Přeskočit na obsah

Více možností v léčbě osteoporózy

Před více než deseti lety došlo k identifikaci ligandu RANKL (receptor activator of nuclear factor‑κB ligand) jako klíčové molekuly zprostředkující rozvoj, účinky a přežití osteoklastů.1 Vzhledem k tomu, že osteoporóza je zčásti důsledkem zvýšení osteoklastické kostní resorpce, představovala a představuje inhibice účinků RANKL zjevný terapeutický cíl. V srpnovém čísle New England Journal of Medicine podávají dva články2,3 zprávu o rozhodujících studiích, které odrážejí více než deset let vývoje léčiv a dokládají účinnost denosumabu, lidské monoklonální protilátky proti RANKL, ve smyslu snižování četnosti zlomenin.

Cummings a spol.2 provedli nábor 7 868 žen po menopauze trpících osteoporózou a randomizovali je k subkutánní aplikaci denosumabu v dávce 60 mg nebo placeba každých šest měsíců po dobu tří let. V porovnání s placebem snižoval denosumab tříletou incidenci nových obratlových zlomenin z hodnoty 7,2 % na 2,3 % (68% pokles), zlomenin krčku kosti stehenní z hodnoty 1,2 % na 0,7 % (40% pokles) a všech mimoobratlových zlomenin z hodnoty 8,0 % na 6,5 % (20% pokles). Smith a spol.3 v menší studii, do které byli zahrnuti starší muži podstupující androgenní deprivaci v rámci léčby karcinomu prostaty, randomizovali 1 468 mužů k uplatnění podobných režimů založených na podávání denosumabu nebo placeba.

S odstupem 36 měsíců od zahájení léčby byla u pacientů ve skupině léčené denosumabem zaznamenána 1,5% incidence nových obratlových zlomenin, čemuž v placebové skupině odpovídala incidence 3,9 % (62% pokles).

V obou těchto randomizovaných kontrolovaných studiích byl jako primární klinický sledovaný ukazatel použit výskyt zlomenin. Jak predikovaly již základní biologické charakteristiky RANKL, neutralizace RANKL představuje účinnou metodu léčby osteoporózy. Pokud bude tento lék schválen americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA), jaký to bude mít vliv na péči o pacienty trpící osteoporózou?

V současné době je pro léčbu osteoporózy (tab. 1) k dispozici rostoucí počet léků schválených úřadem FDA – převážně se jedná o antiresorpční léčiva inhibující kostní resorpci s následným poklesem kostní přestavby typu „coupling“. Tato léčiva do značné míry zvyšují hustotu kostního minerálu tím, že podporují opětovné vyplnění kostních dutin vzniklých remodelací, a tím zvyšují denzitu mineralizované kostní tkáně. Jedinou anabolickou látkou stimulující novotvorbu kostní tkáně, která je aktuálně schválena pro léčbu osteoporózy, je teriparatid (aminoterminální sekvence 34 aminokyselin molekuly lidského parathormonu).

Z hlediska našich pacientů lze široký sortiment antiresorpčních léčiv označit jako výhodu; z pohledu farmaceutického průmyslu to však platí už méně. Převládajícími konkurenty denosumabu jsou čtyři bisfosfonáty, které se vyznačují rozdílnými metodami aplikace, jakož i její odlišnou frekvencí. Ceny těchto léčiv se rovněž do značné míry liší – průměrná velkoobchodní cena ibandronátu podávaného intravenózně každé tři měsíce dosahuje zhruba 2 000 USD ročně, zatímco u generického perorálně užívaného alendronátu činí pouhých 100 USD ročně.

Vzhledem k tomu, že denosumab bude uváděn na zřejmě již nasycený trh antiresorpčních léčiv, vyvstává otázka, kam se zařadí, pokud jde o klinické uplatnění. Stejně jako u jakéhokoli nového léčiva závisí odpověď na účinnosti, dodržování léčebného režimu pacienty, rizikách spojených s léčbou a na jeho ceně. Při absenci studií přímého porovnání přípravků je obtížné srovnávat účinnost různých léčiv z hlediska prevence zlomenin. Zřejmě však platí, že snížení rizika obratlových zlomenin při léčbě denosumabem je srovnatelně významné jako pokles uváděný při léčbě kyselinou zoledronovou4 nebo teriparatidem5 a možná o něco výraznější než při užívání perorálních bisfosfonátů.6 Snížení rizika mimoobratlových zlomenin se zdá být při uplatnění všech výše uvedených látek v témže rozmezí.6 Zdá se tedy, že denosumab je přinejmenším stejně účinný jako nejlepší ze stávajících schválených alternativ.

Studie zabývající se dodržováním režimů léčby osteoporózy uvádějí neuspokojivá zjištění: po uplynutí jednoho roku od zahájení terapie dodržuje léčebný režim méně než polovina pacientů léčených těmito přípravky.7 Uvedené studie se týkaly převážně léčby perorálními přípravky, které je třeba užívat denně, týdně nebo měsíčně, takže širší uplatnění kyseliny zoledronové, jež se aplikuje intravenózně jednou ročně, by mohlo četnost dobré spolupráce pacientů při léčbě zlepšit. Vzhledem k tomu, že denosumab se podává subkutánně dvakrát ročně a pacienti by si ho mohli aplikovat sami, čímž by se odstranila potřeba návštěvy lékařské ambulance za účelem podání intravenózní infuze, je možné, že by u pacientů užívajících denosumab bylo dosaženo lepší spolupráce při léčbě.

V nedávné době upoutaly značnou pozornost potenciální nežádoucí příhody spojené s dlouhodobým užíváním bisfosfonátů, mezi něž patří i osteonekróza čelisti8 a atypická subtrochanterická zlomenina kosti stehenní.9 Ačkoli se uvedené komplikace zřejmě vyskytují vzácně, existuje obava z toho, že při širším uplatnění bisfosfonátů by počet takto postižených pacientů mohl narůstat. Léčba denosumabem může být výhodná do té míry, do jaké jsou obě zmíněné komplikace specifické pro užívání bisfosfonátů (nepředstavují‑li pouze důsledek suprese kostního obratu); tato výhoda však bude vzhledem ke vzácnosti popsaných příhod jen malá. Navíc platí, že bisfosfonáty jsou vylučovány ledvinami a jsou kontraindikovány u pacientů trpících renální insuficiencí, přičemž denosumab (jenž ledvinami vylučován není) se může u těchto pacientů osvědčit jako bezpečný lék; je však třeba provést studie, které by se touto problematikou přímo zabývaly.

Největší obava z dlouhodobého užívání denosumabu se asi vztahuje k jeho možným účinkům na imunitní systém kvůli tomu, že RANKL není exprimován pouze v kostních, ale též imunitních buňkách.1 Ani Cummings a spol., ani Smith a spol. v souvislosti s užíváním denosumabu nezaznamenali zvýšenou četnost závažných infekcí.

V porovnání s podáváním placeba však Cummings a spol. popsali významný nárůst četnosti ekzému a hospitalizace z důvodu celulitidy. McClung a spol. již předtím mezi 314 pacienty léčenými denosumabem zaznamenali u šesti rozvoj novotvarů a u tří výskyt závažných infekcí, zatímco žádný ze 46 pacientů užívajících placebo takovými komplikacemi netrpěl.10 Ačkoli tato zjištění nejsou statisticky významná, podporují potřebu průběžného sledování pacientů užívajících denosumab – zejména v komunitách, kde jsou léčeni pacienti s přidruženými chorobami, kvůli nimž mohli být vyloučeni z účasti na klinických studiích.

Stále významnější roli konečně hrají i náklady na léčbu. Průměrná velkoobchodní cena kyseliny zoledronové – nejbližšího konkurenta denosumabu – činí přibližně 1 300 USD ročně. Při uvážení poměrně okrajových klinických rozdílů mezi těmito dvěma léčivy lze dospět k závěru, že při vyšší ceně denosumabu by jeho uplatnění bylo podstatným způsobem omezeno.

To, co v léčbě osteoporózy skutečně potřebujeme, je vývoj dalších anabolických látek. Užívání teriparatidu vede k novotvorbě kostní káně, ne všichni pacienti však na léčbu odpovídají a odpověď skeletu postupem času slábne, což omezuje anabolický účinek tohoto léčiva.11 Naštěstí se ve fázi vývoje nachází řada anabolických léčiv, takže v budoucnosti bude k dispozici více léčebných možností.

Mimo dosah vědy, která představuje hybnou sílu vývoje nových léčiv, však zůstává umění být dobrým klinickým lékařem. Konkrétně lze říci, že náš úspěch nebo selhání v boji proti osteoporóze stále více závisí na naší schopnosti upoutat pozornost pacientů a zajistit, aby užívali léky, které předepisujeme, spíše než na přípravcích, které máme k dispozici.

Nebyl deklarován žádný potenciální střet zájmů relevantní z hlediska tohoto článku.

From the Endocrine Research Unit, College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN. Increasing Options for the Treatment of Osteoporosis From The New England J Med 2009;361:818–820. Translated and reprinted with permission of the Massachusetts Medical Society. Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Literatura
1. Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation
and activation. Cell 1998;93:165–176.
2. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal
women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756–65.
3. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, et al. Denosumab in men receiving androgen‑deprivation
therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361:745–55.
4. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once‑yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809–1822.
5. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone
mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:1434–1441.
6. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities
and differences and their potential influences on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008;19:733–759.
7. Siris ES, Selby PL, Saag KG, Borgström F, Herings RMC, Silverman SL. I mpact of osteoporosis treatment
adherence on fracture rates in North America and Europe. Am J Med 2009; 122:Suppl 2:S3–S13.
8. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate‑associated osteonecrosis of the jaw: report of a task
force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22:1479–1491.
9. Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women
taking alendronate. N Engl J Med 2008;358:1304–1306.
10. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone
mineral density. N Engl J Med 2006;354:821–831.
11. Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ. Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures. J Clin
Invest 2008;118:421–428.

 

Zdroj: Medicína po promoci

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…