Chronická obstrukční plicní nemoc jako systémové onemocnění

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je definována jako progredující, částečně reverzibilní obstrukce dýchacích cest. V patogenezi onemocnění má významnou úlohu zánětlivá reakce na inhalační škodliviny. Mělo by se stále zdůrazňovat, že nejčastějším vyvolávajícím agens je cigaretový kouř.15,37 Byly navrženy různé koncepce, které se snaží vysvětlit, jak může chronická expozice škodlivinám vyústit v chronickou obstrukční plicní nemoc (tab. 1). Uvedené koncepce jsou však zaměřeny pouze na dílčí patogenetické mechanismy a kromě toho se vztahují pouze na procesy, které probíhají v plicích.

V poslední době bylo zjištěno, že chronická obstrukční plicní nemoc má také systémové manifestace, které mohou rozhodujícím způsobem ovlivnit průběh onemocnění; k nim patří kachexie, ztráta beztukové hmoty a svalová atrofie. Kromě toho se současně vyskytují, a to častěji, než by odpovídalo náhodě, extrapulmonální onemocnění, v jejichž patogenezi se rovněž uplatňuje chronický zánět; jde zejména o ischemickou chorobu srdeční, arteriální hypertenzi, chronické srdeční selhání, osteoporózu a diabetes mellitus 2. typu.

Cigaretový kouř vyvolává jednak lokální zánět v plicích, jednak zánět systémový.40 Systémový zánět má spojitost s častým výskytem některých onemocnění, v jejichž patogenezi se rovněž uplatňuje. Pojmově je třeba rozlišovat mezi systémovými

důsledky chronické obstrukční plicní nemoci na jedné straně a komorbiditami na straně druhé. Systémové důsledky je třeba chápat v příčinné souvislosti se základním onemocněním plic. Pro komorbidity pouze platí, že se u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí vyskytují častěji než v kontrolním souboru osob bez chronické obstrukční plicní nemoci. Lze tedy předpokládat patogenetickou spojitost, asociace však může být též podmíněna stejnými rizikovými faktory. Předmětem tohoto článku budou základní vztahy mezi chronickou obstrukční plicní nemocí, jejími systémovými důsledky a komorbiditami. Dále se budeme zabývat možným významem nových poznatků pro klinickou praxi.

Systémový zánět u chronické obstrukční plicní nemoci

V posledních letech se ukazuje, že zánět jako základní patogenetický mechanismus chronické obstrukční plicní nemoci není omezen pouze na jeden orgán – plíce, ale probíhá v celém organismu. Zjistilo se, že jak u kuřáků, tak při exacerbaci chronické obstrukční plicní nemoci dochází k významnému vzestupu koncentrace reaktivních kyslíkatých látek v krvi,26 spolu se zvýšením počtu neutrofilních granulocytů a lymfocytů. 29 Ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých osob je zvýšena též plazmatická koncentrace různých proteinů akutní fáze a prozánětlivých cytokinů, např. C‑reaktivního proteinu,15 fibrinogenu,11 a TNFα u pacientů se ztrátou hmotnosti.9 Nedávno uveřejněná analýza novějších nálezů získaných v rámci Framinghamské studie (Framingham Heart Study) potvrdila, že různé markery zánětu, jako interleukin 6, P‑selektin, adhezní molekuly ICAM‑1 a ligand CD40 jsou asociovány se sníženou funkcí plic.38

Autoři uzavřeli, že mezi systémovým zánětem a poruchou plicních funkcí existuje kauzální vztah. Pokud jde o zdroj markerů zánětu přítomných v cirkulaci, přichází v úvahu několik orgánových systémů. Jednou z možností je vyplavování (spillover) mediátorů zánětu z plic. Jiným zdrojem mohou být cirkulující monocyty9 nebo mezižeberní svaly. Tomu nasvědčuje skutečnost, že u pacientů se stabilní chronickou obstrukční plicní nemocí dochází v myocytech pomocných dýchacích svalů ke zvýšené expresi genů pro TNFα a IL‑6.5

Systémový zánět může být predisponujícím faktorem pro vznik jiných onemocnění.2 V některých případech lze alespoň předběžně popsat hlavní patogenetické mechanismy. U kardiovaskulárních onemocnění se C‑reaktivní protein podílí na zvýšené tvorbě prozánětlivých cytokinů v monocytech, usnadňuje vstup částic LDL do makrofágů a stimuluje expresi adhezních molekul přítomných na povrchu endotelových buněk.23 Rovněž fibrinogen má významnou úlohu v aterogenezi,8 neutrofilní granulocyty destabilizují sklerotické pláty.3

Asociaci systémového zánětu s osteopenií by bylo možno vysvětlit přeměnou makrofágů v osteoklasty.7 Dále bylo prokázáno, že TNFα vyvolává biochemické změny na inzulinovém receptoru, které mají za následek periferní inzulinovou rezistenci jako předpoklad pro vznik metabolického syndromu a diabetu 2. typu.18,19 Mimoplicní důsledky systémového zánětu ukazuje obrázek 1.

Se zřetelem na dosavadní poznatky o systémovém zánětu v rámci chronické obstrukční plicní nemoci byl navržen nový termín, a to chronický systémový zánětlivý syndrom (CSIS), který by měl zohledňovat komplexnost patogenetických vztahů. 12 Je třeba zdůraznit, že se chronický systémový zánět nízkého stupně nevyskytuje pouze u chronické obstrukční plicní nemoci. Stejný typ zánětu byl podrobně popsán v souvislosti s obezitou.13 De Martinis a spol. předpokládají u osob vyššího věku „zánětlivý fenotyp“, nezávislý na doprovodných specifických onemocněních orgánových systémů.10

Termín chronický systémový zánětlivý syndrom by se měl v souvislosti s chronickou obstrukční plicní nemocí používat s velkou opatrností, a to zejména z toho důvodu, že o vyplavování prozánětlivých cytokinů z plic dosud neexistují spolehlivé důkazy.

Systémové manifestace chronické obstrukční plicní nemoci

U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí se mohou vyskytovat systémové manifestace, které různým způsobem mění tělesnou strukturu (tab. 2). Často dochází k nechtěné ztrátě hmotnosti. Při podrobném vyšetření se zjistí, že ubývá především kosterního svalstva, které představuje hlavní součást tukuprosté hmoty.

Tento proces nemusí být nápadný, protože index tělesné hmotnosti (BMI) zůstává často v mezích normy. 39 Mezi kauzálními faktory se uplatňuje zvýšený bazální metabolismus, vzestup prozánětlivých cytokinů9 a zvýšená apoptóza buněk kosterního svalstva.1 Intermitentní hypoxémie může u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí vyvolat vzestup cytokinu TNFα.35 Analýza studie Copenhagen City Heart Study ukázala, že u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí je nízká hodnota indexu tělesné hmotnosti (< 20 kg/m2) nezávislý rizikový faktor pro úmrtnost ze všech příčin. Porucha plicních funkcí vysokého stupně byla v této studii spojena se čtyřnásobným zvýšením úmrtnosti ze všech příčin a s dvacetinásobným zvýšením úmrtnosti na chronickou obstrukční plicní nemoc.20 Nové údaje z této studie svědčí o tom, že také úbytek tukuprosté hmoty při normálních hodnotách BMI predikuje zvýšenou mortalitu.36

Mimoplicní komorbidity chronické obstrukční plicní nemoci

Kardiovaskulární onemocnění

Ve velké retrospektivní studii byly sloučeny a nově analyzovány údaje ze dvou předchozích studií (Atherosclerosis Risk in Community Study a Cardiovascular Health Study).21 U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí byla potvrzena vyšší prevalence arteriální hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění než v kontrolní skupině (míra pravděpodobnosti 1,6, respektive 2,4, 95% interval spolehlivosti 1,3–1,9, respektive 1,9–3,0).

Pokud jde o chronické srdeční selhání, bylo zjištěno, že asi 21 % pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí má (dosud nediagnostikovaný) pokles ejekční frakce levé komory. Práce zahrnuté do metaanalýzy z roku 2005 uváděly sníženou funkci levé komory u 10–46 % pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Tak velké rozdíly mezi jednotlivými studiemi lze vysvětlit jednak tím, že šlo převážně o malé soubory pacientů (méně než padesát pacientů ve čtyřech ze šesti studií), jednak tím, že nebyla jednotná diagnostická kritéria. Ve studii s 10% prevalencí bylo diagnostikováno srdeční selhání při hodnotách ejekční frakce nižších než 40 %, kdežto ve studii s 46% prevalencí při hodnotách nižších než 50 %.

Kromě vztahu chronické obstrukční plicní nemoci k arteriální hypertenzi a k chronickému srdečnímu selhání byla předmětem epidemiologického výzkumu též ischemická choroba srdeční. Prospektivní studie prokázaly statisticky významnou korelaci mezi poklesem FEV1 a manifestací této choroby.34,41

V několika epidemiologických studiích byly získány údaje o vlivu FEV1 na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Studie Buffalo Health Study prokázala, že pacienti s nízkými hodnotami FEV1 (< 80 %) mají dvakrát vyšší kardiovaskulární mortalitu než pacienti s nadnormálními hodnotami (> 110 %).31 Ve studii Lung Health Study byl pokles FEV1 o 10 % spojen u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí s přírůstkem kardiovaskulární mortality o 28 %.33 Z recentní metaanalýzy vyplynulo, že kardiovaskulární mortalita pacientů zařazených do nejnižšího kvintilu hodnot FEV1 (FEV1 < 63 %) je vyšší o 75 % ve srovnání s pacienty v nejvyšším kvintilu (FEV1 > 109 %).32

V již zmíněné epidemiologické studii autorů Mannino a spol., do níž bylo zařazeno více než 20 000 pacientů, byla ve skupině s pokročilou chronickou obstrukční plicní nemocí (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease III–IV – Gold III–IV) a s třemi komorbiditami (arteriální hypertenzí, diabetes mellitus, kardiovaskulárním onemocněním) v průběhu pětiletého sledování zjištěna dvacetkrát vyšší úmrtnost než v kontrolní skupině zdravých osob.21 Jak prokázali Young a spol., nízké hodnoty FEV1 predikují též zvýšenou morbiditu a mortalitu ze všech příčin.41

Metabolická a endokrinní onemocnění

Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí mají zvýšené riziko osteoporózy, které je (alespoň zčásti) nezávislé na podávání kortikosteroidů. 22 Osteopenie je u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí spojena s vysokou hladinou TNFα.27 Jak již bylo uvedeno, tento cytokin pravděpodobně stimuluje diferenciaci makrofágů na osteoklasty.7

Podle literárních údajů je s funkční poruchou plic spojen též zvýšený výskyt metabolického syndromu a diabetu 2. typu.14 Jde pravděpodobně o příčinnou souvislost se systémovým zánětem. Mezi rizikové faktory pro vznik diabetu 2. typu patří zvýšená plazmatická koncentrace fibrinogenu a leukocytóza;30 u pacientů s diabetem 2. typu se zjišťují též zvýšené hladiny C‑reaktivního proteinu, TNFα a IL‑6.24

Jiná onemocnění

U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí se často vyskytují komorbidity, které patří do oboru psychiatrie. Podle různých publikovaných studií závisí prevalence úzkostných poruch a deprese na závažnosti chronické obstrukční plicní nemoci a pohybuje se mezi 22 a 50 %. V nedávno publikovaném přehledovém článku byl zdůrazněn význam adekvátní diagnostiky a léčby obou poruch, a to zejména u pacientů v pokročilém stadiu chronické obstrukční plicní nemoci.17

Mají komorbidity chronické obstrukční plicní nemoci význam pro praxi?

V lékařské praxi není vždy snadné přihlížet k výsledkům studií, které prokazují závažnost komorbidit chronické obstrukční plicní nemoci, a to z několika důvodů: 1) Epidemiologické údaje jsou dosud neúplné, zejména je málo dlouhodobých prospektivních studií. 2) Klinické studie jsou většinou zaměřeny na intervenci cílových onemocnění, přičemž pacienti s komorbiditami jsou často ze studie vyloučeni. 3) Terapeutická doporučení vycházející z klinických studií neberou dostatečný zřetel na systémové manifestace chronické obstrukční plicní nemoci.

Celli a spol. navrhli pro chronickou obstrukční plicní nemoc skórovací systém, který kromě výsledků funkčního vyšetření plic zahrnuje též index tělesné hmotnosti, stupeň dyspnoe a fyzickou výkonnost. Ukazuje se, že tzv. index BODE predikuje mortalitu lépe než klasifikace stadií chronické obstrukční plicní nemoci podle kritérií GOLD.6 Dosud však není známo, jaký význam má tento index pro rozhodování o léčbě chronické obstrukční plicní nemoci.

V tomto směru se ukazuje potřeba velkých multicentrických studií, které vyžadují spolupráci odborných pracovišť na národní i mezinárodní úrovni.

V rámci diagnostiky chronické obstrukční plicní nemoci by se měla věnovat zvláštní pozornost často se vyskytujícím mimoplicním komorbiditám. Tak např. by se mělo u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí provádět kardiologické vyšetření a u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vyšetření plicních funkcí. Interdisciplinární klinické studie by měly zjistit, do jaké míry může takový postup zlepšit zdravotní péči.

Léčba komorbidit chronické obstrukční plicní nemoci jako naléhavý úkol

Jak již bylo uvedeno, mortalita pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí závisí nejen na závažnosti onemocnění plic, ale ve velké míře též na systémových manifestacích a na přítomnosti komorbidit.40 Tuto skutečnost potvrzují též výsledky dosud největší prospektivní intervenční studie, v níž bylo sledováno a léčeno téměř 6 000 pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí po dobu tří let. Analýza příčin úmrtí ukázala, že na chronickou obstrukční plicní nemoc zemřelo pouze 37–45 % pacientů, na kardiovaskulární onemocnění téměř třetina. V terapeutických doporučeních národních i mezinárodních odborných společností je však léčbě komorbidit chronické obstrukční plicní nemoci věnována poměrně malá pozornost.25,37 Úspěšná léčba pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí vyžaduje interdisciplinární přístup k farmakoterapii i k fyzioterapii a rehabilitaci.

Měly by být vyvinuty též metody intervence zaměřené na chronický systémový zánět. V tomto směru bude třeba, aby další výzkumné práce ještě více objasnily patogenetické mechanismy systémového zánětu a jeho vztah k chronické obstrukční plicní nemoci a k mimoplicním komorbiditám.

Závěry pro praxi

■■ Chronická obstrukční plicní nemoc představuje onemocnění, které není omezeno pouze na jeden orgán – plíce.

■■ Společně s chronickou obstrukční plicní nemocí se vyskytují, a to častěji, než by odpovídalo náhodě, onemocnění kardiovaskulárního systému (arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, chronické srdeční selhání), endokrinní a metabolické poruchy (osteoporóza, diabetes mellitus 2. typu, metabolický syndrom) a poruchy psychické (deprese a úzkostné stavy).

■■ V rámci léčby chronické obstrukční plicní nemoci by měla být věnována zvýšená pozornost všem komorbiditám.

DIE CHRONISCH OBSTRUKTIVE LUN GENERKRAN ‑ KUNG (COP D) ALS SYSTEMER KRAN KUNG - DTSCH MED WOCHEN SCHR 2009;134:1231–1235.

LITERATURA
1. Agusti AG, Sauleda J, Miralles C, et al. Skeletal muscle
apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166 (4):485–489.
2. Agusti AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary
disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2(4):367–370.
3. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, et al. Widespread coronary
inflammation in unstable angina. N Engl J Med 2002; 347(1):
5–12.
4. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and
fluticasone propionate and survival in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356(8):775–789.
5. Casadevall C, Coronell C, Ramirez‑Sarmiento AL , et al.
Upregulation of pro‑inflammatory cytokines in the intercostal
muscles of COPD patients. Eur Respir J 2007;30(4):
701–707.
6. Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body‑mass index,
airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in
chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;
350(10):1005–1012.
7. Chambers TJ. Regulation of the differentiation and function
of osteoclasts. J Pathol 2000;192(1):4–13.
8. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen,
C‑reactive protein, albumin, or leukocyte count
with coronary heart disease: meta‑analyses of prospective
studies. JAMA 1998;279(18):1477–1482.
9. de Goday I, Donahoe M, Calhoun WJ, et al. Elevated
TNF‑alpha production by peripheral blood monocytes of
weight‑losing COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1996;
1532:633–637.
10. de Martinis M, Franceschi C, Monti D, Ginaldi L. Inflamm‑ageing
and lifelong antigenic load as major determinants
of ageing rate and longevity. FEBS Lett 2005;579(10):
2035–2039.
11. Engstrom G, Lind P, Hedblad B, et al. Lung function and
cardiovascular risk: relationship with inflammation‑sensitive
plasma proteins. Circulation 2002;106(20):2555–2560.
12. Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory
syndrome? Lancet 2007;370(9589):797–799.
13. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation.
J Allergy Clin Immunol 2005;115(5):911–919.
14. Ford ES, Mannino DM. Prospective association between
lung function and the incidence of diabetes: findings from the
National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic
Follow‑up Study. Diabetes Care 2004;27(12): 2966–2970.
15. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between
chronic obstructive pulmonary disease and systemic
inflammation: a systematic review and a meta‑analysis. Thorax
2004;59(7):574–580.
16. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic obstructive
pulmonary disease patients die from? A multiple cause
coding analysis. Eur Respir J 2003;22(5):809–814.
17. Hill K, Geist R, Goldstein RS, Lacasse Y. Anxiety and depression
in end‑stage COPD. Eur Respir J 2008;31(3):667–677.
18. Hotamisligil GS, Budavari A, Murray D, Spiegelman BM.
Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in
obesity‑diabetes. Central role of tumor necrosis factor‑alpha.
J Clin Invest 1994;94(4):1543–1549.
19. Kroder G, Bossenmaier B, Kellerer M, et al. Tumor necrosis
factor‑alpha‑ and hyperglycemia‑induced insulin resistance.
Evidence for different mechanisms and different effects on
insulin signaling. J Clin Invest 1996;97(6):1471–1477.
20. Landbo C, Prescott E, Lange P, et al. Prognostic value of
nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 1999;160(6):1856–1861.
21. Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence
and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular
disease in COPD. Eur Respir J 2008;32(4):962–969.
22. McEvoy CE, Ensrud KE, Bender E, et al. Association between
corticosteroid use and vertebral fractures in older men
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 1998;157(3 Pt 1):704–709.
23. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect
of C‑reactive protein on human endothelial cells. Circulation
2000;102(18):2165–2168.
24. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D. NIDDM as
a disease of the innate immune system: association of
acute‑phase reactants and interleukin‑6 with metabolic syndrome
X. Diabetologia 1997;40(11):1286–1292.
25. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the
diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive
pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir
Crit Care Med 2007;176(6):532–555.
26. Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation
of lung inflammation in COPD. Eur Respir J 2006;28(1):
219–242.
27. Reid MB, Li YP . Tumor necrosis factor‑alpha and muscle
wasting: a cellular perspective. Respir Res 2001;2(5):269–272.
28. Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW, et al. Heart failure
and chronic obstructive pulmonary disease: An ignored combination?
Eur J Heart Fail 2006;8(7):706–711.
29. Sauleda J, Garcia‑Palmer FJ, Gonzalez G, et al. The activity
of cytochrome oxidase is increased in circulating lymphocytes
of patients with chronic obstructive pulmonary disease,
asthma, and chronic arthritis. Am J Respir Crit Care Med
2000;161(1):32–35.
30. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR, et al. Markers of
inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults
(Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study.
Lancet 1999;353(9165):1649–1652.
31. Schunemann HJ, Dorn J, Grant BJ, et al. Pulmonary function
is a long‑term predictor of mortality in the general
population: 29‑year follow‑up of the Buffalo Health Study.
Chest 2000;118(3):656–664.
32. Sin DD, Man SF. Chronic obstructive pulmonary disease as
a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Proc
Am Thorac Soc 2005;2(1):8–11.
33. Sin DD, Man SF. Chronic obstructive pulmonary disease:
a novel risk factor for cardiovascular disease. Can J Physiol
Pharmacol 2005;83(1):8–13.
34. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, et al. Patterns of comorbidities
in newly diagnosed COPD and asthma in primary
care. Chest 2005;128(4):2099–2107.
35. Takabatake N, Nakamura H, Abe S. et al. The relationship
between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis
factor‑alpha system in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4
Pt 1):1179–1184.
36. Vestbo J, Prescott E, Almdal T, et al. Body mass, fat‑free
body mass, and prognosis in patients with chronic obstructive
pulmonary disease from a random population sample:
findings from the Copenhagen City Heart Study. Am J Respir
Crit Care Med 2006;173(1):79–83.
37. Vogelmeier C, Buhl R, Criee CP , et al. Leitlinie der Deutschen
Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie
und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von
Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem
(COPD). Pneumologie 2007;61(5):e1–e40.
38. Walter RE, Wilk JB, Larson MG, et al. Systemic inflammation
and COPD: the Framingham Heart Study. Chest 2008;
133(1):19–25.
39. Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM . Systemic effects in
COPD. Chest 2002;121(5 Suppl):127S–130S.
40. Wouters EF. Local and systemic inflammation in chronic
obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;
2(1):26–33.
41. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Forced expiratory volume in
one second: not just a lung function test but a marker of premature
death from all causes. Eur Respir J 2007;30(4): 616–622.

______________________________________________________________________________________________________________

Komentáře:

MUDR. STANISLAV KONŠTACKÝ, CSC.
FAKULTA VOJENSKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ A LF UK, HRADEC KRÁLOVÉ

Autoři T. Greulich, R. Koczulla, C. Vogelmeier a R. Bals zpracovali přehledový článek o závažném plicním onemocnění - chronické obstrukční plicní chorobě (CHOPN), která vedle plic jako cílového orgánu postihuje i orgány další. Tudíž se hovoří o onemocnění s mnohoorgánovým poškozením.

Základem daného onemocnění je zánět postihující nejen plíce, ale celý organismus. Následně pak dochází k poškození plic, kardiovaskulárního systému, endokrinního systému a celkově i metabolismu.

V článku je věnována značná pozornost patogenetickým mechanismům a specializovaným laboratorním metodám, které podporují názor, že mezi systémovým zánětem a poruchou plicních funkcí existuje kauzální vztah. Systémový zánět je predisponujícím faktorem pro vznik dalších onemocnění kardiovaskulárního aparátu (přes Creaktivní protein - zvýšená tvorba prozánětlivých cytokinů v monocytech, které umožňují vstup částic LDL do makrofágů), a tím podporují vznik ischemické choroby srdeční.

Dle prezentované studie existuje rovněž vztah mezi nízkými hodnotami FEV ₁ (< 80 %) a kardiovaskulární mor talitou, takoví pacienti mají dvakrát vyšší kardiovaskulární mortalitu než pacienti s normálními hodnotami FEV₁. Mezi další komorbidity CHOPN patří psychiatrická onemocnění - úzkostné poruchy a deprese, dále pak osteoporóza, diabetes mellitus 2. typu a metabolický syndrom. V článku je rovněž zmíněn index BODE, který predikuje mortalitu lépe než klasifikace CHOPN. Zajímavým pohledem na léčbu tohoto one mocnění je názor, že při léčbě CHOPN je nutná farmakoterapie jak plicních, tak mimoplicních manifestací současně s fyzioterapeutickými a rehabilitačními metodami.

Článek pojímá problematiku CHOPN z opačného konce, než je tomu u většiny publikací prezentovaných doposud v České republice. Naše časopisy věnují daleko větší prostor diagnostice, prevenci a především léčbě tohoto závažného onemocnění, o komorbiditách je většinou spíše jen zmínka. Uvedení autoři se věnovali především komorbiditám a zamýšleli se, jak lze ovlivnit původně plicní onemocnění i léčbou komorbidit.

V České republice se věnuje tomuto závažnému onemocnění rovněž patřičná pozornost, protože dochází jak u nás, tak celosvětově k jejímu rozšíření. Po mnoha letech konstatování, že to je nevyléčitelné onemocnění, se v současné době razí názor, že je léčitelné a především patří mezi takzvané preventabilní nemoci, kterým lze předejít, pokud bude provedena kvalitní protikuřácká osvěta, především mezi mládeží, ale rovněž i u kuřáků, aby za pomoci lékařů a medikamentů kouření zanechali.

V uvedeném článku nebyla věnována pozornost léčbě tohoto onemocnění, která je v současné době postavena především na inhalačním podání léků, které působí přímo v bronších, a tím dochází daleko méně často k nežádoucím účinkům léčiv, ať již jsou to ß₂-sympatomimetika, anticholinergika, případně kombinované preparáty, v některých případech (při exacerbacích) pak inhalační kortikosteroidy, nebo v takzvaných fixních kombinacích v jednom inhalátoru a mnoho dalších.

Některá specializovaná vyšetření, která jsou v článku uvedena, se rutinně v České republice neprovádějí (snad nejčastěji se sleduje pokles enzymu α₁‑antitrypsinu)). Mezi základní vyšetřovací metody patří spirometrie, dále pak vyšetření glykémie, koncentrace lipidů, kyseliny močové, kreatininu, minerálů a jaterní testy alespoň jedenkrát za rok. Vyšetřovací metoda, která se snaží odhalit dopad CHOPN na kardiovaskulární systém, je sledování EKG, zda nedochází k přetěžování srdce s důsledkem vzniku cor pulmonale, případně embolizace, či iatrogenní hypokalémie.

Jako informaci k tomuto textu bych chtěl z literatury dodat, že je pro rok 2011 připravován nový dokument GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease), který bude zvláště v kapitolách o patofyziologii zkrácen a bude k tomu přidána nová kapitola o léčbě CHOPN a komorbidit, především z pohledu nových léčiv. Zajímavou novinkou pak v tomto dokumentu bude doporučeno více přihlížet k celkovému klinickému stavu nemocného a k jeho komorbiditám (MUDr. Stanislav Kos, CSc., ZN - Lékařské listy 9/2009).

Plně v souladem s tímto článkem, který je v jisté formě lehce nadčasový. Je samozřejmostí, že i v této oblasti bude nutné další vzdělávání všeobecných lékařů, kteří v rané diagnostice i léčbě sehrávají u pacientů s CHOPN důležitou roli.

DOC. MUDR. JAROMÍR MUSIL, PH. D.
PNEUMOLOGICKÁ KLINIKA 2. LF UK A FN V MOTOLE, PRAHA

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je definována jako léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet. CHOPN má významné mimoplicní účinky, které mohou přispívat k celkové závažnosti onemocnění u jednotlivých nemocných. Její plicní složka je charakterizována omezeným průtokem vzduchu v průduškách (vžitý název je bronchiální obstrukce), který není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny.

Je to závažné onemocnění, kterým je v naší republice postiženo asi 700 000 - 800 000 obyvatel. Značný počet nemocných na toto onemocnění umírá. V roce 1990 byla celosvětově mortalita na CHOPN na 6. místě, v roce 2000 byla již na čtvrtém. Předpokládá se, že v roce 2020 bude na třetím místě. V ČR zemřelo v roce 2008 z důvodu onemocnění CHOPN 1 122 mužů a 716 žen, tj. 1 838 nemocných.
Velký podíl na morbiditě mají i komorbidity přítomné u nemocných s CHOPN.

Tomuto tématu se tento přehledový článek věnuje. Autoři se zabývají systémovými projevy CHOPN. Zdůrazňují úlohu zánětu jako základního patogenetického mechanismu jak pro zhoršování plicních funkcí, tak pro vznik dalších onemocnění.

Zánět se u CHOPN podílí na patogenezi, ale má i systémové projevy, což je obsaženo i v definice této nemoci.
CHOPN je charakterizována zvýšeným počtem neutrofilů, makrofágů a lymfocytů T (zvláště CD8+) v různých částech plic. Rovněž eosinofilů může být u některých nemocných více, zejména při exacerbacích. Zvýšení počtu buněk je způsobeno větším pohybem zánětlivých buněk do tkání, prodloužením přežití nebo zvýšenou aktivací. V mnoha studiích byla prokázána korelace mezi množstvím různých typů zánětlivých buněk v plicích a tíží CHOPN.

Aktivované zánětlivé buňky u CHOPN uvolňují velký počet mediátorů, včetně řady účinných proteáz, oxidantů a toxických peptidů. Většina těchto mediátorů je považována za důležité pro vznik onemocnění. Zvláště leukotrien B4 (LTB4), intereukin IL-8 (IL-8) a tumor necrosis factor α (TNFα) jsou schopné poškodit plicní struktury a přispívat k rozvoji neutrofilního zánětu. Poškození vyvolané těmito látkami může dále potencovat zánět uvolňováním chemotaktických peptidů z extracelulární matrix.

Zánět se projevuje i v systémové cirkulaci. Důkazem je přítomnost systémového oxidačního stresu, abnormální koncentrace cytokinů v cirkulaci a aktivace zánětlivých buněk. Zánět postihuje zejména kosterní svalovinu, což se projevuje progresivní ztrátou její hmoty a přítomností bioenergetických poruch. Tyto systémové účinky mají důležité klinické následky, neboť přispívají k omezení výkonnosti nemocného a vedou ke zhoršení zdravotního stavu u CHOPN. Nízká hodnota BMI je rizikovým faktorem pro úmrtí. Stala se tak jednou z veličin, který se používá v BODE skórovacím systému, podle nějž lze předpovědět mortalitu nemocných. Zdá se, že přítomnost systémových účinků zhoršuje prognózu nemocných.

CHOPN často vzniká u dlouholetých kuřáků ve středním věku, kteří mají obvykle různé další nemoci spojené buď s kouřením, nebo se stárnutím. CHOPN má sama o sobě také četné mimoplicní (systémové) účinky, které vytvářejí podmínky pro vznik komorbidit. Údaje z Holandska dokazují, že až 25 % populace starší 65 let má dvě souběžně probíhající onemocnění a až 17 % má dokonce tři nemoci.

Obecně uznávanými mimoplicními účinky CHOPN jsou hubnutí, poruchy výživy a dysfunkce kosterních svalů. Nemocní s CHOPN mají zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu, anginy pectoris, osteoporózy, respiračních infekcí, kostních zlomenin, depresí, diabetu, poruch spánku, anémie a glaukomu. Přítomnost CHOPN může současně zvýšit riziko dalších nemocí. To je zvláště zřetelné u CHOPN a karcinomu plic. Zda je toto spojení vyvoláváno společným rizikovým faktorem (tedy kouřením), poškozením citlivých genů nebo zhoršeným odstraňováním karcinogenů, není zatím jasné.

Komorbidity ovlivňují i mortalitu nemocných s CHOPN. Bylo zjištěno, že jen jedna třetina nemocných s CHOPN umírá v nemocnici na respirační selhání, dvě třetiny pak na kardiovaskulární nemoci, plicní infekce, plicní embolii nebo bronchogenní karcinom. Obecně lze říci, že u pacientů s lehkým a středně těžkým stadiem CHOPN bývá příčinou úmrtí bronchogenní karcinom a kardiovaskulární onemocnění, zatímco u těžké formy (FEV ₁ < 60 % náležitých hodnot) bývá příčinou úmrtí respirační selhání.

CHOPN je samostatným rizikovým faktorem pro vznik bronchogenního karcinomu. Nemocní s CHOPN mají dvakrát, podle některých studií až pětkrát větší riziko vzniku bronchogenního karcinomu. U CHOPN dochází ke zvýšení tvorby některých cytokinů, jako je IL6, IL8, IL10. Některé z těchto cytokinů mohou inhibovat apoptózu buněk, interferují s jejich reparací a podporují angiogenezi. Chronický zánět tak zvyšuje potenciál k mutagennímu poškození buněk a podporuje i růst nádoru.

Řada studií prokázala, že CHOPN je rizikovým faktorem pro vznik ischemické choroby srdeční i úmrtí na ni. Tříleté sledování 4 284 nemocných přijatých pro koronární příhodu ukázalo, že ve skupině nemocných s CHOPN zemřelo 21 % ve srovnání s nemocnými bez CHOPN (9 %). Studie NHANES I prokázala, že nemocní s nižším FEV ₁ mají vyšší riziko onemocnění kardiovaskulární chorobou.

Ačkoli CHOPN je významným rizikovým faktorem pro vznik aterosklerózy, ischemické choroby srdeční, cévních mozkových příhod a náhlého srdečního úmrtí, neznáme jasný mechanismus, který k ateroskleróze vede.

Patogeneze aterosklerózy je zřejmě komplexní a multifaktoriální. Ke tvorbě plaků vede zřejmě chronický zánět. Dokládají to i epidemiologické studie, které potvrzují souvislost mezi systémovým zánětem a aterosklerózou, ischemickou chorobou srdeční a cévními mozkovými příhodami. Cévní endotel za fyziologických podmínek neumožňuje adhezi leukocytů k cévní stěně, což je základní kámen pro tvorbu plaků. Při chronickém zánětu (jako je diabetes mellitus,CHOPN nebo obezita) dochází k expresi povrchových adhezivních molekul, které způsobí adherenci cirkulujících leukocytů k endotelu. Tím se spustí série zánětlivých reakcí. Úlohu v aterogenezi hraje i Creaktivní protein. Tento protein stimuluje tvorbu prozánětlivých cytokinů, aktivuje komplement a zesiluje adhezi leukocytů k endotelu.
Systémový zánět u nemocných s CHOPN též zvyšuje riziko vzniku diabetes mellitus 2. typu.

CHOPN je tedy nejen onemocněním plic, ale díky zánětu, který tuto chorobu provází, má i významné mimoplicní účinky. Tyto účinky přispívají ke stále narůstající mortalitě.

Proto bychom se měli na CHOPN dívat jako na multikomponentní chorobu a jako takovou ji i léčit.

Zdroj: Medicína po promoci