Přeskočit na obsah

Hypertenze endokrinního původu

Z nových údajů o prevalenci endokrinně podmíněných forem hypertenze, zejména primárního hyperaldosteronismu, jednoznačně vyplývá, že každý lékař v praxi by měl být podrobně seznámen s klasifikací, klinickým obrazem, diagnostikou a pochopitelně též s léčbou těchto onemocnění. Vysoký krevní tlak se manifestuje jako vedoucí příznak při poruchách funkce nadledvin, k nimž patří různé formy mineralokortikoidní hypertenze (s převažujícím výskytem primárního hyperaldosteronismu), dále endogenní nadprodukce kortisolu, syndrom feochromocytomu/paragangliomu a vzácné enzymové deficity. Jako doprovodný příznak se hypertenze vyskytuje u hypertyreózy, méně často též u primární hyperparatyreózy, a asi u poloviny případů akromegalie. Mezi exogenními příčinami endokrinně podmíněné hypertenze zaujímají přední místo hormonální kontraceptiva a farmakoterapie glukokortikoidy (tab. 1). V tomto přehledovém článku se zaměříme na diagnostiku tří endogenních forem endokrinní hyperfunkce, a to mineralokortikoidní hypertenze, hyperkortisolismu a feochromocytomu.

Mineralokortikoidní hypertenze
Výskyt a klasifikace

Ještě asi před deseti lety se mineralokortikoidní hypertenze (včetně primárního hyperaldosteronismu) považovala za vzácnou formu sekundární hypertenze, s odhadovanou prevalencí 0,5–1 % pacientů s vysokým krevním tlakem. Po zavedení nových vyšetřovacích metod, zejména poměru aldosteron/renin, bylo zjištěno, že se mineralokortikoidní hypertenze vyskytuje podstatně častěji; podle některých autorů se její prevalence pohybuje v rozmezí 5–13 %.3,16 První případ primárního hyperaldosteronismu popsal Jerome Conn – šlo o jednostranný adenom nadledviny s autonomní produkcí aldosteronu. Dnes je znám větší počet forem mineralokortikoidní hypertenze, které lze zařadit do dvou skupin, se zvýšenou a se sníženou plazmatickou koncentrací aldosteronu (tab. 2). Z uvedené klasifikace vyplývá, že by se měla dávat přednost širšímu termínu „mineralokortikoidní hypertenze“ před termínem „primární hyperaldosteronismus“. Ze všech forem mineralokortikoidní hypertenze se nejčastěji vyskytují dvě, a to jednostranný adenom (30–50 %) a bilaterální adrenální hyperplazie, označovaná též jako idiopatický hyperaldosteronismus (50–70 %). Mezi vzácnější formy patří dexamethasonem supresibilní hyperaldosteronismus, což je autosomálně dominantně dědičná porucha genu pro aldosteron-syntázu (fúze promotorové oblasti genu s kódující sekvencí). V důsledku této poruchy se aldosteron tvoří též ektopicky v zona fasciculata kůry nadledvin a navíc vznikají hybridní steroidy, jako např. 18-oxokortisol. U těchto nemocných lze hypertenzi účinně léčit malou dávkou glukokortikoidu s nízkou mineralokortikoidní aktivitou, např. dexamethasonem. Velmi vzácně může být příčinou mineralokortikoidní hypertenze karcinom nadledviny. V praxi je zvláště důležitá diferenciální diagnóza adenomu secernujícího aldosteron a bilaterální adrenální hyperplazie, vzhledem k odlišné terapeutické strategii.

Klinický obraz

Za klasické příznaky mineralokortikoidní hypertenze se považují arteriální hypertenze, hypokalémie a metabolická alkalóza, která vzniká jako důsledek hypokalémie, spolu se svalovou slabostí, polyurií a polydipsií, popřípadě též s intermitentními parézami. Nové klinické studie však prokázaly, že se hypokalémie vyskytuje pouze ve 30–50 % případů, takže nejde o příznak, jehož přítomnost je pro diagnózu mineralokortikoidní hypertenze nezbytná (tab. 3).

Diagnostika

Nejdůležitější metodou pro screening mineralokortikoidní hypertenze (s výjimkou vzácných forem s nízkou plazmatickou koncentrací aldosteronu) je poměr (kvocient) aldosteron/renin. Hlavním důvodem pro zavedení tohoto testu byla skutečnost, že koncentrace aldosteronu stanovená v plazmě nebo v séru kolísá v širokém rozmezí (mimo jiné též v závislosti na poloze těla), takže izolované hodnoty aldosteronu nejsou pro screening mineralokortikoidní hypertenze vhodné. Pokud jde o izolované stanovení reninu, nelze např. rozlišit mineralokortikoidní hypertenzi od primární (esenciální) hypertenze s potlačeným reninem („low-renin hypertension“). Naproti tomu poměr aldosteron/renin prokáže již časné stadium autonomní nadprodukce aldosteronu, s následným poklesem tvorby reninu.33 V současné době jsou k dispozici různé laboratorní testy ke stanovení plazmatické reninové aktivity, ale stále častěji se vyšetřuje koncentrace reninu v plazmě; výhodou jsou méně náročné podmínky pro odběr krve a zpracování vzorků (např. vzorky není třeba zchladit). V závislosti na použité metodě a na výběru vyšetřených osob se uvádějí hraniční hodnoty pro reninovou aktivitu v rozmezí 0,2–1,0 ng/ml . h, pro koncentraci reninu kolem 50 pg/ml.25,30 Výsledky různých laboratoří však nejsou srovnatelné. Vyšetření reninu má mnohdy pro pacienta závažné důsledky, a proto je nutno prosazovat, aby se provádělo pouze v akreditovaných laboratořích. Vztáhne-li se renin stanovený spolehlivou metodou k vysoké absolutní hodnotě aldosteronu, výsledek (poměr aldosteron/renin) má téměř 100% specificitu.13,24

Za horní hranici normy pro koncentraci aldosteronu v séru (poloha vleže) byla zvolena hodnota 15 ng/100 ml (416 pmol/l). Při této hodnotě je minimální pravděpodobnost nesprávně pozitivních výsledků, zejména se zřetelem na nízkoreninovou esenciální hypertenzi a vliv beta-blokátorů. Za účelem vyloučení nesprávně negativních výsledků by se vyšetření mělo provádět dopoledne, kdy vrcholí aktivita adenomů produkujících aldosteron, zčásti závislá na ACTH. Dále je třeba mít na zřeteli, že fyziologickou sekreci aldosteronu tlumí hypokalémie; proto před vyšetřením poměru aldosteron/renin by kalémie měla být upravena k normě. Poměr aldosteron/renin ovlivňují též různé léky. Protože beta-blokátory snižují sekreci reninu, výsledný poměr může být nesprávně pozitivní. Naopak lze očekávat nesprávně negativní výsledek při podávání spironolactonu nebo blokátoru receptorů pro angiotensin II.17,24

Při pozitivním výsledku screeningového testu je nutno diagnózu primárního hyperaldosteronismu potvrdit dalším vyšetřením. Nejčastěji se užívá supresního testu s expanzí intravaskulárního volumu. Po odběru vzorku krve ke stanovení bazální koncentrace aldosteronu se podá nitrožilní infuze 2 000 ml fyziologického roztoku během čtyř hodin, pak následuje odběr dalšího vzorku krve. U pacienta s autonomní hypersekrecí aldosteronu neklesne po infuzi plazmatická koncentrace pod 10 ng/100 ml (277 pmol/l).18 Nově zaváděná hraniční hodnota 7 ng/100 ml (194 pmol/l) má pravděpodobně též vysokou specificitu.4

Je-li diagnóza mineralokortikoidní hypertenze potvrzena, další vyšetření se musí zaměřit na zjištění její příčiny (tab. 2). Pro konkrétní postup při diferenciální diagnóze neexistuje všeobecně akceptovaný protokol. Autoři tohoto článku indikují u všech pacientů s prokázaným primárním hyperaldosteronismem zobrazovací vyšetření (CT nebo MR) a ortostatický test (odběr krve na aldosteron po osmi hodinách klidu na lůžku a po třech hodinách vzpřímené polohy). U pacientů s bilaterální adrenální hyperplazií dochází při ortostatickém testu k vzestupu plazmatické koncentrace aldosteronu, v důsledku vysoké citlivosti zona glomerulosa kůry nadledvin k angiotensinu II. Jednoznačně pozitivní ortostatický test spolu s negativním výsledkem zobrazovacího vyšetření postačuje k diagnóze bilaterální adrenální hyperplazie a k zahájení léčby spironolactonem. Naopak pokles aldosteronu při ortostatickém testu je charakteristický pro unilaterální adenom. Více než 50 % adenomů však nelze prokázat výpočetní tomografií ani magnetickou rezonancí, vzhledem k malým rozměrům. Za předpokladu, že se podaří adenom zobrazit, druhá nadledvina má normální tvar a výsledek ortostatického testu diagnózu potvrzuje, může být indikován chirurgický výkon. Optimální by bylo diagnózu ještě potvrdit oboustrannou katetrizací suprarenálních žil, toto vyšetření však je náročné a s dostatečnou spolehlivostí se provádí pouze v některých specializovaných centrech. Pouze tehdy, nesouhlasí-li výsledek ortostatického testu s nálezem zobrazovací metody, je katetrizace suprarenálních žil nezbytná. Může jít o jednostranný hormonálně inaktivní nádor nadledviny u pacienta s bilaterální adrenální hyperplazií (asi 20 % případů). Někteří pacienti s unilaterálním adenomem nebo s unilaterální nodulární hyperplazií reagují při ortostatickém testu vzestupem aldosteronu (obr. 1).

Screening mineralokortikoidní hypertenze je nákladný, měl by se však indikovat u všech hypertoniků s hypokalémií, která není vyvolána léky, nebo s náhodně zjištěným tumorem nadledviny, a rovněž u hypertoniků s nedostatečnou odpovědí na medikamentózní léčbu (třemi antihypertenzivy). Jako první by se měl vždy vyšetřit poměr (kvocient) aldosteron/renin. Dosud není shody v názoru, zda by se tento test neměl provádět u každého jedince s arteriální hypertenzí, popřípadě u každého pacienta se závažnou hypertenzí. V recentní klinické studii byl zjištěn primární hyperaldosteronismu u 13 % pacientů s hypertenzí 3. stupně podle kritérií JNC-6.16

Léčba

Cílem léčby mineralokortikoidní hypertenze je snížit kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.15 Četné experimentální a klinické studie prokázaly, že nadprodukce aldosteronu urychluje vývoj hypertrofie a fibrózy myokardu srdečních komor. Léčba blokátorem aldosteronových receptorů významně snížila výskyt dysfunkce levé komory a srdečního selhání ve velkých klinických studiích (RALES, EPHESUS), nezávisle na přítomnosti primárního hyperaldosteronismu. U pacientů s jednostranným adenomem produkujícím aldosteron je metodou volby laparoskopická adrenalektomie. Naproti tomu bilaterální adrenální hyperplazie vyžaduje celoživotní farmakoterapii; podává se spironolacton nebo eplerenon v co nejmenších dávkách. Alternativní lékem by mohlo být kalium šetřící diuretikum (amilorid, triamteren).28 Stejně jako u primární (esenciální) hypertenze má významnou úlohu úprava hmotnosti, dieta s omezením soli a racionální volba dalších antihypertenziv.

Endogenní nadprodukce kortisolu
Výskyt a klinická klasifikace

O prevalenci a incidenci endogenní nadprodukce kortisolu neexistují spolehlivé údaje. Na podkladě různých studií se předpokládá výskyt jednoho až tří nových případů na 100 000 obyvatel za rok. Recentní publikace uvádějí vyšší incidenci (až 5 %) u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu, zvláště nedostatečně léčených. Skandinávští autoři prokázali pečlivým longitudinálním sledováním souboru pacientů, kteří měli nadprodukcí kortisolu nejasného původu nebo byli rezistentní k léčbě, téměř pětinásobně vyšší kardiovaskulární mortalitu. Tento nález zdůrazňuje význam včasného rozpoznání nadprodukce kortisolu a její příčiny.10

Je-li nadprodukce kortisolu provázena typickými klinickými příznaky, označuje se jako Cushingův syndrom. Rozlišují se dvě základní skupiny, ACTH dependentní a ACTH independentní, přičemž většina onemocnění (asi 70 %) se řadí do skupiny ACTH dependentních forem. Vůbec nejčastější příčinou endogenní nadprodukce kortisolu je adenom hypofýzy secernující ACTH (Cushingova nemoc). Diferenciálně diagnosticky přichází v úvahu ektopická nadprodukce ACTH, která byla popsána u různých extrapituitárních nádorů, např. u malobuněčného karcinomu plic, bronchiálního karcinoidu, medulárního karcinomu štítné žlázy, feochromocytomu a neuroendokrinních nádorů pankreatu.7 Ve skupině ACTH independentních forem převažuje adenom nadledviny secernující kortisol. Díky novým zobrazovacím metodám se stále častěji diagnostikuje nádor nadledvinové kůry jako náhodný nález („incidentalom“), zejména u pacientů s metabolickým syndromem, a proto lze očekávat zvýšené nároky na diagnostiku Cushingova syndromu. Vzácně se vyskytují jiné příčiny hyperkortisolismu, jako adrenální nodulární hyperplazie s expresí aberantních receptorů, Carneyho komplex s mutací genu pro regulační jednotku R1A proteinkinázy A (PRKAR1A) a McCunův-Albrightův syndrom.27

Klinický obraz

Nadprodukce kortisolu vyvolává příznaky, z nichž některé se vyskytují též u metabolického syndromu (tab. 5). Tyto příznaky bývají u různých pacientů různě vyjádřeny a u téhož jedince mohou cyklicky kolísat. Důsledkem metabolických změn je zvýšené riziko rozvoje aterosklerózy, a tím i zvýšená kardiovaskulární morbidita a mortalita. Je zajímavé, že u mužů s Cushingovým syndromem se ve srovnání s ženami častěji zjišťuje přítomnost osteoporózy, myopatie a kožních hematomů.22 Jak již bylo zmíněno, „incidentalom“ nadledvinové kůry mohou provázet příznaky, které někteří autoři označují jako subklinický Cushingův syndrom, spolu s různě vyjádřeným metabolickým syndromem.29

Diagnostika

Základem diagnostiky hyperkortisolismu je screeningová metoda s dostatečně vysokou senzitivitou a na ni navazující diferenciálně diagnostické vyšetření. Nejčastěji se provádí krátký dexamethasonový supresivní test s nízkou dávkou dexamethasonu. Večer kolem 23. hodiny se podá 1 mg dexamethasonu per os a druhý den ráno následuje odběr vzorku krve, v němž se stanoví koncentrace kortisolu. Hodnota nižší než 1,8 µg/100 ml (50 nmol/l) spolehlivě vyloučí autonomní nadprodukci kortisolu, a tedy přítomnost Cushingova syndromu, s výjimkou jeho vzácné cyklické formy. Specificita testu závisí na různých interferujících faktorech, jako je např. deprese, stres nebo alkoholismus; pohybuje se v rozmezí 40–50 %, při 100% senzitivitě.1,6 Příčinou nesprávně pozitivního výsledku mohou být též hormonální kontraceptiva, vzhledem ke zvýšené koncentraci vazebného proteinu, a tím i kortisolu v krvi.

Jako screeningová metoda přichází dále v úvahu vyšetření exkrece volného kortisolu močí za 24 hodin nebo stanovení koncentrace kortisolu ve vzorku krve, popřípadě slin, odebraného kolem půlnoci. První z uvedených metod je založena na skutečnosti, že autonomní nadprodukci provází výrazný vzestup glomerulární filtrace volného kortisolu (nikoli vázaného na proteiny). Laboratorní vyšetření volného kortisolu však je spojeno s metodickými problémy, např. při chromatografické separaci různé látky interferují, takže výsledek bývá zpravidla nadhodnocen. V současné době se tato screeningová metoda nepovažuje za zlatý standard.11 Vyšetření kortisolu v půlnočním vzorku krve je důležité k odlišení tzv. pseudocushingoidních stavů. Dobrá zkušenost byla získána s vyšetřováním kortisolu ve vzorku slin; senzitivita a specificita se pohybují v rozmezí 85–98 %. Tento neinvazivní test je vhodný zvláště pro děti a pro opakovaná vyšetření při podezření na cyklickou formu Cushingova syndromu.20,32,33

Základní diferenciální diagnóza Cushingova syndromu, tj. rozlišení ACTH dependentních a independentních forem, vyžaduje stanovení plazmatické koncentrace ACTH. Užívá se zejména imunoradiometrických metod (IRMA), které spolehlivě prokazují nízké a suprimované hodnoty. Koncentrace ACTH  5 pg/ml (1,1 pmol/l) svědčí o ACTH independentní formě Cushingova syndromu. V takovém případě je možno upustit od dalších laboratorní testů a ihned provést zobrazovací vyšetření nadledvin. Naproti tomu plazmatická koncentrace ACTH  15 mg/ml (3,3 pmol/l) je charakteristická pro ACTH dependentní formy Cushingova syndromu. K odlišení hypofyzární a ektopické (paraneoplastické) nadprodukce ACTH se převážně užívá stimulačního kortikoliberinového testu (CRH test) a dexamethasonového supresivního testu s vysokou dávkou dexamethasonu. Kortikoliberinový test spočívá ve vyšetření plazmatické koncentrace ACTH a plazmatické či sérové koncentrace kortisolu před a po nitrožilním podání rekombinovaného lidského CRH (jako bolus), a to buď v dávce 100 µg, nebo 1 µg/kg hmotnosti. Vzestup koncentrace ACTH o více než 50 % prokazuje podle většiny autorů přítomnost hypofyzárního adenomu secernujícího ACTH (Cushingovy nemoci) se 100% specificitou a 85–93% senzitivitou; pro vzestup koncentrace kortisolu v rozmezí 30–50 % se uvádí 90–100% specificita.11 Princip dexamethasonového supresivního testu s vysokou dávkou dexamethasonu spočívá v tom, že buňky hypofyzárního adenomu, na rozdíl od ektopických forem, mají zčásti zachovanou schopnost zpětnovazebné inhibice tvorby ACTH. Asi u 80 % pacientů s Cushingovou nemocí klesne koncentrace kortisolu pod 50 % výchozí hodnoty. Senzitivita testu je tedy nižší než pravděpodobnost hypofyzárního původu nadprodukce ACTH, avšak jeho pozitivní prediktivní hodnota je mnohem vyšší, takže pozitivní výsledek potvrzuje diagnózu Cushingovy nemoci téměř s jistotou.

Při naléhavém podezření na hypofyzární původ hyperkortisolismu je třeba vyšetřit oblast hypofýzy magnetickou rezonancí. Kortikotropní adenomy mají zpravidla nízkou intenzitu v T1-váženém zobrazení, beze změny po podání kontrastu (gadolinium-DPTA). Pouze asi 5 % mikroadenomů absorbuje kontrastní látku, takže se intenzita jejich zobrazení vyrovná s okolím. Závažný problém spočívá v tom, že až 40 % pacientů s potvrzenou Cushingovou nemocí má při vyšetření hypofýzy magnetickou rezonancí normální nález. Jak již bylo uvedeno, pozitivní prediktivní hodnota (tj. potvrzení diagnózy Cushingovy nemoci) CRH testu a dexamethasonového supresivního testu je sice vysoká, ale negativní výsledek neumožňuje rozlišit hypofyzární a ektopický původ hypersekrece ACTH. V nejasných případech je indikována katetrizace spodních petrózních splavů s odběry vzorků krve ke stanovení ACTH před a po podání CRH. Posuzuje se gradient proti koncentraci v periferní krvi. Toto vyšetření se provádí ve specializovaných endokrinologických centrech ve spolupráci s neuroradiology a za předpokladu dostatečné zkušenosti má vysokou senzitivitu a specificitu.5,12 K lokalizaci ektopického nádoru secernujícího ACTH se provádí CT nebo MR plic, nadledvin, pankreatu, dále bronchoskopie, popřípadě též scintigrafie somatostatinových receptorů nebo pozitronová emisní tomografie (PET) s 18-fluorodeoxyglukózou.31 Algoritmus diagnostického postupu při podezření na Cushingův syndrom je uveden na obrázku 2.

Léčba

Hypofyzární adenom secernující ACTH se zpravidla odstraňuje mikrochirurgickou metodou, a to transsfenoidálním přístupem. Léčba nádoru nadledviny je doménou laparoskopické chirurgie. U inoperabilních tumorů nebo jako příprava k operaci závažného Cushingova syndromu se podávají inhibitory steroidogeneze, např. ketoconazol nebo metyrapon. Pokud hyperkortisolismus perzistuje po transsfenoidální operaci nádoru hypofýzy, je indikována léčba zářením.

Feochromocytom
Výskyt a klasifikace

Feochromocytomy jsou převážně benigní nádory vznikající z chromafinních buněk sympatického nervového systému, a to převážně v dřeni nadledvin. Extraadrenální feochromocytomy jsou většinou lokalizovány v sympatických gangliích nebo paragangliích (paragangliomy). Incidence feochromocytomu se odhaduje v rozmezí 0,5–1 diagnostikovaný případ na 100 000 obyvatel za rok. V souborech podrobně vyšetřených ambulantních pacientů s arteriální hypertenzí byla zjištěna prevalence 0,1–0,6 %. Z praktického hlediska je důležité třídění na sporadické a familiární formy. Hereditární feochromocytomy se často vyskytují oboustranně, v časovém sledu, nebo koincidují s nádory jiných orgánů. Zvýšené riziko mají rodinní příslušníci, jsou-li nositeli téže genové mutace. Hereditární feochromocytom může být součástí různých syndromů, jako je mnohočetná endokrinní neoplazie (MEN) typu IIA a IIB, von-Hippel-Lindauova choroba 2. typu, neurofibromatóza 1. typu, nebo syndrom paragangliomu 1. a 4. typu (tab. 6).

Klinické aspekty

Dnes již neplatí pravidlo deseti procent, které se dříve uvádělo v učebnicích (10 % feochromocytomů je familiárních, 10 % maligních, 10 % lokalizovaných extraadrenálně, 10 % bilaterálních, 10 % vzniká v dětském věku). Podle nových studií se dědičnost uplatňuje asi u 25 % feochromocytomů a také výskyt bilaterálních forem má blízko k 25 %. Celkové riziko maligního zvratu se pohybuje mezi 10 a 15 %; značně vyšší riziko bylo zjištěno v některých populačních souborech v závislosti na zevních i genetických faktorech.8,21 Na přítomnost nádoru secernujícího katecholaminy upozorňují četné příznaky, zvláště kombinace paroxysmální tachykardie, pocení, bolesti hlavy a bledosti, spolu s neobvyklou, terapeuticky špatně ovlivnitelnou labilitou krevního tlaku a s poklesem hmotnosti. Všechny uvedené příznaky však mají neuspokojivou senzitivitu a specificitu vzhledem ke klinické diagnóze feochromocytomu. Vyšší prediktivní hodnotu má výskyt asociovaných nádorů a jiných příznaků v rámci shora zmíněných hereditárních syndromů. U pacientů s mnohočetnou endokrinní neoplazií (MEN) typu IIA se zpravidla nejprve zjistí medulární karcinom štítné žlázy jako signální nádor; feochromocytom se vyskytuje ve více než 50 %, primární hyperparatyreóza v 15–30 %. U syndromu MEN typu IIB bývá agresivní medulární karcinom štítné žlázy provázen feochromocytomem, slizničními neuromy a různými nenádorovými změnami, jako jsou marfanoidní habitus a deformity skeletu; hyperparatyreóza se nevyskytuje.23 Neurofibromatóza se vyznačuje kožními fibromy a skvrnami barvy bílé kávy, může být přítomen též hamartom duhovky. U hereditárního syndromu paragangliomu lze prokázat nádor v oblasti hlavy nebo krku (např. v glomus caroticum), v hrudníku nebo v břiše, často spolu s Grawitzovým nádorem ledviny. Přes značnou variabilitu klinických příznaků byly vypracovány směrnice, kdy je třeba provést screeningové vyšetření. Autoři tohoto článku považují screening za indikovaný ve všech případech, které jsou uvedeny v tabulce 7. Podle jedné velké epidemiologické studie se feochromocytom vyskytuje u 4 % pacientů s náhodně zjištěným nádorem nadledvin.14

Diagnostika

Základem biochemické diagnózy feochromocytomu je průkaz nadměrné tvorby katecholaminů. Dříve se užívalo různých metod k vyšetření katecholaminů a jejich metabolitů, např. vanilmandlové kyseliny. V současné době se považuje za zlatý standard stanovení koncentrace volných metanefrinů (orto-metylovaných metabolitů noradrenalinu a adrenalinu) v plazmě (tab. 8). Tato metoda má vysokou senzitivitu (99 %) a rovněž velmi dobrou specificitu (89 %).9 Negativní výsledek lze považovat za spolehlivý důkaz nepřítomnosti sporadického i hereditárního feochromocytomu. V praxi je důležité, aby se odběr krve prováděl na lačno po dvaceti minutách klidu vleže. Dále je třeba vědět, že s vyšetřením mohou interferovat některé léky, např. sympatomimetika, alfa-blokátory, antidepresiva aj.2 Uvedená vysoká senzitivita a specificita vyšetření volných metanefrinů byla prokázána pro metodu vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC); často užívané radioimunologické stanovení nebylo dosud v tomto směru vyhodnoceno. Z dalších screeningových metod přichází v úvahu stanovení frakcionovaných metanefrinů v moči; tato metoda má rovněž vysokou senzitivitu, ale nižší specificitu. Pokud lze vyloučit různé zdroje chyb, výrazně zvýšená exkrece metanefrinů močí potvrzuje diagnózu feochromocytomu. Při mírně zvýšených hodnotách (a nízké klinické pravděpodobnosti) je třeba provést další vyšetření, např. clonidinový test se stanovením plazmatického normetanefrinu. U všech pacientů s vysokým rizikem feochromocytomu, např. s genetickou zátěží, se doporučuje bezodkladně provést zobrazovací vyšetření nadledvin.

Moderní metody genetické diagnostiky by se měly – podle všeobecně přijímaného názoru – indikovat pouze na podkladě vyhodnocení rizikových faktorů, a to též v těch případech, kdy je feochromocytom s velkou pravděpodobností sporadický. Výsledek genetického vyšetření může být velmi cenný pro následnou péči a pro posouzení potřeby screeningu u rodinných příslušníků. Při negativním výsledku lze od dalšího vyšetřování upustit. Je-li diagnóza feochromocytomu biochemicky potvrzena, indikuje se zobrazovací vyšetření nadledvin (CT nebo MR). Obě metody mají obdobně vysokou senzitivitu, z hlediska lokalizace extraadrenálního nádoru je MR relativně výhodnější. Podle konsensu expertů by se měla navíc provádět scintigrafie s metajodobenzylguanidinem (MIBG); tento analog guanetidinu je specificky absorbován chromafinními buňkami. Metoda potvrzuje diagnózu feochromocytomu s vysokou specificitou ( 95 %), její senzitivita však z různých důvodů (např. nízká absorpce cystickými nebo prokrvácenými nádory) dosahuje pouze 85 %. Při negativním výsledku MIBG scintigrafie a současně i CT nebo MR přichází v úvahu scintigrafie somatostatinových receptorů.19 Jinou perspektivní metodou je pozitronová emisní tomografie s fluorodopou, přínosná zvláště při podezření na extraadrenální lokalizaci nádoru. Algoritmus diagnostiky feochromocytomu je uveden na obrázku 3.

Léčba

Stejně jako v minulosti, také dnes se v předoperační péči doporučuje podávání alfa blokátorů po dobu 10–12 dní, k úpravě krevního tlaku a k prevenci intraoperačního vyplavení katecholaminů. Celková denní dávka fenoxybenzaminu činí zpravidla 100–200 mg a rozděluje se na čtyři dílčí dávky. Léčbou volby je laparoskopická adrenalektomie. V případě oboustranného nádoru (např. u von-Hippel-Lindauovy choroby nebo mnohočetné endokrinní neoplazie typu II) je nutno nepostiženou tkáň nadledvin co možno nejvíce zachovat. Důležitým úkolem následné péče je včasná diagnóza recidivy, popřípadě maligního zvratu.

Závěry pro praxi

Nové údaje o výskytu endokrinní hypertenze, zvláště primárního hyperaldosteronismu, zdůrazňují potřebu důkladné znalosti klinické problematiky jednotlivých onemocnění.

Arteriální hypertenze je vedoucím příznakem u mineralokortikoidní hypertenze, endogenního hyperkortisolismu, feochromocytomu a vzácných enzymových deficiencí.

Jako doprovodný příznak se hypertenze vyskytuje u hypertyreózy, primární hyperparatyreózy a zhruba u poloviny pacientů s akromegalií. K nejčastějším exogenním příčinám endokrinní hypertenze patří užívání hormonální antikoncepce a glukokortikosteroidů.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.

Jedná se o stručný přehled typických forem endokrinní hypertenze – mineralokortikoidně podmíněné hypertenze, endogenní nadprodukce kortisolu a feochromocytomu.

Článek podává přehled převážně klinických aspektů uvedených tří patologických stavů. Autoři si všímají výskytu, klasifikace, klinického obrazu, diagnostiky a léčby. Ve stručném úvodním přehledu uvádějí vzácné enzymové deficity jako samostatně stojící další endokrinně podmíněný typ hypertenze, bohužel však není uvedena podrobnější charakteristika (vrozené defekty steroidogeneze?). U mineralokortikoidně podmíněné hypertenze nalezneme poněkud problematické rozdělení na skupinu se zvýšenou a sníženou koncentrací aldosteronu; z textu dostatečně jasně nevyplývá markantní rozdíl v četnosti výskytu mezi oběma zmíněnými kategoriemi. Stavy se zvýšeným aldosteronem reprezentuje primární hyperaldosteronismus, který tvoří v praxi cca 95–99 % všech forem mineralokortikoidní hypertenze, zatímco ostatní formy (v článku nazývané „formy se sníženou plazmatickou koncentrací aldosteronu“) jsou velmi vzácné. V přehledu také nejsou prakticky blíže vysvětleny. K tomu je nutno zdůraznit, že primární hyperaldosteronismus je v praxi nejčastější formou nejen endokrinní, ale i sekundární hypertenze.

Při diagnostice primárního hyperaldosteronismu je nutno brát v úvahu možnost ovlivnění reninu/aldosteronu podáváním dalších antihypertenziv, jako jsou kalium nešetřící diuretika, inhibitory ACE či centrálně působící látky. Diagnostická výtěžnost ortostatického/posturálního testu je přeceňována, v praxi mnoho adenomů či unilaterálních hyperplazií reaguje vzestupem aldosteronu vstoje. Chybí zde analýza velikosti lézí na CT/MR ve vztahu k výsledkům ortostatického testu. Indikace katetrizace suprarenálních žil je velmi zúžena, což neodpovídá zkušenostem z větších center, kde právě provádění katetrizace suprarenálních žil vede k odhalení vyššího počtu unilaterálních adenomů. Ke konzervativní léčbě primárního hyperaldosteronismu je nutno přidat zmínku o kombinaci spironolactonu s dalšími antihypertenzivy (blokátory kalciových kanálů a thiazidovými diuretiky); tato kombinace bývá ve farmakologické léčbě PH nezbytná u více než poloviny nemocných.

U endogenní nadprodukce kortisolu je uváděna poměrně vysoká incidence (5 %) v případě současného výskytu hypertenze a diabetes mellitus. Dle mého názoru tato čísla neodpovídají klinické praxi, kde endogenní hyperkortisolismus je poměrně vzácný. Je správně zdůrazněna vysoká kardiovaskulární morbidita a mortalita pacientů s hyperkortisolismem, jakož i vyzdvižena prioritní screeningová úloha zkráceného dexamethasonového testu s novější diagnostickou klasifikací (kortisolémie  50 nmol/l) po 1 mg dexamethasonu. Jsou uvedeny i některé novější diagnostické přístupy, jako stanovení kortisolu v půlnočním vzorku krve či slin.

K léčbě hyperkortisolismu je nutno přidat zmínku o neuspokojivých výsledcích a množství nežádoucích příznaků ve vztahu k farmakologické léčbě. U feochromocytomu je nezbytná podrobnější charakteristika krevního tlaku: rezistence na léčbu nebývá u feochromocytomu častá, řada pacientů má spíše mírnější hypertenzi, a asi u 10 % nemocných hypertenze zcela chybí. Uváděný výskyt feochromocytomu je zde zhruba u 4 % pacientů s incidentalomy, ve shodě se závěry jiných autorů však může být vyšší (kolem 9 %). V diagnostice feochromocytomu se doporučuje paušální provádění MIBG vyšetření před operací u všech potvrzených případů. Tento postup je však diskutabilní s ohledem na neuspokojivou diagnostickou přesnost MIBG a vysoké náklady tohoto vyšetření. MIBG by se dle mého názoru mělo provádět jen při podezření na bilaterální, mnohočetný nebo maligní feochromocytom. Pozitronová emisní tomografie s flourodopou je dostupná jen v několika málo centrech v USA. V léčbě feochromocytomu je doporučován phenoxybenzamin jako prakticky jediný způsob farmakologické léčby. K tomu je však třeba dodat, že tato látka není v České republice dostupná. Vhodnou alternativu představuje použití specifických blokátorů alfa1-receptorů, jako je doxazosin nebo terazosin. Tyto látky mají ve srovnání s phenoxybenzaminem pravděpodobně nižší výskyt nežádoucích účinků a je možné je podávat jen jedenkrát denně. K přehledu nutno doplnit zmínku o použití beta-blokátorů za 24–48 hodin po nasazení alfa-blokátorů a o možném použití blokátorů kalciových blokátorů u normotenzních forem feochromocytomu.

Závěrem možno konstatovat, že předložený souhrn je jistě užitečný pro méně zasvěceného čtenáře, zatímco pro internisty, endokrinology a kardiology, kteří mohou přicházet do styku s nemocnými s endokrinní hypertenzí, je tento přehled dle mého názoru až příliš stručný a v některých aspektech by bez výše uvedených doplňků mohl být i zavádějící a nepřesný.

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 3/2007, strana 17

Zdroj:

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…

Asgent aneb Náš život s andělem

28. 3. 2024

Nastává éra genové terapie. Nebo spíše teprve nastane, přestože první přípravky jsou již v klinické praxi. Zatím však nejde o rutinní léčbu. O to,…