Alogenní kostní dřeň

Příprava se sníženou intenzitou plus kombinace haploidentické transplantace a transplantace pupečníkové krve vede k rychlému přihojení štěpu a trvajícím remisím

K. Van Besien, H. Liu, E. S. Rich, L. A. Godley, O. Odenike, L. Joseph, J. P. Kline, V. H. Nguyen, J. M. Cunningham, R. A. Larson, W. Stock, A. Wickrema, A. S. Artz

The University of Chicago, Chicago, IL

Východiska: Transplantace CD34+ kmenových buněk od haploidentického příbuzného plus jednotky pupečníkové krve (cord blood unit, UCB) představují slibný přístup u pacientů s nedostatkem HLA dárců vedoucí k rychlému přihojení štěpu při současném zachování dlouhodobé rekonstituce pupečníkové krve.

Metody: V období od 29. ledna 2007 do 12. listopadu 2010 jsme provedli prospektivní hodnocení tohoto postupu v kombinaci s přípravou se sníženou intenzitou spočívající v podávání fl udarabinu, melfalanu a ATG u 39 pacientů s vysoce rizikovými hematologickými malignitami. Medián věku byl 48 let (20–69); 24 pacientů (62 %) mělo v době transplantace aktivní onemocnění a 12 bylo z etnických menšin.

Výsledky: Medián dávek od haploidentického dárce CD34+ byl 3,08 × 106/kg (1,0–11); bylo podáno 0,8 ×104/kg (0,03–2,4) CD3+ buněk. Medián dávky jaderných buněk z UCB byl 1,55 × 107/kg (rozpětí 0,86–5,23) a medián CD34+ buněk byl 0,06 × 106/kg (0,02–0,75). U 37 (95 %) pacientů došlo k zotavení neutrofi lů s mediánem doby do ANC > 500/ml 11 dnů (9–43). Celkem 27 (69 %) pacientů dosáhlo stavu nezávislosti na transfuzi destiček v době mediánu 19,5 dne (10–132). U většiny pacientů vystřídalo přihojení haploidentického štěpu trvalé přihojení štěpu UCB do 100 dnů. Pět pacientů však dosáhlo pouze haploidentického chimerismu, zatímco 4 pacienti měli opožděné přihojení štěpu pouze v případě UCB. Akutní GVHD stupně II–IV se vyskytla u 10 pacientů (26 %) při pouze 2 GVHD stupně III (5 %). Úmrtnost během 100 dnů byla 21 %. Při mediánu sledování přežívajících 298 dnů (89–1133) žije v současné době 19 pacientů (49 %). Osm pacientů zemřelo v důsledku relapsu onemocnění, 4 na infekci a 3 na selhání štěpu. Jednoleté OS celé kohorty bylo 47 % a PFS 38 %. U pacientů v CR v době SCT bylo jednoleté PFS 63 % a OS 70 %. U pacientů s aktivním onemocněním v době SCT byly jednoleté OS a PFS 37 %.

Závěry: Kombinovaná transplantace od haploidentického dárce a UCB vede u velké většiny pacientů k rychlému přihojení neutrofi lních leukocytů na základě působení haploidentických progenitorových buněk. Štěp UCB vede k trvalému přihojení štěpu při nízké četnosti GVHD a vynikající dlouhodobé kontrole onemocnění, dokonce i u pacientů s aktivním onemocněním v době transplantace.

Leukémie

Incidence mutací BCR-ABL u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CML) v chronické fázi (CP) léčených nilotinibem nebo imatinibem ve studii ENESTnd: 24měsíční sledování

G. Saglio, H. Kantarjian, J. Reiffers, S. Jootar, M. E. Kalaycio, H. Shibayama, X. Fan, N. J. Gallagher, Y. Shou, R. A. Larson, T. P. Hughes, A. Hochhaus

University of Turin, San Luigi Gonzaga Hospital, Orbassano, Italy; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Institut Bergonié, Bordeaux, France; Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Department of Medicine, Bangkok, Thailand; Department of Hematologic Oncology and Blood Disorders, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Japan; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge, MA; The University of Chicago, Chicago, IL; Royal Adelaide Hospital, Adelaide, Australia; Universitätsklinikum Jena, Jena, Germany

Východiska: Ve studii ENESTnd prokázal nilotinib u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (chronic myeloid leukemia, CML) v chronické fázi (chronic phase, CP) vyšší účinnost v porovnání s imatinibem. V tomto abstraktu uvádějí autoři údaje o přítomnosti mutací BCR-ABL při vstupu do studie a o vzniku nových mutací v průběhu dalšího sledování v minimální délce 24 měsíců.

Metody: Pacientům s CML-CP byl podáván nilotinib v dávce 300 mg dvakrát denně (n = 282), nilotinib v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 281) nebo imatinib v dávce 400 mg jedenkrát denně (n = 283). Testování mutací bylo prováděno přímým sekvenováním kinázové domény v centrální laboratoři, a to vstupně, při pětinásobném vzestupu PCR transkriptů, nedosažení MMR po 12 měsících, při ztrátě MMR nebo na konci léčby.

Výsledky: U žádného z pacientů (n = 846) nebyla vstupně přítomna mutace. Ve skupině léčené imatinibem se vyskytlo dvakrát více nových mutací v porovnání se skupinou léčenou nilotinibem a tyto mutace se objevily častěji u nemocných s vysokým a středním rizikem dle Sokalova skóre. Počet pacientů s novými mutacemi byl podobný ve skupině léčené nilotinibem 300 mg (4 %) a 400 mg dvakrát denně (3 %) s podobným profi lem mutací. Vznik mutací T315I a počet nemocných s mnohočetnými mutacemi byl obdobný napříč všemi léčebnými rameny. Většina mutací vzniklých při léčbě imatinibem byla senzitivních k nilotinibu (rezistentních k imatinibu). U sedmi ze 20 pacientů, u kterých vznikly nové mutace při léčbě imatinibem, došlo během terapie k progresi do AP/BC fáze a ze 13 nemocných, kteří neprogredovali, ukončili všichni léčbu z důvodu suboptimální odpovědi nebo selhání terapie (tab.).

Závěry: Incidence nových mutací byla vyšší ve skupině léčené imatinibem ve srovnání se skupinami s nilotinibem, přičemž mutace senzitivní k nilotinibu (rezistentní k imatinibu) byly pozorovány většinou v rameni s imatinibem. Větší počet pacientů s novými mutacemi progredoval do AP/BC fáze v rameni s imatinibem ve srovnání se skupinou léčenou nilotinibem.

Inotuzumab ozogamicin (IO; CMC544), monoklonální protilátka proti CD22 konjugovaná s kalicheamycinem, vede k více než 50 % kompletních odpovědí (CR) plus kompletní cytogenetické odpovědi (complete marrow response, mCR) u refrakterních relapsů (R-R) akutní lymfocytární leukémie (ALL)

E. Jabbour, S. M. O‘Brien, D. A. Thomas, F. Ravandi, S. York, M. Kwari, S. Faderl, T. M. Kadia, C. Wilson, R. Tarnai, A. S. Advani, G. Garcia-Manero, J. E. Cortes, H. Kantarjian

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; PPD, Richmond, VA; Department of Hematologic Oncology and Blood Disorders, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH

Východisko: Pacienti s R-R ALL mají špatnou prognózu. CD22 je antigen s vysokou expresí u ALL. IO je účinný u lymfomů s pozitivním CD22.

Metody: Pacienti s R-R ALL dostávali IO v dávce 1,8 mg/m2 i.v. po dobu 1 h jednou za 3 týdny. První 3 pacienti dostávali v 1. sérii 1,3 mg/m2. Do studie bylo možno zařadit děti po zahájení léčení 10 dospělých; první 3 děti dostávaly dávku 1,3 mg/m2. Studie byla zahájena v červnu 2010.

Výsledky: Bylo léčeno 40 pacientů; po 1 sérii jich bylo možno hodnotit 36. Medián věku 35 let (rozpětí 6–80); 7 pacientů ≥ 60 let; Ph+ u 3, t(4 : 11) u 5, další abnormality u 18. CD22 byl exprimován ve > 50 % blastů u všech pacientů, ve > 90 % u 20. Medián počtu sérií léčby k dnešku je 2 (1–5). Devět pacientů dostalo IO jako 1. záchranu (salvage 1, S1), 21 jako S2, 10 jako ≥ S3. Celkem 6 pacientů podstoupilo před IO alogenní SCT. Celkem dosáhlo CR 9/36 pacientů (25 %), 11 mělo mCR (31 %), 16 bylo rezistentních, 1 zemřel do 4 týdnů. Celkem byl součet CR + mCR (OR) 56 %: S1 6/9 (66 %), S2 10/21 (48 %), S3 4/10 (40 %). Nebyla žádná jednoznačná korelace mezi OR a charakteristikami pacientů/ALL, ani mezi expresí CD22 90 % ≥ vs. < 90 %. U 12 pacientů s hodnotitelnou farmakokinetikou byla zjištěna 3hodinová koncentrace IO > 100 ng/ml spojená s OR u 5/5 vs. 0/7, kdy (v druhém případě) byla koncentrace IO < 100 ng/ml. Z pacientů s odpovědí žije po 6 měs 70 %; pacienti bez odpovědi mají medián přežití 2,5 měsíce. U většiny pacientů se 1.–2. den vyskytla horečka a mírná hypotenze, které ustoupily po podpoře. Abnormální jaterní funkce (liver function abnormalities, LFA) byly uvedeny do souvislosti s IO u 9 nemocných (25 %), závažné u 4 (11 %). Dva pacienti měli biopsie jater s nálezem periportální fi brózy (po 1 a 5 sériích). Celkem 12 pacientů bylo schopno podstoupit následnou alogenní transplantaci periferních kmenových buněk (stem cell transplantation, SCT; 3 pacienti měli po alogenní SCT venookluzivní onemocnění, 2 absolvovali druhou alogenní SCT. Závěry: Je velmi pravděpodobné, že IO je dosud nejsilnějším lékem v monoterapii u R-R ALL. Vyskytují se reverzibilní insufi cience jater. Je třeba se zabývat účinností IO u ALL, alternativními schématy (týdenní IO) a kombinacemi IO s jinými léky.

Bosutinib (BOS) vs. imatinib (IM) u pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (CP CML) ve studii BELA: výsledky 18měsíčního sledování

C. Gambacorti-Passerini, J. E. Cortes, D. Kim, H. Kantarjian, N. Khattry, J. H. Lipton, C. Powell, P. Harris, A. M. Countouriotis, T. H. Brummendorf

University of Milan Bicocca, Monza, Italy; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Seoul St. Mary‘s Hospital, Seoul, South Korea; Tata Memorial Cancer Center, Mumbai, India; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Pfi zer Inc., Cambridge, MA; Pfi zer Inc., La Jolla, CA; Universitäts-Klinikum Aachen, Universitäts-Klinikum Hamburg-Eppendorf, RWTH, Aachen & Hamburg, Germany

Východiska: Studie fáze 3 BELA porovnávala BOS (kompetitivní duální inhibitor tyrosinkináz Src/Abl) a IM u nově diagnostikované CP CML.

Metody: Celkem 502 pacientů s CP CML stratifi kovaných bodle Sokalova skóre a oblasti (region) bylo randomizováno do ramene perorálního BOS 500 mg/d (n = 250), nebo do ramene IM 400 mg/d (n = 252). Uspořádání studie a výsledné ukazatele již byly popsány (Gambacorti, ASH 2010). Analýzy účinnosti zahrnuly všechny randomizované pacienty (ITT) a analýzy bezpečnosti zahrnuly všechny léčené pacienty.

Výsledky: Medián trvání léčení byl 16,6 měsíce pro BOS a 16,8 měsíce pro IM; léčení stále probíhá u 69 %, resp. 78 % pacientů. Četnosti kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) po 1 roce byly 70 % (BOS) a 68 % (IM); kumulativní četnosti CCyR do 1 roku byly 79 % (BOS) a 75 % (IM). Četnosti velké molekulární odpovědi (MMR) po 1 roce byly vyšší pro BOS vs. IM (39 % vs. 26 %; p = 0,002) stejně jako kumulativní četnosti MMR do 1 roku (47 % vs. 32 %; p < 0,001). Doba do CCyR a MMR byla významně kratší pro BOS (p < 0,001 v obou případech). Transformace do akcelerované/blastické fáze nastala u 4 (2 %) pacientů léčených BOS a 10 (4 %) pacientů léčených IM (p = 0,053). Častými nežádoucími příhodami vznikajícími při léčbě (treatment-emergent adverse events, TEAE; ≥ 20 % pacientů) pozorované u BOS, resp. IM, byly průjem (68 %, 22 %), zvracení (31 %, 14 %), nausea (31 %, 35 %), kožní vyrážka (21 %, 16 %) a svalové křeče (4 %, 20 %). Pleurální výpotky byly pozorovány u 3 % pacientů léčených BOS (u žádného pacienta léčeného IM). TEAE ≥ 3 stupně (≥ 2 % pacientů) pozorované u BOS byly průjem (10 %), zvracení (3 %), pneumonie (3 %) a dyspep sie (2 %). Medián kumulativního trvání průjmu byl 33 dnů u BOS a 17 dnů u IM. Laboratorní abnormality ≥ 3. stupně (≥ 10 % pacientů) u BOS, resp. IM, byly zvýšení alanin-aminotransferázy (23 %, 3 %), trombocytopenie (14 %, 14 %), zvýšení aspartát-aminotransferázy (11 %, 3 %), neutropenie (9 %, 21 %) a hypofosfatémie (4 %, 17 %). Celkem 22 % pacientů léčených BOS a 6 % pacientů léčených IM přerušilo léčení pro AE, ale žádný pro průjem. K úmrtí došlo u 4 (1,6 %) pacientů léčených BOS a 12 (4,8 %) IM; na progresi onemocnění zemřelo celkem 81 % pacientů. Závěry: Účinnost a bezpečnost jsou shodné jako v dříve publikovaných pracích. BOS vedl k významně vyšší četnosti MMR po 1 roce, významně kratším dobám do CCyR a MMR a k nižší četnosti transformace oproti IM. BOS měl charakteristický a přijatelný profi l toxicity a mohl by představovat novou léčebnou alternativu u nově diagnostikované Ph+ CP CML. Budou prezentovány výsledky 18měsíčního sledování.

Srovnání nilotinibu a imatinibu u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (CML-CP): 24měsíční sledování ve studii ENESTnd

R. A. Larson, D. Kim, G. Rosti, L. Stenke, R. Pasquini, A. Hoenekopp, R. E. Blakesley, N. J. Gallagher, A. Hochhaus, T. P. Hughes, G. Saglio, H. Kantarjian

The University of Chicago, Chicago, IL; Seoul St. Mary‘s Hospital, Seoul, South Korea; St. Orsola University Hospital, Bologna, Italy; Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; Hospital de Clínicas/UFPR, Curitiba, Brazil; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; Universitätsklinikum Jena, Jena, Germany; Royal Adelaide Hospital, Adelaide, Australia; University of Turin, San Luigi Gonzaga Hospital, Orbassano, Italy; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Východiska: Ve studii ENESTnd prokázal nilotinib po 12měsíčním sledování vyšší účinnost ve srovnání s imatinibem. V tomto abstraktu prezentují autoři údaje ze sledování v minimální délce 24 měsíců.

Metody: Celkem 846 pacientů s chronickou myeloidní leukémií v chronické fázi (CML-CP) bylo randomizováno do ramene s nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně (n = 282), do ramene s nilotinibem v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 281) nebo do ramene s imatinibem v dávce 400 mg jednou denně (n = 283). Primárním sledovaným ukazatelem byla velká molekulární odpověď (major molecular response, MMR ≤ 0,1 % BCR-ABLIS) po 12 měsících. V tomto sdělení uvádějí autoři údaje o MMR po 24 měsících, celkově nejlepší molekulární odpovědi (CMR4 a CMR4.5), progresi do AP/BC fáze, přežití bez známek progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) a o celkovém přežití (overall survival, OS).

Výsledky: Míry dosažených odpovědí byly při minimální délce sledování 24 měsíců významně vyšší při terapii nilotinibem v porovnání s terapií imatinibem. Míry MMR zůstávaly vyšší ve skupině léčené nilotinibem napříč všemi rizikovými skupinami dle Sokalova skóre. Míry dosažení CMR a CMR byly také významně vyšší ve skupině s nilotinibem ve srovnání s imatinibem. Byl patrný pokračující trend ve smyslu významně nižšího procenta progresí do AP/BC fáze, včetně klonální evoluce (CE), u pacientů léčených nilotinibem v dávce 300 mg (n = 2) a v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 5) v porovnání se skupinou léčenou imatinibem (n = 17). Po 24 měsících zůstávalo OS podobné ve všech skupinách, ale v porovnání s imatinibem (n = 10) bylo ve skupině s nilotinibem v dávce 300 mg (n = 5) i 400 mg dvakrát denně (n = 3) méně úmrtí z příčiny CML. Obě léčiva byla dobře tolerována. K přerušení terapie z důvodu nežádoucích účinků/laboratorních abnormalit došlo u 9 % pacientů léčených nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně, u 13 % pacientů léčených nilotinibem v dávce 400 mg dvakrát denně a u 10 % pacientů léčených imatinibem (tab.).

Závěry: U pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP prokazuje léčba nilotinibem pokračující vyšší účinnost s významně lepší kontrolou onemocnění v porovnání s terapií imatinibem.

Bosutinib (BOS) v terapii třetí linie chronické myeloidní leukémie (CML) v chronické fázi (CP) po selhání imatinibu (IM) a dasatinibu (DAS) nebo nilotinibu (NIL)

T. H. Brummendorf, J. E. Cortes, H. Kantarjian, C. Gambacorti -Passerini, M. Baccarani, D. Kim, A. Zaritskey, J. Navarro, A. Rapoport, P. E. Dorlhiac-Llacer, J. Milone, M. Zanichelli, N. Besson, E. Leip, V. Kelly, H. J. Khoury

Universitäts-Klinikum Aachen, Universitäts-Klinikum Hamburg- -Eppendorf, RWTH, Aachen & Hamburg, Germany; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Milan Bicocca, Monza, Italy; University of Bologna, Bologna, Italy; Seoul St. Mary‘s Hospital, Seoul, South Korea; University of Pavlov, St. Petersburg, Russia; Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Lima, Peru; Greenebaum Cancer Center, Baltimore, MD; Hospital das Clinicas da FMUSP, Sao Paulo, Brazil; Instituto de Trasplante de Medula Osea, La Plata, Argentina; Children‘s Institute of University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil; Pfi zer Global Research and Development, Paris, France; Pfi zer Inc., Cambridge, MA; Emory University School of Medicine, Atlanta, GA

Východiska: BOS je perorálně účinný duální inhibitor tyrosinkináz (TKI) Src/Abl.

Metody: Tato otevřená studie fáze I/II hodnotila bezpečnost a účinnost BOS v terapii 3. linie pacientů s CP CML s pozitivním fi ladelfským chromosomem. Pacienti po předchozím selhání IM, kteří byli rezistentní (R) na DAS nebo jej nesnášeli (intolerant, I) (n = 37/n = 50) nebo byli NIL-R (n = 27), dostávali perorální BOS počínaje dávkou 500 mg/d.

Výsledky: Bylo hodnoceno/vyšetřeno 114 pacientů (45 % mužů, medián věku 56 let [rozpětí 20–79]; medián času od diagnózy CML 6,3 roku [rozpětí 0,6–18,3]). Medián sledování byl 26,4 měsíce (rozpětí 0,3–54,0); medián dávek BOS 476 mg/d (rozpětí 185–563 mg/d). U 82 (73 %) hodnotitelných pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické odpovědi (complete hematologic response, CHR; tab.), se odpověď udržela a oni pokračují dále v léčení. Z 31 (32 %) hodnotitelných pacientů, kteří dosáhli významné cytogenetické odpovědi (major cytogenetic response, MCyR), odpověď trvá u 39 % a tito jsou dále léčeni; 11 pacientů dosáhlo kompletní cytogenetické odpovědi (complete cytogenetic response, CCyR). Významné molekulární odpovědi (major molecular response, MMR) bylo dosaženo u 22 % pacientů. MCyR a CHR byly pozorovány u všech 11 různých mutací kinázové domény Bcr-Abl, ale ne T315I. Nehematologické nežádoucí příhody vznikající v průběhu léčení (treatment-emergent adverse event, TEAE) pozorované u ≥ 20 % pacientů (všechny stupně/ ≥ 3. stupně) byly průjem (83 %/9 %), nausea (46 %/1 %), zvracení (40 %/1 %), kožní vyrážka (27 %/4 %), bolest hlavy (25 %/3 %), únava (21 %/1 %) a bolesti břicha (20 %/ 1%). Incidence TEAE byly podobné u pacientů, kteří byli DAS-R, DAS-I nebo NIL-R. Gastrointestinální příhody byly převážně 1./2. stupně, začaly časně a obvykle ustoupily do měsíce. Dva pacienti s DAS-I měli pleurální výpotky 3. stupně; oba měli tyto příhody při předchozím DAS, když tyto příhody již byly 1. stupně při vstupu do studie. Nebylo pozorováno žádné prodloužení QTc 3./4. stupně. Abnormality 3./4. stupně (≥ 10 %) zahrnovaly trombocytopenii (26 %), neutropenii (18 %) a hypermagnesémii (12 %).

Závěry: Bylo prokázáno, že terapie BOS 3. linie vede ke slibné účinnosti při přijatelné toxicitě, což zdůrazňuje terapeutický potenciál BOS u pacientů s CP CML s rezistencí/nesnášenlivostí dalších TKI druhé generace.

---

zdroj: Journal of Clinical Oncology