Přeskočit na obsah

Chronické komplikace diabetu

Úvod

Dlouhodobě zvýšené koncentrace glukózy při diabetu vyvolávají změny, které se projevují v různých tkáních, nejvíce však v pojivu. Při diabetu dochází k postižení cévní stěny v různých úsecích, manifestující se jako mikroangiopatie (na úrovni kapilár a jim přilehlých cév) a makroangiopatie (na úrovni tepenného řečiště). Tyto změny jsou důsledkem metabolické poruchy při diabetu, a proto se považují za jeho pozdní projevy či následky. Hyperglykémie však není jedinou příčinou změn, i když má zásadní význam. Také změny postihující metabolismus lipidů, především dlouhodobé zvýšení volných mastných kyselin typické například u diabetu 2. typu, resp. v rámci syndromu inzulinové rezistence, se podílejí na vystupňované ateroskleróze, a tedy postižení tepen kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního řečiště.

Patogeneze diabetické angiopatie

Patogeneze cévních změn souvisí s vystupňovaným oxidačním stresem, který postihuje endotel jako cílový orgán. Hyperglykémie způsobí zvýšený přesun glukózy z plazmy do endotelové buňky usnadněný na inzulinu nezávislými glukózovými transportéry GLUT 1. V buňce její zpracování vyvolá v mitochondriích zvýšenou tvorbu reaktivních forem kyslíku. Ty pak aktivují některé metabolické cesty, cesty jako syntézu glykovaných proteinů, hexosaminu či přeměnu glukózy na sorbitol, nebo zvýší aktivitu proteinkinázy C. Oxidační stres je podle současných představ klíčovým patogenetickým činitelem v rozvoji cévní patologie při diabetu.

Oxidační stres podmiňuje vznik endotelové dysfunkce jako funkčního stadia změn cévní stěny, na které pak navazují morfologické odchylky. U kapilár se ztlušťuje bazální membrána a zvyšuje se její permeabilita zejména v ledvinách a na očním pozadí, kde jsou tyto změny podkladem diabetické nefropatie a retinopatie. Podobně dochází ke změnám v morfologii vasa nervorum, které vedou k diabetické neuropatii. Postižení velkých cév u diabetiků má složitější genezi, neboť obraz vystupňované aterosklerózy příznačný pro diabetickou makroangiopatii je způsoben současně změnami postihující lipidy (dyslipidémie), jejichž oxidací vznikají reaktivní produkty (lipoperoxidy) podílející se přímo na procesu aterogeneze. Lipoperoxidy nebo i glykací pozměněné, tzv. glykoxidované, lipoproteiny jsou vychytávány scavengerovými receptory na makrofázích, které po jejich akumulaci penetrují subendoteliálně a ukládají je jako pěnové buňky ve stěně cévní. Jsou pak zdrojem lipidových depozit, a tedy následně i ateromových plátů v tepenné stěně. Dyslipidémie spolu s hyperglykémií působí synergicky na oxidační stres, jehož produkty se přímo zapojují do procesu aterogeneze. To vysvětluje, proč postižení cévní stěny u diabetiků, a to zejména s dyslipidémií, nastává dříve než u nediabetiků a proč mají změny mnohem větší rozsah.

Vedle popsaných faktorů vyplývajících ze změn při diabetu se na cévní patologii podílejí i genetické vlivy (dispoziční či naopak protekční faktory polygenně podmíněné), které zřejmě modulují rozvoj angiopatie. Jejich podstatu zatím neznáme. Přesto se zdá, že polymorfismy genů antioxidačních enzymů se mohou významně účastnit procesu poškození cévní stěny, neboť exprese některých z nich snižuje jejich protektivní působení, a tudíž pak zvyšuje efekt oxidačního stresu.

Diabetická retinopatie

Postižení kapilárního řečiště očního pozadí podmiňuje u diabetiků vznik retinopatie. Zatímco po dvou letech trvání diabetu 1. typu je vzácná, po deseti letech se vyskytuje u 50 % diabetiků. Naopak u diabetu 2. typu mohou být pozorovány změny na sítnici již při diagnóze onemocnění, které často probíhá řadu let asymptomaticky. V sítnicových cévách se rozvíjejí jednak změny neproliferativní (retinopathia simplex), jednak proliferativní (retinopathia proliferans). V případě, že je postižena též makula, klasifikuje se porucha jako retinopatie s makulopatií.

Pro diabetickou retinopatii jsou typické tři abnormality: kapilární okluze, cévní dilatace a novotvorba cév. Při neproliferativní retinopatii vznikají mikroaneurysmata, dále dochází k ložiskovému krvácení (intraretinální hemoragii), objevují se „tvrdé“ exsudáty tvořené sérovými lipoproteiny prosakujícími stěnou kapiláry. Pokročilá neproliferativní retinopatie (preproliferativní diabetická retinopatie) se vyznačuje „měkkými“ (vatovitými) exsudáty na podkladě drobných infarktů při okluzi nebo poklesu průtoku arteriolami, dále venózními abnormalitami (řetízkovatěním žil) s fokální dilatací žil a intraretinálními mikrovaskulárními abnormalitami (IRMA). Konečně proliferativní retinopatie se vyznačuje neovaskularizací s fibrotizací a následnými hemoragiemi a odchlípením sítnice (trakční amoce). Toto fibrovaskulární stadium je prognosticky závažné, neboť vede k ohrožení zraku a ke slepotě, zejména při postižení makuly edémem a ischémií.

Stanovení časné diagnózy oftalmoskopicky a fluorescenční angiografií umožní včasné provedení laserové fotokoagulace, která je indikována u pokročilé neproliferativní retinopatie, proliferativní retinopatie a u makulárního edému. Speciálním výkonem u pokročilých forem a komplikací je vitrektomie. Důležitá je však prevence uvedených změn, která spočívá v co nejlepší kompenzaci diabetu. Četné studie z 80. a 90. let prokázaly, že dobrá kompenzace diabetu může oddálit rozvoj diabetické retinopatie.3–5 Vedle retinopatie se vyskytují u diabetiků změny i v ostatních částech oka, které se souhrnně označují jako diabetická oftalmopatie (např. katarakta aj.).

Diabetická nefropatie

Progredující postižení ledvin u diabetiků se vyznačuje albuminurií, arteriální hypertenzí a postupným selháním funkce ledvin. U diabetu 1. typu se diabetická nefropatie vyskytuje asi ve 20 % a dalších 25 % pacientů má trvalou mikroalbuminurii, kdežto u diabetu 2. typu je relativní výskyt nižší. Přítomnost nefropatie vrcholí po 15 letech trvání diabetu, v dalších letech se její nový výskyt již snižuje.

V ledvinách dochází ke změnám vedoucím k poruše bazální membrány glomerulů (ztluštění a zvýšená permeabilita), přičemž je současně přítomna expanze mesangia. Změny se projevují postupně narůstajícím únikem proteinů do moči (nejdříve albuminurií, později proteinurií) a v pokročilém stadiu se vyvíjí selhání ledvin a nefrotický syndrom.6,7 Jako diabetická nefropatie se označují odchylky podmíněné diabetem, které mohou vyústit až do klasického obrazu difuzní nebo ložiskové interkapilární glomerulosklerózy (Kimmelstiel- Wilson). Vedle změn příznačných pro diabetickou nefropatii se vyskytují u diabetiků i jiná onemocnění ledvin podobně jako u nediabetiků (např. intersticiální nefritida, vaskulární nefroskleróza aj.), která vedou k morfologickému postižení ledvin. V rozvoji diabetické nefropatie se rozlišuje pět stadií:

1. hypertroficko-hyperfunkční stadium s glomerulární hyperfiltrací a zvýšeným průtokem krve ledvinami,
2. stadium mikroskopických změn, kdy je rozšířeno mesangium a bazální membrána glomerulů,
3. stadium počínající nefropatie s trvalou mikroalbuminurií (20–200 μg/min), kdy ještě může být normální krevní tlak nebo je přítomna tzv. mikrohypertenze,
4. stadium klinicky manifestní nefropatie s proteinurií (> 0,5 g/24 h) a arteriální hypertenzí, kdy již klesá glomerulární filtrace,
5. stadium renální insuficience, kdy dochází k selhání funkce ledvin a k potřebě dialýzy, event. transplantace.

Diagnóza diabetické nefropatie vychází z nálezu albuminurie, resp. proteinurie a zhodnocení dalších laboratorních parametrů a klinického obrazu pacienta. Přítomnost mikroalbuminurie je třeba ověřit opakovaným vyšetřením moči. U diabetika 2. typu je nález mikroalbuminurie ukazatelem globální vaskulární poruchy. Morfologické ověření biopsií ledvin se v typickém případě neprovádí, ale při pochybnostech je vhodná spolupráce s nefrologem. Biopsie ledvin je indikována u diabetiků 1. typu s rozvojem proteinurie po krátkém trvání diabetu (do 5 let), při náhlém vzniku nefrotického syndromu, při rychlém zhoršení před tím normální funkce ledvin, při hematurii a je-li přítomna proteinurie u diabetika bez očních změn a s normálním krevním tlakem.

Léčba diabetické nefropatie je zaměřena na kompenzaci diabetu a krevního tlaku. Při intenzivní léčbě inzulinem je třeba pamatovat, že s progresí selhání ledvin se potřeba inzulinu snižuje, a nesníží-li se jeho dávky, objevují se hypoglykémie. Použití perorálních antidiabetik s výjimkou gliquidonu je u snížené funkce ledvin kontraindikováno, u rozvinutých forem je vhodná jen léčba inzulinem. Požadované cílové hodnoty krevního tlaku jsou nižší než 125/80 mm Hg. Také léčba ostatních poruch (dyslipidémie, poruchy metabolismu vápníku aj.) je nezbytná. Součástí jsou i dietní opatření zajišťující přiměřenou vodní bilanci a regulovaný příjem proteinů (do 1,0 g na kilogram hmotnosti), které se při selhání funkce řídí zásadami léčby chronické renální insuficience. Při retenci tekutin je indikována diuretická léčba. Při vzestupu kreatininu nad 200 μmol/l je vhodná konzultace s nefrologem, aby se předem zajistila včasná náhrada funkce ledvin (dialyzační léčba, a to buď peritoneální dialýza, nebo hemodialýza, resp. transplantace).

Prevence vychází z úsilí o co nejlepší kompenzaci diabetu a krevního tlaku. Již první stadium se rozvíjí dříve a rychleji při špatné kompenzaci choroby. Ještě stadium s mikroalbuminurií je reverzibilní a dobrá kompenzace tlaku i glykémií může značně zpomalit její další vývoj. Požadavek normotenze vede k agresivní a často kombinované léčbě krevního tlaku, zejména s využitím inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu a blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II.

Diabetická neuropatie

Postižení nervů je u diabetu nejčastější komplikací, která se vyskytuje u více než 50 % diabetiků. Vyznačuje se poruchou funkce i morfologie nervu. Mikroskopická vyšetření nervů u diabetiků ukázala změny samotných nervových buněk, u nichž je vystupňována apoptóza (programovaná smrt), dále změny v myelinizaci nervů (segmentární demyelinizace) s postižením Schwanových buněk, a konečně výrazné odchylky v endoneuriu s nálezem typické diabetické mikroangiopatie postihující kapilární úseky vasa nervorum. Hypoxie a snížená perfuze ve vasa nervorum je stimulem pro rozvoj neuropatie.

Podle postižených nervů se rozlišují dvě klinicky významné skupiny, a to diabetická periferní (somatická) neuropatie a autonomní (vegetativní) neuropatie.

Periferní neuropatie

Podle lokalizace nálezů a příznaků se periferní neuropatie třídí na symetrické distální (senzitivní a motorické), symetrické proximální (motorické) a dále na fokální a multifokální neuropatie. Distální neuropatie je nejčastější komplikací, která podmiňuje poruchy citlivosti rukou a nohou, způsobuje až nesnesitelné noční bolesti zejména v dolních končetinách, často vede k trofickým změnám a podílí se na vzniku diabetické nohy. Jindy pacient necítí bolest při poranění nebo spálení na končetině, což vede ke špatně se hojícím defektům. Při vyšetření se zjišťuje porucha kožní citlivosti, porucha vibračního čití (ladičkou) nebo vymizení šlachových reflexů. Při náhlé dekompenzaci diabetu se může objevit akutní bolestivá neuropatie. K fokálním neuropatiím se řadí proximální amyotrofie postihující svalstvo pánevního pletence a stehen, především u starších mužů s diabetem 2. typu. Dochází k poruchám chůze, v popředí je slabost a myalgie. Prognóza je však dobrá, i když úprava trvá měsíce až roky. Jinou skupinou jsou mononeuropatie a radikulopatie postihující jen oblast náležející k postiženému nervu. Sem patří i kraniální neuropatie s klinickými projevy diplopie, strabismu a ptózou víčka, které jsou podmíněny zpravidla monoparézou příslušného nervu (n. III, IV,VI). Podobně se vyskytne i periferní paréza lícního nervu. Při náhlém zlepšení kompenzace diabetu se může objevit tzv. inzulinová neuritida s bolestivými projevy, která po několika týdnech většinou spontánně ustupuje.

Diagnóza periferní neuropatie se stanoví z klinického obrazu a orientačně z vyšetření desetigramovými monofilamenty (taktilní čití), ladičkou (hluboké čití) nebo biothesiometrem (vibrační čití). Speciální neurologické vyšetření zahrnuje i elektromyografii. Léčba je obtížná, často málo účinná, zvláště u algických forem. I zde je snaha o co nejlepší kompenzaci diabetu. Terapie vitaminy B je většinou bez účinku, bolestivé formy lze někdy zlepšit mexiletinem nebo carbamazepinem či antidepresivy (např. amitriptylinem). Na bolestivé oblasti se doporučuje i lokální aplikace masti obsahující capsaicin. Určité účinky se dosáhly s kyselinou γ-linolenovou či thioktovou (lipoovou), které se považují za potenciálně kauzální farmaka.

Autonomní neuropatie

Postižení vegetativního nervového systému při diabetu vede k orgánovým nebo systémovým projevům, které se promítají do příslušné oblasti (kardiovaskulární, gastrointestinální, urogenitální). Nejčastějšími projevy postižení kardiovaskulárního systému jsou poruchy regulace srdeční frekvence (vymizení respirační arytmie) s tachykardií a poruchy regulace krevního tlaku. Problémem může být ortostatická hypotenze vedoucí ke kolapsům. Bezbolestný infarkt myokardu či náhlá smrt se dávají též do souvislosti s postižením autonomních nervů při diabetu. V oblasti trávicího systému přinášejí problémy poruchy evakuace žaludku na podkladě gastroparézy a diabetické průjmy, případně obstipace při poruchách střevní motility. V oblasti urogenitální se vyskytuje jednak porucha vyprazdňování močového měchýře (neurogenní měchýř) s reziduem způsobujícím častější uroinfekce, jednak poruchy erekce a retrográdní ejakulace, která může být příčinou neplodnosti. Konečně i sudomotorické změny vedoucí k anhidróze dolních končetin či pocení hlavy a horní části trupu po jídle jsou projevem vegetativní neuropatie.

Diagnóza se opírá o celkem typickou klinickou symptomatologii a orientační vyšetření kardiovaskulárních změn (reakce tepové frekvence na Valsalvův manévr a hluboké dýchání či reakce tlaku na vertikalizaci). K objektivizaci poruch v trávicím či urogenitálním traktu jsou zapotřebí specializovaná vyšetření. Léčba autonomní neuropatie je převážně symptomatická, použití některých léků se v poslední době ukazuje jako účinné (itoprid u gastroparézy či sildenafil u erektilní dysfunkce).

Ateroskleróza a diabetes

Změny ve větších cévách při diabetu jsou podmíněny aterosklerózou, a nejde tedy o specifické komplikace diabetu. Diabetes jen urychluje postižení cév, které nastupuje dříve a vyskytuje se 2–4krát častěji než u zdravé populace, takže se značně zvyšuje morbidita a mortalita především u diabetiků 2. typu.

Morfologickým podkladem diabetické makroangiopatie je ateroskleróza, která se dnes považuje za zánětlivé postižení cévní stěny. Na jejím rozvoji se podílejí změny, které jsou důsledkem kumulace rizikových faktorů (věk, rodinná zátěž, arteriální hypertenze, dyslipidémie, kouření), přičemž hyperglykémie je pouze jedním z nich. K nim přistupuje u diabetiků 2. typu zejména inzulinová rezistence jako součást metabolického syndromu vedle poruch fibrinolýzy, které dále zhoršují vývoj cévních změn. Synergický účinek dyslipidémie a hyperglykémie vede k vystupňování oxidačního stresu, jehož produkty (lipoperoxidy a glykoxidované lipidy) jsou nejen zdrojem pro tvorbu ateromových plátů, ale i aktivátorem cytokinů, a tím i spouštěčem řetězce zánětlivých změn cévní stěny.
...

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci Suppl. 2/2007 , strana 30

Zdroj:

Sdílejte článek

Doporučené