Nádory ledvin a nádorové markery

Epidemiologie

Nádory ledvin tvoří přibližně 2–3 % všech onkologických malignit. Výskyt nádoru ledvin byl pozorován u všech etnických skupin bez ohledu na geografické rozdíly. Podle údajů Národního onkologického registru ČR bylo v České republice v roce 2004 hlášeno 1 346 nově diagnostikovaných tumorů ledvin u mužů a 943 u žen. Incidence tak činila 26,69/100 000 obyvatel, mortalita 11,48/100 000 obyvatel (obr. 1).1

Celosvětově se ve vyspělých zemích incidence nádorů ledvin zvyšuje, vzrůstá četnost záchytu incidentálních karcinomů vzhledem k vyšší dostupnosti vyšetřovacích modalit (ultrasonografie), avšak zároveň se zvyšuje i mortalita na toto onemocnění.

V absolutních číslech jsme na prvním místě ve světě v incidenci nádorů ledvin (obr. 2). Česká republika dosáhla v roce 2004 hodnoty 33,77 na 100 000 mužů, resp. 19,96/100 000 žen. Nádor lze detekovat ve všech věkových skupinách s nejvyšším výskytem v 6.–7. dekádě věku. V poměru 1,5 : 1 postihuje častěji muže (obr. 3).

Etiologie

Renální karcinom vzniká z epiteliálních buněk proximálního tubulu. Není přesně známa příčina jeho vzniku, a tak lze předpokládat jeho multifaktoriální etiologii. Mezi rizikové faktory jeho vzniku patří kouření a obezita. Jsou popsány vyšší incidence u lidí pracujících v rafineriích, u lidí s chronickou expozicí kadmiu a thorium dioxidu (Thorotrastu).

V této souvislosti lze také uvést jako významný rizikový faktor von Hippelův‑Lindauův syndrom, jelikož u 28 % pacientů lze předpokládat vznik nádoru ledviny. Průměrná doba manifestace nádoru u tohoto onemocnění je kolem 44. roku života. V této populaci nemocných se doporučuje pečlivý screening.

Další rizikovou skupinou jsou nemocní s renální insuficiencí při polycystóze ledvin adultního typu a nemocní dlouhodobě hemodialyzovaní.

Klinická manifestace nádoru ledviny je různorodá. Přibližně 5–7 % nemocných stále přichází s kdysi charakteristickou triadou symptomů: hmatný tumor ledviny, hematurie a bolest. U této skupiny nemocných se obvykle jedná o již generalizované onemocnění se špatnou prognózou. U podstatné skupiny nemocných je záchyt nádorů ledviny incidentální, náhodný. Jedná se o skupinu pacientů, kteří byli vyšetřováni, většinou ultrasonograficky, pro jinou nemoc či klinickou symptomatologii, a nález karci‑ nomu ledviny byl překvapivý. Tato skupina čítá 40–50 % všech nově diagnostikovaných nádorů ledvin.

V klinice onemocnění nacházíme obvyklé paraneoplastické projevy, bolest a mikrohematurii. V diagnostice onemocnění má nezastupitelné místo ultrazvukové vyšetření. U všech nemocných doplňujeme CT vyšetření ledvin, rtg plic, fakultativně scintigrafii skeletu.

Nádory ledvin jsou po stránce histologické poměrně různorodého původu. V praxi se používá heidelberská klasifikace, která vychází ze současných moderních, molekulárně‑genetických poznatků o nádorech ledvin. Tato klasifikace rozděluje maligní parenchymové nádory ledvin na pět hlavních subtypů (tab. 1).

K určení stadia onemocnění a prognózy se celosvětově používá TNM klasifikace, která umožňuje klasifikovat velikost nádoru, vztah nádoru k ostatním orgánům, míru metastatického postižení uzlin a vzdálených orgánů. TNM klasifikace se v průběhu času dále vyvíjí, jednotlivá stadia se subklasifikují, poslední úprava TNM klasifikace proběhla v roce 2002 (tab. 2 a obr. 4).

TNM klasifikace, grading nádoru (stupeň dediferenciace nádorových buněk) a perfomance status, molekulární markery u nemocného patří k nejvýznamnějším faktorům predikujícím další osud nemocného s renálním karcinomem.2

Terapie karcinomu ledviny

Léčba je určena rozsahem postižení organismu. U lokalizovaného onemocnění (T1–4, N0, M0) se standardně provádí radikální nefrektomie, tedy odnětí ledviny, tukového pouzdra a subrenálního močovodu.

V případě postižení či lokalizace tumoru v oblasti horního pólu ledviny se odstraňuje též nadledvina. Paraaortální a parakavální lymfadenektomie se provádí pouze v indikovaných případech při makroskopickém podezření na metastatické postižení lymfatických uzlin. Skupina nemocných stadia T1–2 má pětileté přežívání v 72–80 %. U stadia T3–4 pět let přežívá 64–23 % nemocných.

Ve vybrané skupině nemocných při příznivých topograficko‑anatomických poměrech lze provést záchovnou operaci na ledvině, tzv. resekci. Předpokladem je onkologická radikalita operace (obr. 5). Moderní terapeutickou modalitou, která se v posledních letech prosazuje v chirurgické léčbě nádoru ledvin, je laparoskopie. Laparoskopická nefrektomie, laparoskopická resekce ledviny v indikovaných případech významně snižuje hospitalizační dobu pacientů, jejich morbiditu při zachování onkologické radikality výkonu.3

V době diagnózy karcinomu ledviny jsou cca u 30 % nemocných již diagnostikovány metastázy nádoru.4 U dalších 30 % nemocných lze předpokládat vznik metastazujícího onemocnění do jednoho roku. Nádor ledviny predilekčně metastazuje do plic (30 %), kostí (38 %), jater (6 %) a měkkých tkání (4 %).

Medián přežívání v této skupině nemocných je 6–12 měsíců. Pět let přežívá méně než 10 % nemocných. Léčba nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny je problematická. Konvenční onkologická terapie – léčba systémovou chemoterapií, zářením a hormonální terapií nepřinesla očekávaný kurativní účinek. Koncem osmdesátých a devadesátých let minulého století byly do léčebné praxe tohoto metastazujícího onemocnění zavedeny nové modality – interferony a interleukiny, cytokiny. I přes agresivní a nákladnou léčbu metastazujícího onemocnění celková odpověď nepřesahuje 20–25 %.5 Detekce specifických antigenů (markerů) u nádorů ledvin by mohla být prospěšná ke zlepšení účinnosti a specifičnosti nynějších léčebných modalit a upřesnění prognózy nemocných. Další nepochybný význam by mohla mít při sledování, dispenzarizaci nemocných a záchytu časné recidivy onemocnění. 6

Markery využitelné u nádorů ledvin

V současné době zkoumané markery u nádoru ledvin lze rozdělit do několika skupin dle složení a funkce: tumor specifické proteiny, nespecifické proteiny a markery, buněčné specifické proteiny produkované maligními buňkami, imunogenní nádorové protilátky u renálního karcinomu.

­ Tumor specifické proteiny

Nádory ledvin vykazují vysoký stupeň rezistence k chemoterapii a radioterapii i přes normální expresi proteinu p53. Na progresi onemocnění a neúspěchu léčby se podílí ztráta kontroly apoptózy buněk renálního karcinomu, která je nejspíše spojená s interakcí mezi p53 a regulátory apoptózy Bcl‑2 a Bax.

V několika studiích byla zkoumána exprese těchto proteinů a jejich možný vztah k prognóze nemocných s renálním karcinomem. Byly zaznamenány nepravidelné mutace p53 u renálního karcinomu a obecně se jeho kvantita pohybovala mimo detekovatelné intervaly. Exprese Bcl‑2 a Bax signifikantně korelovala (p = 0,018) s vyšším gradingem tumoru, nicméně korelace s dalšími prognostickými parametry (jako progrese onemocnění, délka přežívání) nebyla zaznamenána.

Mezi další potenciálně využitelné markery z této skupiny patří Ki‑67. Jeho imunohistochemické stanovení (index Ki‑67) spolu s hodnotou p53 významně koreluje se signi‑ fikantně horší prognózou nemocných s renálním karcinomem. V mnohorozměrové analýze lze považovat přítomnost metastáz spolu s indexem Ki‑67 za nezávislý prognostický faktor (p < 0,02). Stanovením těchto faktorů lze stratifikovat skupinu nemocných s renálním karcinomem, u kterých lze předpokládat vysoké riziko progrese onemocnění.

Nespecifické proteiny a markery

Onkofetální antigeny jsou tvořeny buňkami během embryogeneze a také nádorovými buňkami. Z této skupiny se v onkologii nejvíce používá karcino‑embryonální antigen. U nádoru ledvin tato skupina nádorových markerů zatím nemá klinické použití.

Proces vzniku metastazujícího onemocnění je komplexní multietapový proces. Jednu ze zásadních rolí zde hraje snížená intracelulární adheze, umožňující uvolnění nádorových buněk. Proces buněčné adheze je složitý proces, jako kritický faktor pro zachování buněčné integrity zde vystupuje E‑cadherin a Ca2+dependentní epiteliální cadherin.8 Jejich funkce je dále modulována za pomoci cytoplazmatického proteinu – cateninu.

Prognostická hodnota E‑cadherinu je stále sporná, byla však zaznamenána signifikantní korelace mezi přežíváním nemocných a sníženou expresí α‑cateninu sICAM‑1, sVCAM‑1 a sELAM‑1. Jedná se o molekuly podílející se na vzájemné mezibuněčné interakci. V několika studiích9 se zkoumaly jejich hodnoty v séru a spolu s dalšími klinickými faktory i možnost jejich využití jako prognostických faktorů. Z několika statistických analýz vycházejí jako statisticky významné faktory umožňující přesnější stanovení prognózy u metastazujících či lokálně pokročilých a zatím neléčených renálních karcinomů, sérová hodnota sICAM > 360 ng/ml, sedimentace > 70 mm, C‑reaktivní protein > 8 ng/ml, laktátdehydrogenázy > 240 U/l, hodnota neutrofilu > 6 000 U/l.

Specifické proteiny produkované maligními buňkami

Jedná se o specifické proteiny, které jsou tvořeny jak v normální tkáni, tak i v nádorové tkáni; v nádorem postižené tkáni bývá jejich koncentrace zpravidla vyšší. Zvýšenou koncentraci daného proteinu v séru lze považovat za známku přítomnosti nádorové buněčné populace.

Mezi nádorové markery zkoumané v souvislosti s karcinomem ledviny patří také M2‑pyruvát kináza, poprvé popsaná již v roce 1985 Eigenbrodtem10 jako tzv. tumor‑metabolom, charakterizovaný závislostí své exprese na metabolických změnách buněk. M2‑pyruvát kináza je jedna z izoforem pyruvát kinázy, je identifikovatelná ve všech proliferujících buňkách, jako jsou embryonální i dospělé kmenové buňky, zvláště pak buňky nádorové.

Pyruvát kinázu je následně možno kvantitativně detekovat v séru. V několika studiích11 byla pyruvát kináza použita k monitoringu možné recidivy u nemocných po nefrektomii pro zhoubné onemocnění. K normalizaci hodnot u lokalizovaného onemocnění dochází do 11. týdnu od operace. Naopak stacionárně vyšší hodnoty byly pozorovány u metastazujícího onemocnění.

Glykosylovaný protein MUC1 je detekovaný u nádorových buněk za pomoci monoklonálních protilátek v epiteliálních buňkách distálních částí Henleovy kličky.12 V proximální části Henleovy kličky jeho detekce potvrzena nebyla. Protilátky vůči MUC1 lze detekovat u renálního karcinomu v rozličných stadiích onemocnění a stupních dediferenciace. Koncentrace exprese MUC1 nepřímo koreluje s přežíváním nemocných a délkou remise onemocnění po chirurgické léčbě. Lze předpokládat, že vysoká koncentrace MUC1 v určitých subpopulacích renálního karcinomu koreluje jak se stupněm agresivity onemocnění, tak s četností metastatického postižení.

Exprese transmembránového glykoproteinu CD44 a jeho různých izoforem je spojena s agresivnějším chováním u různých typů nádorů. Hodnota CD44 koreluje s progresí a délkou přežívání nemocných s renálním karcinomem. Lze ho považovat za vhodný a použitelný prognostický faktor u renálního karcinomu.

V popředí zájmu se nyní nachází enzym karbonanhydráza IX (také znám jako G250 či MN) ze skupiny karbonanhydráz, jež jsou v lidském těle zodpovědné za celou řadu biochemických reakcí, jako regulace intra‑ a extracelulárního pH v odpovědi na hypoxii nádorových buněk a anaerobní metabolismus.13

Detekce G250/NM/CA9 za pomoci monoklonálních protilátek byly prokázány u velké populace nemocných s renálním karcinomem. Gen pro G250/NM/CA9 byl lokalizován na chromosomu 9p.12–13 Protein G250 byl detekován pouze u konvenčního renálního karcinomu. Vzhledem k jeho vysoké specificitě je potenciálně nejvýznamnějším markerem pro dané onkologické onemocnění. Exprese G250 u renálního karcinomu byla prokázána u 87, resp 93 % nemocných.14 Velikost exprese je nepřímo úměrná stupni dediferenciace tumoru a jeho TNM klasifikaci.

RT‑PCR (kvantitativní PCR v reálném čase) analýza séra nemocných prokázala přítomnost cirkulujících buněk exprimujících G250/NM/CA9 antigen. Tento poznatek poukazuje i na možnost terapeutického využití G250/ NM/CA9 antigenu u renálního karcinomu.

Závěr

Nádorové markery se používají hlavně při diagnostice a dalším sledování specifického onkologického onemocnění. Očekáváme od nich co možná nejvyšší specificitu a senzitivitu k danému onemocnění K jejich detekci se obecně používají biochemické, imunohistochemické a cytogenetické metody včetně metod FISH a RT‑PCR. U nádorů ledvin od těchto markerů očekáváme další dodatečné prognostické informace, které lze použít při dalším preciznějším sledování a terapii nemocných. Nádorové antigeny, které jsou specifické pro renální karcinom (G 250 a jiné), a které jsou schopné indukovat specifickou imunitní odpověď, lze použít také při cílené léčbě ve formě vakcín.

Nicméně jejich definitivní význam je nutné potvrdit při sledování větších skupin nemocných v delším časovém horizontu. To je také jeden z důvodů jejich t.č. minimálního využití v běžné klinické praxi u renálního karcinomu.

Zdroj: