Topiramát a gabapentin v ambulantní léčbě migrény a neuropatické bolesti
S bolestí se setká každý člověk v průběhu svého života a nevyhnutelně jsou s ní konfrontováni ve své praxi lékaři všech odborností. V ambulantní praxi neurologa, resp. dětského neurologa, představují pacienti s bolestivými stavy velmi významnou část klientely. K nejčastějším onemocněním, u nichž je bolest dominantním (či dokonce jen jediným) příznakem, patří tzv. primární bolesti hlavy včetně migrény. V posledních desetiletích, zřejmě v souvislosti s postupující civilizací a se „stárnutím populace“, narůstá na významu zejména u starších lidí také problematika tzv. neuropatické bolesti. Podobně, jako se odlišuje bolest akutní od chronické, se i její léčba zaměřuje zvlášť na potlačení bolesti akutní, resp. aktuální, a zvlášť na zvládnutí či prevenci bolesti chronické. A právě o zkušenosti s preventivní léčbou obou těchto zmíněných typů chronické bolesti s využitím topiramátu a gabapentinu se chce autor podělit se čtenáři tohoto článku.
Historie a epidemiologie migrény
Migréna, resp. bolesti hlavy obecně, odedávna představují závažný medicínský i socioekonomický problém postihující 40 až 70 % populace a vyskytující se nepochybně stejně dlouho jako lidstvo samo. Jsou dochovány doklady o snaze léčit migrénu už v období neolitu a ve starém Egyptě. Její nejstarší popis je zaznamenán na sumerské destičce z doby mezi čtyřmi až třemi tisíci roky př. n. l., detailně popsal migrénu s vizuální aurou autor lékařské přísahy Hippokrates kolem roku 400 př. n. l. a po něm řada dalších, např. Aretaeus z Kapadocie (30 až 90 n. l.) či Celsus (215 až 300 n. l.). Samotný název migréna snad pochází od Galena (kolem 200 n. l.), který ve svém popisu bolesti jedné poloviny hlavy u migrény použil termínu hemikranie, a pak zkrácením a zkomolením na mikranie, migrante a migraine vznikla migréna. Touto nemocí trpěla řada významných osobností historie, například Caesar, Pascal, Helmholtz, Chopin, Tolstoj, Freud, Čajkovskij a další.
Jde o závažnou nemoc, která sice neohrožuje bezprostředně život ani nezkracuje jeho délku, ale zato dost významně v negativním slova smyslu ovlivňuje jeho kvalitu. Během migrenózního záchvatu je nemocný vyřazen ze života na dobu jednoho dne až čtyř dnů, a to někdy i vícekrát do měsíce. V těžších případech komplikují záchvaty migrény opakující se mnoho let osobní život postižených natolik, že významně snižují jejich pracovní výkonnost, a nepřímo tedy i pracovní uplatnění, což může vést až k nezaměstnanosti postiženýc h. Podobně migréna komplikuje i vztahy partnerské a rodinné, pacient je stavěn do role „postižené osoby“ se všemi důsledky pro sebehodnocení, sekundární neurotizaci až sklon k depresím. Vzhledem k vysoké prevalenci migrény a také k tomu, že jde o celoživotní postižení s maximem projevů v mladém dospělém (tedy produktivním) věku, má tato nemoc výrazný socioekonomický dopad nejen na pacienta samotného, ale i na celou společnost. Podle studií v Evropě i v Americe tvoří přímé náklady na léčebnou péči u migrény jen menší část celkových výdajů. V USA je dle výsledků American Migraine Study prevalence migrény 12 % (u žen 17,6 % a u mužů 5,7 %). Přímé a zejména nepřímé (pracovní neschopnost) náklady na léčbu migrény se zde odhadují na 17 miliard dolarů ročně; ve Velké Británii na jednu miliardu liber ročně. Podobné údaje pro Českou republiku zatím chybějí, ale analogicky lze předpokládat přibližně podobný stav (jen Kraus ve svém sdělení Bolesti hlavy u dětí, Medicína po promoci 1/2006, odhaduje přímé náklady na management bolestí hlavy u nás na jeden a půl miliardy korun za rok, přičemž nepřímé náklady jsou mnohem vyšší a zahrnují jak ztráty v pracovních, tak i v rodinných a zájmových aktivitách). Specifický problém představují bolesti hlavy u dětí, zejména ve školním věku. Odhaduje se, že polovina až tři čtvrtiny školních dětí trpí opakovanými bolestmi hlavy, migrénu nevyjímaje (i když tato se u dětí často projevuje atypicky), které jsou jednou z hlavních příčin absencí ve vyučování.
Profylaktická (chronická) léčba migrén
K profylaktické léčbě těžkých migrén se uchylujeme při frekvenci tří a více atak do měsíce, dále pokud je trvání záchvatu prolongováno na 48 a více hodin a pokud je akutní léčba neúčinná, kontraindikovaná nebo má závažné nežádoucí účinky. Minimální trvání profylaktické kúry je tři až osm týdnů, optimální šest měsíců i více a dávka zvoleného profylaktika se postupně zvyšuje až do vytitrování. U katameniálních migrén se doporučuje trvání kúry na minimálně tři cykly. Za úspěšnou je tato profylaxe považována tehdy, když se s její pomocí dosáhne redukce frekvence anebo intenzity atak o 50 % a více.
V posledních desetiletích se v profylaxi migrén dosti často používaly beta-blokátory.
Předpokládá se, že zabraňováním vasodilatace, tlumením stresu, emocí a zevních podnětů na aktivitu migrenózního centra v mozkovém kmeni se brání v tvorbě NO a vzniku sterilního perivaskulárního zánětu, což vede k potlačení záchvatu. Obvykle se podává propranolol, jinak atenolol, nasolil, timolol, metoprolol. Jejich nevýhodou jsou však nežádoucí účinky jako ospalost, letargie, deprese, poruchy paměti, gastrointestinální obtíže, ortostatická hypotenze a bradykardie. Závažnou překážkou pro jejich užití jsou navíc kontraindikace: kardiální insuficience, astma, inzulin dependentní diabetes a riziko cévní mozkové příhody u migrény s aurou. V současnosti je možno říci, že medikace beta-blokátory v této indikaci značně ubylo. V praxi se po léta používají také blokátory kalciových kanálů. Mají potlačovat Leaovu korově se šířící depresi a blokovat 5-HT2 receptory. Mají však také nežádoucí účinky: závratě, bolesti hlavy (paradoxně), deprese, třes, zácpa, vasomotorické změny, bradykardie, ortostatická hypotenze. V klinické praxi bývá využíváno hlavně flunarizinu, cinarizinu, verapamilu, nimodipinu a diltiazemu. Opět je však možno konstatovat, že se v profylaxi migrény tyto léky příliš neosvědčily, a jsou proto v praxi opomíjeny.
Antidepresiva, zejména tricyklická (amitriptylin, nortriptylin, clomipramin), mají přes inhibici 5-HT2 receptorů a blokaci zpětného vychytávání serotoninu (podobně jako SSRI)
někdy též určitý efekt v profylaxi migrény, ale využívána jsou spíše k potlačení deprese jako přidruženého onemocnění. Antagonisté serotoninu (např. pizotifen) patřili asi před 30 lety k nejužívanějším profylaktikům migrény; cyproheptadin se užívá zejména u migrény katameniální a dětské.
Nesteroidní antiflogistika (naproxen, indometacin, ketoprofen, fenoprofen a kyselina tolfenamová) se nyní používají profylakticky krátkodobě hlavně v iniciu menses a u katameniálních migrén (po dobu asi pěti dnů, při delším užívání působí gastrointestinální a renální potíže). Sporadicky se v literatuře objevují zmínky o profylaktickém využívání přípravků z ginkgo biloba (Gingio, Ginkosan, Tanakan, Tebokan) v léčbě migrén, a to se zajímavými výsledky. Těchto přípravků s vasoaktivním i nootropním účinkem autoři s úspěchem využívají v prevenci migrén a dalších primárních bolestí hlavy, hlavně u dětí školního věku, ale leckdy úspěšně i u dospělých. U dětí je úspěšnost asi v 60 až 70 %, u dospělých méně, tj. asi 50 procent. Nespornou výhodou této látky je aditivní nootropní efekt a minimum nežádoucích účinků.
V poslední době byly zaznamenány úspěchy v profylaxi migrén také při použití riboflavinu v dávce 400 mg (v kontrolované studii byl účinnější než placebo), ale někdy působí průjmy a polyurii. Podobně v této indikaci uspělo i magnesium v dávce 600 mg, ale opět po něm byly pozorovány gastrointestinální obtíže. Redukce frekvence i intenzity migrén bylo též dosaženo aplikací botulotoxinu perikraniálně symetricky do frontálních, glabelárních, temporálních a okcipitálních svalů.
Největší boom zaznamenávají v posledních letech v profylaxi migrén antikonvulziva jako topiramát, gabapentin, valproát a kyselina valproová, ale i clonazepam a lamotrigin. Využití valproátu a clonazepamu (a předtím ještě fenytoinu) v této indikaci je známo již déle. Zatímco fenytoin byl v praxi v této indikaci už téměř opuštěn, clonazepamu se ještě někdy využívá. Nevýhodou je ovšem jeho výrazný tlumivý a hlenotvorný účinek (zejména u dětí). Lamotrigin se v této indikaci zkouší klinicky jen krátce a zatím přesvědčivé výsledky neměl.
S valproátem jsou relativně delší zkušenosti a vesměs dobré, proto byl v USA oficiálně zaregistrován jako profylaktikum migrén. Je také dosti prozkoumán mechanismus účinku valproátu: potlačuje rozvoj aury vlivem na Leaovu šířící se korovou depresi a rozvoj sterilního neurogenního zánětu a též působí na trigeminové centrum. U dospělých se obvykle dávkuje 20 až 30 mg/kg/den, ale je možno jít až na dávku 60 mg/kg/den. Problémem u valoproátu jsou však jeho nežádoucí účinky: zažívací potíže, hepatotoxicita i hematotoxicita a z toho plynoucí kontraindikace u pankreatitid, onemocnění jater a u hematologických onemocnění, včetně trombocytopenie, pancytopenie a krvácivých stavů. Při dlouhodobém užívání valproátu je proto nutné opakovaně monitorovat jeho koncentraci a laboratorně sledovat jaterní testy a krevní obraz. Kromě toho někdy způsobuje valproát vypadávání vlasů, třes rukou, přibývání na váze a také psychický útlum (proto je nevhodný zejména u školních dětí).
Vlastní zkušenosti s topiramátem a gabapentinem v profylaxi migrény
Topiramát a gabapentin se v profylaxi migrén využívají zatím relativně krátce, zato se značnými úspěchy, a to jak u dospělých, tak u dětí. Obě antikonvulziva byla v této indikaci účinnější než placebo v několika kontrolovaných studiích. Topiramát se u dospělých dávkuje v rozmezí 50 až 200 mg/den; gabapentin 600 až 2 400 mg/den, oba zpravidla ve dvou denních dávkách. U obou těchto léků je relativní nevýhodou jejich tlumivý (sedativní)
účinek, ale i ten dle zkušeností autora během tří až šesti týdnů postupně slábne až vymizí. U topiramátu se může objevit nechutenství a v důsledku toho i váhový úbytek (obvykle o dva až šest kilogramů), což většinou není nijak na závadu, spíše naopak: zejména ženy mladšího a středního věku s nadváhou tento efekt často vítají.
U několika desítek dospělých i dětských pacientů s primárními bolestmi hlavy, včetně migrén, autor v posledních dvou letech úspěšně používá k profylaxi topiramát – u dospělých většinou v dávkování 75 až 150 mg/den a u dětí dle věku a hmotnosti ekvivalentně méně (1 až 3 mg/kg/den). Dlužno říci, že pro známý tlumivý (sedativní) vliv zejména u školních dětí byl topiramát indikován spíše u těžších a farmakorezistentních případů. Přesto očekávaného dobrého výsledku (50% i větší redukce frekvence anebo intenzity bolestí hlavy) bývá dosahováno u více než poloviny z nich. To naznačuje, že u středně těžkých a lehkých primárních bolestí hlavy a migrén by měl mít efekt topiramátu ještě znatelně větší a lepší. Důležité je velmi pozvolné zvyšování dávky topiramátu (zejména u školních dětí) po 10- až 14denních intervalech až do úplného vytitrování, aby se co nejvíce eliminoval jeho tlumivý nežádoucí vliv. Je podáván většinou ve dvou denních dávkách, přitom večerní obsahuje dvě třetiny a ranní třetinu denní dávky. To proto, aby byl útlum přes den co nejmenší, resp. u některých citlivých školních dětí je podáván jen v jedné denní dávce, a to večer.
Podobně a ještě o několik let déle autor podává profylakticky v téže indikaci i gabapentin – u dospělých v dávkování většinou ne více než 400 až 1 200 mg /den a u dětí adekvátně méně. Od vyššího dávkování bylo u většiny pacientů upuštěno, hlavně pro výrazně tlumivé nežádoucí účinky, které způsobovaly dospělým a hlavně dětem velké problémy s koncentrací, a vedly tak k výrazně nižší výkonnosti (i ke zhoršení školního prospěchu). Zato u pacientů (i dětských) s větší mírou neurotizace či emoční lability byl opakovaně v tomto směru zaznamenán příznivý vliv (zejména u dětí docházelo ke zklidnění a zlepšení nálady). Vlastní účinnost profylaxe gabapentinu u migrén se projevila také, ale méně, a to zhruba o polovinu co do frekvence i intenzity bolestí, než u topiramátu. Pro příznivý účinek gabapentinu při zvýšeném neklidu a dysforii (vedle vlastní primární bolesti hlavy) jej autor, zejména u dětí, rezervuje právě pro tyto případy.
Závěrem je možno říci, že díky této moderní specifické léčbě primárních bolestí hlavy včetně migrén je možno snížit přímé náklady na její léčbu o více než třetinu, a to i při započtení její ceny. Tato skutečnost má samozřejmě dále výrazný dopad i na značné snížení nákladů nepřímých, které jsou mnohem vyšší než přímé. Největší cenu má však okamžitý i dlouhodobý profit pacienta z léčby a podstatné zlepšení kvality jeho života.
Neuropatická bolest a její léčba gabapentinem
Neuropatická bolest vzniká bez periferní nociceptorové stimulace a její příčinou bývá funkční nebo strukturální poškození v periferním nebo centrálním nervovém systému. Její incidence v populaci je asi l % a ve věku nad 70 let prudce stoupá. Vedle somatických potíží výrazně zhoršuje dlouhodobou sekundární psychickou traumatizací kvalitu života a nezřídka i sociální standard nemocných. Podle lokalizace léze v nervovém systému rozlišujeme neuropatickou bolest centrální a periferní. K nejčastějším příčinám centrální neuropatické bolesti patří míšní léze, roztroušená skleróza a stavy po iktech, dále léze periferních nebo hlavových nervů, diabetes mellitus a jiné metabolické poruchy nebo záněty (herpes zoster, HIV). Tumory a traumata bývají příčinou periferní neuropatické bolesti (včetně tzv. idiopatických neuropatických bolestí). Klinicky neuropatickou bolest pacienti líčí jako palčivou, pálivou, trvalou nebo kolísavou, někdy vystřelující, jindy jako hyperalgezii či alodynii.
Problematika patofyziologie neuropatické bolesti je velmi složitá a v mnoha ohledech ještě není dostatečně objasněna. Vlastním cílem tohoto sdělení je stručný přehled terapie neuropatické bolesti s důrazem na použití gabapentinu, se kterým autor ve své klinické praxi neurologa dosáhl zajímavých výsledků.
Další možnosti léčby neuropatické bolesti
Terapie neuropatické bolesti a neuropatií vůbec není jednoduchá, často bývá málo účinná až neúčinná i přes značnou polypragmazii panující v této oblasti. Základním principem je přísně individuální přístup, pozorné vyslechnutí nemocného s cílem správně charakterizovat, lokalizovat i kvantifikovat bolest (vizuální analogovou škálou apod.), dále odlišit bolest nociceptivní od neuropatické a hlavně správně stanovit diagnózu, pokud je to možné.
Klasická analgetika a antipyretika u neuropatických bolestí většinou účinná nebývají. U mírnějších bolestí se zkoušejí nejprve nesteroidní antirevmatika, jež mohou mít určitý efekt u neuropatií se zánětlivou složkou. U některých opioid-senzitivních neuropatických bolestí mohou být účinné opioidy (tramadol je lékem první volby).
Protože zmíněná analgetika jsou u většiny neuropatických bolestí neúčinná, používají se tzv. analgetika adjuvantní. Nejedná se o analgetika v pravém slova smyslu, ale svým aktivním působením na nervový systém dokáží někdy i významně ovlivnit bolest. Jde v první řadě o tricyklická antidepresiva, která blokádou zpětného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu inhibují nociceptivní neurony, a tím snižují percepci bolesti. Patří sem amitriptylin, nortriptylin a dosulepin. Problémem jsou ale nežádoucí účinky: sedace, somnolence, větší chuť k jídlu se zvýšením hmotnosti, arytmie, posturální hypotenze a tachykardie. U bolestivé diabetické neuropatie se osvědčil duloxetin. Antidepresiva typu SSRI výraznější efekt u neuropatických bolestí nemají.
Kortikoidy (prednison, dexamethazon, methylprednisolon) se někdy indikují u onkologických nemocných. Sporadicky se používá antiarytmikum mexiletin, u torpidních bolestí antihypertenzivum clonidin transdermálně a někdy i prazosin. Myorelaxancia baclofen či sirdalud je možno užít tam, kde je přítomna složka svalového spasmu. U diabetických neuropatií s bolestí či dysestezií mívá někdy úspěch kyselina thioktová.
Hojně používaná v indikaci neuropatické bolesti jsou antikonvulziva. U nich se předpokládá, že snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery, a mohou tak mít obdobný vliv i na abnormální výboje bolestivých vláken. Nejčastěji a historicky již dlouhou dobu se užívá jako lék volby u neuralgie trigeminu carbamazepin. Jeho nevýhodou je tlumivý vliv, závratě, někdy neklid, únava, diplopie, ataxie, nystagmus, rozmazané vidění, kardiální poruchy a alergie. Z dalších antikonvulziv se u neuropatické bolesti podávají: fenytoin, clonazepam a také kombinace valproátu s amitriptylinem. Tato kombinace ale opět přináší nežádoucí účinky v podobě závratí, ataxie, třesu, nystagmu, hyperplazie gingiv, granulocytopenie, osteoporózy u fenytoinu, tremoru, přírůstku na váze, dyspepsie, alopecie, nausey atd.
Antiepileptika III. generace v léčbě neuropatické bolesti
V posledních pěti až šesti letech je v léčbě neuropatické i jiné bolesti stále více využíváno také nejnovějších antiepileptik III. generace. Jde především o gabapentin, jehož účinnost byla potvrzena několika randomizovanými i otevřenými studiemi. Jeho dávka se postupně obvykle titruje od 300 mg, po třech dnech se zvedá až do dávky plné, tj. 900 až 1 600 mg, někdy i 2 400 mg (rozděleně třikrát denně, někdy jen dvakrát – při výraznějších nežádoucích účincích, jako je somnolence, ataxie, závratě). Strukturálně chemicky se gabapentin podobá kyselině gamaaminomáselné, která je známým neurotransmiterem, ale přesný mechanismus jeho účinku na neuropatickou bolest není znám.
Autor ve své praxi zaznamenal dobrý efekt gabapentinu u pacientů s neuropatickou bolestí, hlavně u diabetických a idiopatických periferních polyneuropatií s neuropatickou bolestí, dále u těžkých kořenových vertebrogenních algických syndromů, ale i u neuralgií trigeminu (gabapentin měl lepší účinek než carbamazepin) a také u migrén. Šlo řádově o desítky pacientů, přičemž terapeutického úspěchu bylo dosaženo sotva u poloviny z nich. Dlužno dodat, že v řadě případů byla nemocným vedle gabapentinu podávána také analgetika, myorelaxancia a psychofarmaka. Gabapentin byl nasazen obvykle jako poslední, takže pokud následně nastalo zlepšení, lze jej připisovat právě účinku gabapentinu. U některých případů se o tom dalo přesvědčit tak, že ostatní předešlá medikace nebo její část byla zrušena a byl ponechán jen gabapentin (někdy ještě v kombinaci s myorelaxancii). Vzhledem k intoleranci některých nežádoucích účinků, často spojených s neúčinností gabapentinu proti bolestem, musel být gabapentin vysazen asi u poloviny pacientů (do dvou až čtyř týdnů od zahájení léčby, v několika případech i dříve). Na druhou stranu gabapentin některým pacientům prospěl po stránce psychické, a to zejména zmírněním neklidu a úzkosti a zlepšením nálady a spánku. Z antiepileptik III. generace byly podobné účinky na neuropatickou bolest jako u gabapentinu prokázány kontrolovanými studiemi u pregabalinu, což je nověji vyvinutý nástupce gabapentinu. Tato látka modulací napětím řízených Ca 2+ kanálů redukuje influx kalcia do terminálního neuronu, a tím i sekreci excitačních mediátorů noradrenalinu, glutamátu a substance P. Dávkuje se zpravidla v množství 150 až 300 mg/den. Vedle neuropatické bolesti pregabalin příznivě ovlivňuje i poruchy spánku a deprese. Nežádoucí účinky má podobné jako gabapentin: závratě, ospalost (větší než u gabapentinu), sucho v ústech, únavu, slabost, poruchy koncentrace, edémy nohou, rukou, obličeje a přírůstky hmotnosti. Autor v několika případech pregabalin pacientům s neuropatickou bolestí naordinoval, ale většinou neměl očekávaný účinek na bolest a nežádoucí účinky byly tak velké, že musel být záhy vysazen.
Lamotrigin a topiramát jsou v účinnosti na neuropatickou bolest právě zkoušeny jako poslední ze skupiny antiepileptik III. generace. Zatím bylo zjištěno, že lamotrigin v dávce
50 až 400 mg/den byl účinný u refrakterní neuralgie trigeminu, bolestivé diabetické neuropatie i u centrálních bolestí. Z nežádoucích účinků se objevily ataxie, diplopie, rozmazané vidění a inkoordinace.
Bolest, ať už jde jen o příznak v rámci některé nosologické jednotky nebo samostatnou nemoc, si vždy zasluhuje bedlivé pozornosti diagnostické, terapeutické i prostě lidské. Profesionální i lidskou povinností lékaře každé specializace by tak měla být snaha udělat vše pro to, aby pacientovi od bolesti co nejvíce a co nejrychleji pomohl.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 12/2008, strana S2
Zdroj: