Sirolimus v terapii polycystické choroby jater

Sirolimus (rapamycin) je makrolidové antimykotikum. Inhibuje růst a proliferaci buněk a zvyšuje apoptózu inhibicí fosfatidyltyrosinkinázy mTOR, která ovlivňuje fosforylaci různých kináz a fosfatáz, a tím reguluje buněčný cyklus. Sirolimus byl úspěšně použit k redukci objemu renálních cyst na zvířecích modelech (Tao et al., 2005; Wahl et al., 2006).

Uvedená studie retrospektivně porovnává redukci objemu jater u pacientů s polycystickou chorobou ledvin autosomálně dominantního typu po transplantaci štěpu léčených sirolimem nebo tacrolimem (v obou větvích v kombinaci s mykofenolátem a kortikoidy). Objem jater byl hodnocen výpočetní tomografií nebo magnetickou rezonancí. Celkem bylo zahrnuto do studie 16 pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou PCHLAD a pozitivními ultrazvukovými kritérii PCHLAD. Sedm pacientů (2 ženy, 5 mužů) bylo léčeno režimem se sirolimem a 9 pacientů (6 žen, 3 muži) imunosupresivním režimem s tacrolimem. Sirolimus byl podáván v průměru 19,4 měsíců (7–40). Před zahájením imunosupresivní terapie se objem jater mezi oběma skupinami významně nelišil. U pacientů léčených sirolimem došlo ke zmenšení objemu jater (–11,85 ± 0,03 %), zatímco u pacientů léčených tacrolimem se objem cystických jater zvětšil (+14,13 ± 0,09 %, p = 0,009). Dále byla pozorována přímá závislost (ale statisticky nevýznamná) mezi dobou podávání sirolimu a zmenšením objemu jater (r = –0,452, p = 0,12). Mezi oběma větvemi nebyl významný rozdíl v redukci objemu polycystických ledvin (sirolimová větev: 14,76 ± 0,08 % – pravá ledvina, 15,03 ± 0,08 % – levá ledvin versus nesirolimová větev: 10,9 ± 0,06 % – pravá ledvina, 9,0 ± 0,06 % – levá ledvina). Dále byla zjištěna výrazná aktivace mTOR a jeho efektorů v epiteliích z jaterních cyst pacientů s polycystickou chorobou ledvin autosomálně dominantního typu.

Zvětšený objem cystických jater nevede ke zhoršení hepatálních funkcí, přesto významně přispívá k morbiditě a mortalitě pacientů s polycystickou chorobou ledvin autosomálně dominantního typu nebo izolovanou polycystickou chorobou jater. Terapeutické režimy obsahující sirolimus vypadají jako velmi nadějná léčebná volba pro pacienty s těžkou polycystózou jater. Redukce objemu jaterních cyst by mohla alespoň u části pacientů s těžkou polycystózou jater zmírnit subjektivní obtíže pacientů plynoucí z velkého objemu polycystických jater a často i polycystických ledvin bez nutnosti použití invazivních chirurgických řešení.

Komentář

Autor: MUDr. Jana Reiterová, Ph.D.

Polycystická choroba jater (PCJ) se nachází u více než 50 % pacientů s polycystickou chorobou ledvin autosomálně dominantního typu do 50 let. Polycystická choroba jater se může vyskytovat i bez cystického postižení ledvin. Za izolovanou polycystickou chorobu jater jsou zodpovědné mutace v genech PRKCSH (kóduje hepatocystin, který působí jako regulační podjednotka glukosidázy II) a Sec63 (reguluje translokaci proteinů v endoplazmatickém retikulu). Mutace v těchto genech byly zjištěny jak u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou ohledně polycystózy jater, tak u pacientů bez pozitivní rodinné anamnézy s těžkou jaterní cystózou (více než 20 cyst na ultrazvuku) (Waanders et al., 2006).

Jaterní cysty vznikají fokální proliferací biliárních kanálků a proliferací peribiliárních žlázek. V další proliferaci cyst se uplatňuje neovaskularizace, poškozená interakce mezi buňkou a extracelulární matrix. Sekrece tekutiny do jaterních cyst je podobně jako u renálních cyst zprostředkována cAMP.

Akutně může u polycystické choroby jater dojít ke krvácení do cyst, ruptuře a infekci cyst. Chronické obtíže pacientů s polycystickou chorobou jater jsou způsobeny masivně zvětšenými polycystickými játry a vedou k břišnímu diskomfortu, bolestem břicha, dušnosti, malnutrici a příznakům plynoucím z portální hypertenze. Tlak na dolní dutou žílu může příspívat k hypotenzi během hemodialýzy. Pacienti s izolovanou polycystickou chorobou jater mají většinou více cyst v masivně zvětšených játrech. Přesto pacienti s polycystickou chorobou jater v rámci polycystické choroby ledvin autosomálně dominantního typu mají těžší průběh onemocnění v důsledku jaterního postižení a dalších extrarenálních projevů PCHLAD (Arrazola et al., 2006; Hoevenaren et al., 2007).

Mezi terapeutická opatření patří invazivní metody, jako aspirace obsahu cyst s následnou sklerotizací, fenestrace cyst, jaterní resekce, selektivní embolizace jaterních arterií a v neposlední řadě transplantace jater (Arnold et al., 2005).

Sirolimus představuje imunosupresivum s antiproliferačními a antifibrotickými účinky. Polycystin-1, genový produkt PKD1 genu, je ve spojení s fosfatidyltyrosinkinázou mTOR a tuberinem, jehož změny jsou zodpovědné za tuberózní sklerózu. m-TOR ovlivňuje nejen proliferaci buněk, ale i kaspázami zprostředkovanou apoptózu buněk, která je zintenzivněna u PCHLAD (Edelstein et al., 2008).

V uvedené malé retrospektivní studii vedl sirolimus ke zmenšení objemu jater, na rozdíl od tacrolimu, který naopak působil zvětšení objemu cystických jater. Ve větvi léčené tacrolimem bylo více žen, u kterých je popisován těžší průběh polycystické choroby jater, což mohlo mít negativní vliv tacrolimu na objem cyst jater. Na druhou stranu v uvedené studii měli muži v tacrolimové větvi větší objem cystických jater.

Již dříve byl popsán vliv sirolimu na zmenšení nativních cystických ledvin u pacientů s PCHLAD po transplantaci štěpu (Shillingford et al., 2006). Magnetická rezonance jako jediná zobrazovací metoda umožnila hodnocení změn objemu cyst a velikosti ledvin během relativně krátkého časového úseku (Chapman et al., 2008). Ve zmíněné studii bylo však popsáno pouze nevýznamné zmenšení objemu cystických ledvin u pacientů léčených sirolimem ve srovnání s pacienty léčenými tacrolimem. Tento malý rozdíl může být dán malým počtem pacientů ve studii. Dále jsou ledviny vystaveny až účinku metabolitů sirolimu na rozdíl od presystémového působení sirolimu na žlučový epitel. Dále selhané nativní polycystické ledviny mají snížený krevní průtok. Proto je možné, že ke zmenšení objemu polycystických ledvin je nutná vyšší dávka a delší doba podávání sirolimu než k redukci objemu polycystických jater.

Samozřejmě budou nutné další prospektivní studie ohledně podávání sirolimu s větším počtem pacientů s polycystózou jater a ledvin. Nyní probíhá recruitment pacientů s PCHLAD do klinické prospektivní studie se sirolimem ve Švýcarsku.

Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 2/2008, strana 26

Zdroj: