteroidních antirevmatik. Riziko krvácení značně závisí na typu a rozsahu chirurgického výkonu. Nízké riziko s sebou nesou dermatologické, zubní (snad jen s výjimkou extrakce zubů moudrosti), oftalmologické a artroskopické operace. Při těchto intervencích nejsou závažná krvácení obvyklá, krevní ztráta je obvykle malá a krvácení dobře kontrolovatelné lokálními hemostatickými opatřeními.

Proto mohou být tyto operace prováděny celkem bezpečně i bez přerušení antiagregační léčby. Není třeba přerušovat ani antikoagulační léčbu warfarinem za předpokladu, že hodnota INR je v terapeutickém rozmezí (2,0–3,0). Nicméně lékaři, kteří tyto intervence provádějí, obvykle chtějí (většinou jen z empirických důvodů), aby byla dávka warfarinu přechodně snížena tak, aby INR klesl před intervencí na hodnotu ≤ 1,5. Přehled chirurgických výkonů, které jsou spojeny s vysokým rizikem krvácení, je uveden v tabulce 1. Riziko je ale samozřejmě významně modifikováno rozsahem operace a jinými faktory.

 

Stratifikace rizika tromboembolické či aterotrombotické příhody

Další rovinou stratifikace rizika, nutnou pro optimální rozhodnutí, je posouzení rizika tromboembolické nebo aterotrombotické příhody. Toto riziko je dáno především indikací pro antikoagulační či protidestičkovou léčbu. Na druhé straně ale i samotná operace s sebou nese zvýšené riziko pooperační žilní tromboembolické příhody, které lze významně snížit profylaktickou antitrombotickou léčbou. Riziko žilního tromboembolismu je při některých velkých operacích (např. ortopedických) bez tromboprofylaxe zvýšeno až stonásobně!

Hlavními indikacemi pro perorální antikoagulační léčbu, v současné době prakticky stále jenom warfarinem, jsou následující klinické situace: 1) fibrilace síní, 2) mechanické protézy srdečních chlopní a 3) tromboembolická nemoc.5 Tromboembolické riziko nemocných s fibrilací síní se může velmi lišit – od nízkého (roční incidence příhody < 1 %) při „lonely“ fibrilaci síní u mladého člověka až po velmi vysoké u nemocného, který má řadu rizikových faktorů a v anamnéze již prodělanou tromboembolickou příhodu (roční incidence příhody až 7 %). K posouzení rizika se používají různé skórovací systémy, např. skóre CHADS2.6

Nemocní s mechanickými chlopenními náhradami mají vždy vysoké tromboembolické riziko s incidencí velkých příhod kolem 4 % ročně, které je účinnou antikoagulační léčbou sníženo asi o 75 %. I toto riziko ale značně kolísá s různými okolnostmi, např. chlopenní náhrady v mitrální pozici mají vyšší riziko než v aortální pozici, chlopně starších generací (kuličkové, např. Starr‑Edwards) mají vyšší riziko než diskové (např. Björk‑Shiley) a ty mají vyšší riziko než dvojcípé (např. St. Jude). Vysoké riziko tromboembolismu mají také nemocní s nedávno prodělanou hlubokou žilní trombózou – v prvním měsíci je bez antikoagulace riziko recidivy kolem 40 %, ve druhém až třetím měsíci klesá zhruba na 10 % (střední riziko) a po třech měsících účinné antikoagulace klesá přibližně na 1,5 % ročně (nízké riziko).

Příklady některých klinických situací spojených s vysokým tromboembolickým rizikem jsou shrnuty v tabulce 2. U všech těchto nemocných musí být perioperační vysazení perorální antikoagulační léčby warfarinem překlenuto náhradní antitrombotickou léčbou, nejčastěji některým z nízkomolekulárních heparinů (LMWH).

Podobně existují i klinické situace, při nichž je vysoké riziko arteriální aterotrombotické příhody, např. koronární vedoucí k infarktu myokardu, nebo cerebrovaskulární vedoucí k ischemické mozkové cévní příhodě. Tyto klinické situace jsou shrnuty v tabulce 3.

Nemocným se při nich dnes většinou přechodně podává duální antiagregační léčba, která se ukázala být v klinických studiích významně účinnější v prevenci ischemických příhod než protidestičková monoterapie. Jde o kombinaci kyseliny acetylsalicylové s clopidogrelem (méně častěji se starším ticlopidinem) po implantaci koronárních stentů do doby, než se stent překryje endotelem. U prostých kovových stentů to je doba minimálně jednoho měsíce, u stentů uvolňujících léky není doba jejich endotelizace přesně známa, existuje konsensus, že duální antiagregační léčba by se měla podávat minimálně po dobu 12 měsíců.

Při jejím předčasném ukončení hrozí vznik pozdní trombózy stentu, která je spojena až s 50% mortalitou. Stejná kombinace ASA s clopidogrelem se podává po prodělaném akutním koronárním syndromu nebo ischemické cévní mozkové příhodě, optimální délka duální antiagregační léčby opět není přesně známa, měla by ale trvat minimálně 3–6 měsíců. Neurologové si také oblíbili pro sekundární prevenci CMP fixní kombinaci dipyridamolu s velmi malou dávkou ASA (přípravek Aggrenox).

 

Postup musí být vždy individuální

Ošetřující lékař musí vždy individuálně zvážit riziko tromboembolické či aterotrombotické příhody na straně jedné a riziko krvácení při chirurgickém či invazivním výkonu na straně druhé. Samozřejmě nejsnadnějším – ale nesprávným, protože alibistickým – řešením je „umýt si ruce“ a přenést zodpovědnost za rozhodnutí na jiného lékaře – anesteziologa, chirurga či lékaře, který bude příslušnou invazivní proceduru provádět.

Na druhou stranu se ale praktický lékař často bez názoru výše zmíněných specialistů neobejde, např. proto, aby dokázal správně posoudit, jak vysoké je riziko krvácení při plánovaném výkonu. U nemocných s komplexními poruchami hemokoagulace je správné a často nutné poradit se se specialistou – hematologem. Ve větších nemocnicích dnes existují specializovaná trombocentra, kde je možné problematiku konkrétního nemocného konzultovat.

Je třeba si také uvědomit, že lékař, který bude plánovaný chirurgický či invazivní výkon provádět (chirurg, invazivní kardiolog aj.) má obvykle tendenci k tomu, aby byl jakýkoli lék ovlivňující hemokoagulaci zcela a na co nejdelší dobu před výkonem vysazen. Naprostou samozřejmostí pak musí být prodiskutování celého klinického problému s nemocným, event. jeho nejbližším příbuzným. Mají právo být seznámeni se všemi riziky a zdůvodněním našeho rozhodnutí.

Při rozhodování přicházejí v úvahu tři základní klinické scénáře:

1. Riziko žilní tromboembolické nebo arteriální aterotrombotické příhody je nízké, a riziko krvácení při operaci či invazivním výkonu je vysoké. Převažuje riziko krvácení, proto je třeba antikoagulační nebo antiagregační léčbu dočasně přerušit.

2. Riziko tromboembolické nebo aterotrombotické příhody je vysoké a riziko krvácení při operaci nízké. Převažuje riziko tromboembolie nebo aterotrombózy, a proto je nutné antiagregační nebo antikoagulační léčbu nepřerušovat, maximálně perioperačně snížit její intenzitu.

3. Jak riziko tromboembolické nebo aterotrombotické komplikace, tak riziko krvácení jsou významná. V tomto případě je třeba antikoagulační či antiagregační léčbu před operací přechodně vysadit a po tuto dobu nemocného zajistit náhradní antitrombotickou léčbou, v praxi nejčastěji LMWH, podle tromboembolického rizika buď v profylaktické, nebo léčebné dávce.

 

Praktický postup při přerušování antikoagulační léčby warfarinem

Na obrázku 1 je zjednodušeně shrnut obecný přístup k nemocnému, u něhož je plánována operace nebo invazivní procedura a který je na chronické perorální antikoagulační léčbě warfarinem. Riziko krvácení by mělo být zhodnoceno ve spolupráci s operujícím chirurgem nebo lékařem, který bude provádět invazivní výkon. Je‑li riziko krvácení nízké, nemusí být podávání warfarinu vůbec přerušeno, je‑li hodnota INR v terapeutickém rozmezí 2,0–3,0).

Většina chirurgů ale i při nízkém riziku krvácení požaduje, aby hodnota INR klesla v den operace pod 1,5. K tomu obvykle dojde, přeruší‑li se podávání warfarinu čtyři dny před operací. Chirurg většinou v den operace požaduje kontrolní stanovení INR. Je‑li perioperační průběh nekomplikovaný, začne se warfarin opět podávat první pooperační den ve stejné dávce, jako byl podáván před přerušením.

Jestliže je operace spojena se středním rizikem krvácení a riziko tromboembolie je nízké, doporučuje se léčbu warfarinem pět dnů před operací přerušit a znovu zahájit první den po operaci. Překlenovací antitrombotická léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) není zapotřebí, i když se často podává, zřejmě pro větší pocit bezpečí jak referujícího, tak operujícího lékaře. Při středním a vysokém riziku tromboembolické příhody se však po vysazení warfarinu překlenovací léčba LMWH již doporučuje.

Zahajuje se obvykle 36 hodin po posledním užití warfarinu, kdy lze předpokládat, že hodnota INR již poklesla pod 2,0. Při středním riziku tromboembolie se podává profylaktická dávka LMWH jednou denně, při vysokém riziku tromboembolie se podává LMWH v dávce léčebné, buď jednou, nebo dvakrát denně. Poslední dávka LMWH se podává 24 hodin před operací (profylaktická) nebo 12 hodin před operací (léčebná) a je‑li dobrá pooperační hemostáza, podávání se znovu zahajuje obvykle 12 hodin po operaci současně s perorálním warfarinem do doby, než je hodnota INR > 2,0. Nefrakcionovaný heparin intravenózně se dnes používá pro překlenovací antitrombotickou léčbu před operací jen výjimečně. LMWH se jednoznačně dává přednost pro lepší farmakokinetický profil a jednoduchost podávání. Jeho podávání se také nemusí nijak monitorovat, pouze při pokročilém renálním selhání a v těhotenství se doporučuje monitorovat koncentraci koagulačního faktoru Xa.

 

Praktický postup při přerušování antiagregační léčby

Přístup k protidestičkové léčbě u nemocných, kteří mají absolvovat nějaký chirurgický nebo invazivní zákrok, při kterém je vyšší riziko krvácení, se samozřejmě liší podle klinického kontextu. U nemocných s nízkým rizikem aterotrombotických ischemických příhod, např. v primární prevenci, je možné bez obav protidestičkovou léčbu 7–10 dnů před plánovaným výkonem vysadit. Nejčastěji používaná antiagregancia – kyselina acetylsalicylová a clopidogrel – totiž blokují aktivaci a/nebo agregaci trombocytů ireverzibilně, i když každé jiným mechanismem. Průměrná doba života krevních destiček je přibližně 10 dnů, za tuto dobu se tedy obnoví normální agregační funkce u více než 90 % populace trombocytů. U operací a invazivních výkonů spojených jen s nízkým rizikem krvácení (např. kožní či stomatologické výkony) naopak není třeba ani ASA ani clopidogrel či jiná antiagregancia podávaná v obvyklých preventivních dávkách vysazovat vůbec.

Problém nastává při operacích spojených s vysokým rizikem krvácení u nemocných, kteří mají současně i vysoké riziko aterotrombotických příhod. Jak již bylo uvedeno výše (tab. 3), jsou to především nemocní časně (do tří měsíců) po prodělaném akutním koronárním syndromu nebo ischemické cévní mozkové příhodě, kdy je vysoké riziko recidivy těchto příhod. Ještě rizikovější jsou situace po PCI spojených s implantací stentu. Dokud není stent překryt endotelem, hrozí vznik intrakoronární trombózy ve stentu, která je vždy spojena se vznikem rozsáhlého infarktu myokardu s mortalitou až 50 %.

Z metaanalýzy menších klinických studií vyplývá, že předčasné ukončení duální protidestičkové léčby, tj. kombinace ASA a clopidogrelu, je nejsilnějším nezávislým rizikovým faktorem vzniku trombózy ve stentu. Kyselina acetylsalicylová by měla být podávána nemocným po PCI v rámci sekundární prevence celoživotně a clopidogrel současně po dobu minimálně jednoho měsíce u prostých kovových stentů a minimálně po dobu 12 měsíců po implantaci stentů uvolňujících léky (sirolimus, paclitaxel aj.) (tab. 4).

 

Jak tedy u vysoce rizikových nemocných postupovat? V této problematice prakticky vůbec neexistují vodítka v podobě výsledků randomizovaných klinických studií a většinou se rozhodujeme na základě empirie. Pokud to je jen trochu možné, je nejlepší plánovaný chirurgický zákrok nebo invazivní výkon odložit až na dobu po ukončení duální antiagregační léčby (viz tab. 4). Pokud to možné není, nastává licitace s chirurgem, jakou míru antiagregace je ochoten akceptovat. Operační výkon se pro něho stává obtížnějším, náročnějším, delším, dražším a rizikovějším.8

Podle metaanalýzy zvyšuje samotná ASA v obvyklých preventivních dávkách (100 mg denně) riziko perioperačního krvácení jedenapůlnásobně, ale s výjimkou intrakraniálních operací a transuretrální prostatektomie nezvyšuje závažnost krvácivých komplikací.

Přidání clopidogrelu k ASA zvyšuje dále relativní riziko krvácení o 50 % a absolutní riziko o 1 %. Pokud je riziko krvácení i riziko ischemické příhody podstatné, měl by být na dobu přibližně pěti dnů před operací vysazen clopidogrel a ponechána monoterapie kyselinou acetylsalicylovou. Někteří doporučují nahradit přerušenou duální antiagregační léčbu přemosťovací léčbou LMWH v profylaktické dávce.

Pro tento postup ale chybějí jakékoli přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti. Po operaci by měla být protidestičková léčba obnovena okamžitě, jakmile je zajištěna účinná hemostáza a nemocný je schopen přijímat perorálně. Podávání clopidogrelu, ať již v monoterapii nebo v kombinaci s ASA, je kontraindikováno při epidurální anestezii. Dalším problémem antiagregační léčby je, že na rozdíl od warfarinu neexistuje u antiagregačních léků žádný farmakologický antagonista. Při emergentních krvácivých komplikacích navozených antiagregancii je jediným účinným opatřením okamžitá transfuze trombocytů.

 

Literatura

1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative meta‑analysis of randomised
trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction
and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71–86.
2. Zdravotnická ročenka České republiky 2007. Ústav zdravotnických informací
a statistiky Ministerstva zdravotnictví České republiky, Praha 2008.
3. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al. The perioperative management
of antithrombotic therapy. American College of Chest Physicians
evidence‑based clinical practice guidelines (8th ed). Chest 2008;133
(6 Suppl):299S–339S.
4. Dunning J, Versteegh M, Gabbri A, et al. Guideline on antiplatelet and anticoagulation
management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2008;
34:73–92.
5. Thachil J, Gatt A, Martlew V. Management of surgical patients receiving
anticoagulation and antiplatelet agents. Br J Surg 2008;95:1437–1448.
6. Fuster V, Rydén L, Cannon DS, et al. 2006 guidelines for the management of
patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidleines and
the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines.
Circulation 2006;114:257–354.
7. Silber S, Albertsson P, Avilés FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary
interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions
of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804–847.
8. Šimek S, Horák J. Péče o pacienta po perkutánní koronární intervenci. Kap
Kardiol 2009;1:89–95.



Copyright © 2000-2012 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved. Podrobné informace o právech.