Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory – diagnostika a terapie

Úvod

Skupina nádorů označovaná jako NET – „neuroendokrinní tumory“ zahrnuje nádory vznikající z buněk difuzního neuroendokrinního systému, buněk střeva v pojetí embryonálního vývoje, tzn. nádory trávicího ústrojí od žaludku po rektum včetně pankreatu a bronchů. V roce 1907 pro ně S. Obendorfer navrhl termín „karcinoid“ (tzn. „karcinomu podobný“) v domnění, že jsou nádory benigními.1 Termín karcinoid se ale po jednom století považuje za matoucí a nedoporučuje se ho dále užívat. Místo toho užíváme termín gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory (GEP NET) s tím, že mezi ně řadíme i nádory s primární lokalizací bronchiální nebo méně obvyklou, jako je ovarium, nebo s lokalizací zcela raritní, ale popsanou (střední ucho). Do této skupiny nádorů zahrnujeme také neuroendokrinní nádory pojmenované po specifickém produktu, který uvolňují, a to gastrinom, insulinom, glukagonom, VIPom a další. Alternativní názvy jako endokrinokarcinom, neuroendokrinokarcinom nebo gut‑endocrinocarcinoma se nevžily.

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory spadají do nádorů maligních. Termín „karcinoid“ přetrvává jen v označení symptomatologie – „karcinoidní syndrom“.

Epidemiologie

Podle registrů některých evropských zemí a USA je incidence GEP NET 2–3/100 000 ročně s převahou žen. Největší analyzované soubory s počtem nemocných přes 10 0002,3 udávají rozložení podle primární lokalizace: 60–70 % v gastrointestinálním traktu s převahou tenkého střeva a appendixu a 20–25 % v respiračním traktu s převahou bronchů. Zbytek připadá na vzácné primární lokalizace, ovarium, ledviny a ostatní. Přes 10 % GEP NET je zjištěno v pokročilém stadiu se vzdálenými metastázami. Data získaná z registrů onemocnění pravděpodobně neodrážejí reálnou incidenci GEP NET. To potvrzuje ojedinělá epidemiologická analýza Bergeho a Linella.4 Incidence GEP NET je zde derivována z nekropsií prováděných u 62,6 % všech (!) zemřelých dané geografické oblasti ve dvanáctiletém období (16 294 pitev). Dosahuje 8,4 % s převahou primární lokalizace v gastrointestinálním traktu a s překvapivě malým podílem bronchiálních lokalizací (0,1 %).

Celkem 90 % GEP NET nebylo zjištěno během života nemocných. Analýza podobná této, která byla provedena před více než 30 lety, zřejmě již nebude opakována. Na jejím základě lze hodnotit v současné době rostoucí incidenci jako důsledek produktivnější diagnostiky, která přináší náhodné nálezy, a delšího přežívání nemocných umožňujícího při pomalé progresi onemocnění „dožít se“ komplikací nebo symptomů, popřípadě jakéhokoli chirurgického zákroku, který povede k náhodné diagnóze. Podobně i prevalence odráží důsledek diagnostiky a současně léčby prodlužující bezpříznakové období nebo celkové přežití. Podíl symptomatických GEP NET, resp. nádorů s manifestním karcinoidním syndromem, kontinuálně klesá (přes 20 % v 60. letech minulého století do 4 % po roce 2000). I tento pokles odráží spíše produktivnější diagnostiku iniciálních stadií než změnu v biologii GEP NET.5

Symptomatologie

Za typický projev GEP NET se považuje karcinoidní syndrom, který zahrnuje periferní vazomotorické symptomy „hot flushing“, sekreční průjmy a zřídka bronchokonstrikci. Nepravidelnými příznaky jsou ztráta na váze, pocení a pelagroidní změny na kůži. Plně rozvinutý typický karcinoidní syndrom je ale minoritní nebo dokonce vzácný z následujících příčin:

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory diagnostikované během života jsou převážně asymptomatické a jsou léčeny chirurgicky, radikálním výkonem. Nezanechávají proto žádnou endokrinní aktivitu.

Typický karcinoidní syndrom je důsledkem hypersekrece 5‑hydroxytryptaminu (serotoninu). Serotonin je ale pouze jedním ze skupiny mediátorů, které GEP NET produkují.

Další mediátory nebo jejich kombinace (histamin, bradykinin, prostaglandiny, substance P a další) jsou zdrojem „atypických“ karcinoidních syndromů.

Rozvoj karcinoidního syndromu je úměrný integrální velikosti nádorové masy a lokalizaci primárního nádoru a metastáz.

I u pokročilých onemocnění se často manifestuje pouze jeden nebo dva příznaky.

Některé diferencované GEP NET vytvářejí specifické syndromy s odlišnou symptomatologií:

■■gastrinom – Zollingerův‑Ellisonův syndrom,

■■ VIPom – Vernerův‑Morrisonův syndrom,

■■ insulinom – syndrom hypoglykémie,

■■ glukagonom – syndrom hyperglykémie a migrujícího nekrolytického erytému.

Patofyziologie základních příznaků karcinoidního syndromu spočívá v nepřímém nebo přímém působení uvolňovaných mediátorů. Hot flushing je důsledkem přímého působení vazodilatancií. Všechny mediátory stimulují peristaltiku a tonus hladké svaloviny střevní stěny s důsledkem sekrečních průjmů se střevními kolikami.

Ke karcinoidnímu syndromu přísluší i méně typické, ale závažné příznaky s pozdější dobou nástupu. Bylo by možné označit je jako „late“ efekty, byť se tento název neužívá.

Patří sem zejména karcinoidní srdeční onemocnění („carcinoid heart disease“), intraabdominální (mezenteriální) a retroperitoneální fibróza.

Morfologický podklad karcinoidního srdečního onemocnění spočívá ve vytváření subendokardiálních plaků tvořených zmnoženými fibroblasty a extracelulární kolagenní myxoidní matrix. Plaky postihují predilekčně pravé srdce a trikuspidální chlopeň. Funkčním důsledkem jsou kombinované vady typu stenózy i insuficience.6 Srdeční onemocnění vzniká po průměrném intervalu 24–28 měsíců od rozvoje karcinoidního syndromu. Pravděpodobnost vzniku je vysoká, cca 50 % při rozvinutém syndromu.7

Patofyziologie intraabdominální fibrózy je méně známa a zřejmě souvisí s desmoplastickým účinkem serotoninu. Fibróza vytváří typický CT obraz, který zahrnuje kalcifikace a šíření podél neurovaskulárních svazků v mezenteriu. 8 Její komplikací je po určitém období vývoje střevní obstrukce. Topograficky fibróza přímo navazuje na vlastní karcinoid, což v CT obraze zásadně komplikuje sledování průběhu onemocnění.

Zvláštní formu karcinoidního syndromu představuje život ohrožující komplikace – karcinoidní krize. Krizi představují náhle vystupňované příznaky – intenzivní hot flush, průjem, hypotenze, hypertermie a tachykardie. Spouštěcím momentem karcinoidní krize může být celková anestezie, embolizační procedury, podání chemoterapie nebo infekce.

Diagnostika a staging GEP NET

Léčebný přístup ke GEP NET je v současné době zcela specifický a zásadně se liší od přístupu k dalším epiteliálním nádorům. Proto je nezbytné diagnózu GEP NET stavět na určitém minimu rutinních vyšetření. Diagnostika vychází ze tří základních oblastí: Typizace nádoru, histopatologických a biochemických markerů, lokalizace a rozsahu onemocnění. Souhrn markerů je uveden v tabulce 1.

V zahraničí i v ČR se nyní uplatňuje trend ke dvojímu odečtení bioptických nálezů, tzn. na primárním pracovišti a na referenčním pracovišti. Tím se zajišťuje vyšetření adekvátních markerů a kvalitní stratifikace uvnitř kategorie GEP NET.

TNM klasifikace GEP NET nebyla dlouho vytvořena, v posledních pěti letech byly však podány návrhy,9,10 které prošly konsensem a jsou přijaty do platné TNM klasifikace 2009.

Diagnostika rozsahu onemocnění GEP NET spočívá v běžných zobrazovacích vyšetřeních – ultrasonografii, CT, MR, popř. laparoskopii. K základním vyšetřením patří celotělová scintigrafie somatostatinových receptorů 111In‑- DTPA‑D‑Phe‑octreotidem (octreoscan, obecně SRS – somatostatine receptor scintigraphy).11 Vysoký detekční potenciál má vyšetření CT PET využívající 11C‑5‑hydroxytryptofan.

Zatím žádné pracoviště PET v ČR tuto variantu nenabízí. Běžná CT PET 18FDG má u GEP NET senzitivitu omezenou na méně diferencované nádory. Vyšetření CT PET 18FDG lze použít pouze jako doplňkové, při negativitě SRS a bioptickém nálezu nasvědčujícím dediferencovanému nádoru.

Terapie

Vývoj v léčbě GEP NET v posledních 30 letech byl ovlivněn následujícími fakty.

Účinnější diagnostika umožňuje více radikálních chirurgických výkonů.

Masivní zavedení biomarkerů lépe stratifikuje nádory a identifikuje nádory vhodné pro biologickou léčbu, resp. odděluje skupinu vhodnou pro chemoterapii.

Možnost použití tří generací biologické léčby dovoluje dlouhodobé přežívání nemocných s GEP NET v pokročilém stadiu.

Základem terapie GEP NET v současné době je a dále i bude chirurgická léčba. U pokročilých stadií onemocnění je to pak léčba biologická.

Radikální výkony

V některých častěji se vyskytujících primárních lokalizacích jsou dány zásady radikální chirurgické léčby na základě retrospektivních analýz, hodnocení rizik a prognostických faktorů. Prognostické faktory jsou u GEP NET jiné než u běžných epiteliálních nádorů typu karcinomu a kritéria radikality jsou v určitých situacích jinak pojata. Přehled kritérií a indikovaných výkonů je dostupný v literatuře.12

Cytoredukční výkony

Prediktivním faktorem pro efekt cytoredukčního výkonu je rozsah a podíl resekované tumorózní tkáně. Optimální účinek lze očekávat při odstranění minimálně 90 % nádorové masy. Tento potenciální rozsah cytoredukce je indikačním kritériem výkonu. Předmětem cytoredukčních výkonů budou převážně jaterní metastázy karcinoidů. Ty mají obvykle větší rozměry a je jich méně ve srovnání s frekventními malignitami (kolorektální karcinom).13

Biologická léčba

V konzervativním přístupu je biologická léčba dominantní, avšak žádný konzervativní přístup není kurativní. Proto jsou dána tato indikační specifika biologické léčby: Klinicky evidentní progrese po radikálním chirurgickém výkonu neřešitelná opakovaným chirurgickým výkonem primárně pokročilý karcinoid neřešitelný radikálním chirurgickým výkonem, vyvinutý karcinoidní syndrom.

Biologická léčba se v uplynulých 20–30 letech vyvíjí ve třech generacích a zahrnuje interferony, somatostatinová analoga a další účinné látky, jejichž účinek byl verifikován u jiných nádorů – modulátory m‑TOR, blokátory VEGF.

Interferony

Interferony byly zavedeny do léčby karcinoidů jako první, a to od počátku 80. let minulého století; před použitím analog somatostatinu byly léčbou první volby. V současné době se indikují jako léčba druhé volby nebo v kombinaci s analogy. Mechanismus účinku spočívá v přímém účinku na nádorovou buňku a blokádě cyklu ve fázi G1/S. Nepřímý účinek spočívá ve stimulaci imunitního systému, tzn. lymfocytů T, NK‑buněk, makrofágů a monocytů.

Zatím největší dokumentovaný soubor je z centra v Uppsale (více než 300 nemocných).14 Celkem 50 % nemocných dosáhlo biochemické odpovědi (snížení exkrece kyseliny 5‑hydroxyindoloctové), u 15 % došlo k regresi nádoru, u 60 % ke stabilizaci a k symptomatické odpovědi na léčbu došlo u 70 %. Léčba interferony je relativně dobře snášena. Obecně známé nežádoucí účinky interferonu, jako celková slabost, hmotnostní úbytek, flu‑like symptomy, lehká leukopenie a anémie, se vyskytují ve stejné míře jako při léčbě jiných onemocnění.15 Účinnost interferonů byla prokázána v kombinaci se somatostatinovými analogy. Bylo prokázáno, že interferon α zvyšuje expresi somatostatinových receptorů a somatostatinová analoga snižují nežádoucí účinky interferonu.

Somatostatinová analoga

V rámci konzervativní terapie jsou v současné době lékem první volby somatostatinová analoga.

Mechanismus účinku

Účinek somatostatinu spočívá v silné inhibici uvolňování mediátorů, zejména gastrointestinálních peptidů včetně serotoninu. Později byly popsány i cytotoxické a cytostatické účinky cestou modulace tyrosinfosfatázové aktivity u receptorů (sstr‑2 a sstr‑5) a následné inhibice buněčného cyklu ve fázi G1.

Vývoj

Nativní somatostatin není vhodný pro terapeutické použití vzhledem ke krátkému biologickému poločasu – 3 minuty. V 80. letech minulého století byla vyvinuta analoga somatostatinu s prodlouženým poločasem, jako první cyklický oktapeptid octreotid s biologickým poločasem 90 minut a další cyklické oktapeptidy lanreotid a vapreotid. Dále byly vyvinuty depotní formy s výrazně prodlouženou dobou udržení účinné koncentrace, od dvou týdnů do tří měsíců – Sandostatin LAR (octreotid), Somatuline P.R. (lanreotid), Onco LAR (octreotid pamoát), Somatuline autogel (lanreotid), Octastatin (vapreotid). 16

Indikace

V současné době se dvě indikace terapie octreotidem, resp. somatostatinovými analogy, považují za standardní, 18 a to rozvinutý syndrom indukovaný sekrecí peptidů, tzn. typický nebo atypický karcinoidní syndrom, popř. další syndromy (hypoglykémie u inzulinomů, hyperglykémie u glukagonomu, Zollingerův‑Ellisonův a Vernerův‑Morrisonův syndrom) a chirurgicky neřešitelné progredující onemocnění.

Kontroverzní zůstává indikace léčby u asymptomatického nemocného s metastatickým postižením v době diagnózy (tzn. bez dokumentované progrese). Nedávná studie PROMID17 jako první prokázala signifikantní prodloužení doby do progrese u asymptomatických i symptomatických GEP NET s primární lokalizací v gastrointestinálním traktu.

Účinek

Symptomatická odpověď na terapii somatostatinovými analogy je vysoká, podle některých referencí až 100 %.19 Objektivní odpovědi na léčbu se dosahuje často ve formě stabilizace, zřídka ve formě regrese onemocnění (do 76 %, resp. do 7 %).

Přestože standardně užívaná somatostatinová analoga mají podobnou afinitu k receptorům, byl prokázán návrat účinku octreotidu po selhání léčby lanreotidem a to ve stejném rozsahu jako při iniciální terapii. Tento „cross‑over“ lze zařadit do standardní terapie.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky somatostatinových analog nejsou výrazné a nelimitují dávku. Mezi časné nežádoucí účinky řadíme nauseu, abdominální křeče, řídkou stolici, flatulenci a slabé průjmy i steatoreu (zřejmě vlivem inhibice pankreatických enzymů a následné malabsorpce tuků). Obvykle ustupují během několika týdnů po zahájení terapie. Závažnějším chronickým nežádoucím účinkem je rozvoj cholecystolitiázy, popř. „bláto“ ve žlučových cestách. Příznaky vyžadující cholecystektomii jsou vzácné, do 1 %.20

Doba terapie somatostatinovými analogy

Otázka doby podávání somatostatinových analog je obdobná jako u kterékoli další biologické terapie. Lze uplatnit obecné pravidlo aplikace po dobu trvání jakéhokoli účinku.

Další účinné látky v biologické léčbě

Nedávné studie prokazují účinnost dalších prostředků biologické terapie, které již prokázaly účinnost u jiných nádorů.

Everolimus (RAD001) je inhibitor nitrobuněčného systému signální transdukce m‑TOR. Everolimus prokázal v kombinaci s octreotidem u GEP NET primárně lokalizovaných ve střevě a pankreatu účinky ve formě biochemické odpovědi (normalizace cirkulujícího chromograninu A), snížení proliferačního indexu Ki‑67 a prodloužení intervalu do progrese onemocnění.21 Kombinace bevacizumabu (inhibitor VEGF s antiangiogenním účinkem) a octreotidu dosahuje u pokročilých GEP NET s primární lokalizací ve střevě převážně stabilizaci onemocnění (77 %) a malý podíl parciálních regresí (18 %).22 Další studie s přípravky biologické léčby probíhají.

Biologická léčba umožňuje dlouhodobé přežívání nositelů GEP NET při dobré nebo alespoň únosné kvalitě života. Naproti tomu také dovoluje rozvoj chronických komplikací karcinoidního syndromu, např. karcinoidní srdeční nemoci. Komplikace mohou být příčinou úmrtí spíše než samotná proliferace nádoru. Úhrnem, biologická léčba nevede k regresi viditelného onemocnění, ale zásadně mění jeho průběh.

Chemoterapie

Účinnost chemoterapie byla ověřována v 80. letech 20. století před nástupem biologické léčby. Je vzhledem k biologickému charakteru GEP NET velmi nízká. Výjimku tvoří nízce diferencované GEP NET, většinou bronchiální, u nichž byla dokumentována účinnost kombinace cisplatina/ carboplatina + etoposid. U těchto nádorů je patrný vysoký proliferační index, Ki 67 > 15 %.23 Indikace systémové chemoterapie v léčbě GEP NET je doporučena pouze pro prognosticky vysoce nepříznivé situace, kterými jsou vysoká denní exkrece kyseliny 5‑hydroxyindoloctové (> 150 mg/den), rozvoj karcinoidní chlopenní vady, počínající alterace jaterních funkcí, popřípadě stav po resekci GEP NET s vysokým stupněm malignity.

Radionuklidová terapie

V léčbě GEP NET byly zkoušeny izotopové zářiče podávané na nosiči selektivně se vážícím na somatostatinové receptory – 111indium‑DOTA‑octreotid, 90yttrium‑DOTA‑octreotid a 177lutetium‑DOTA‑octreotid. Dosahuje se významné objektivní odpovědi (20–25 %) a biochemické a symptomatické odpovědi (40–50 %). Problematická je dostupnost a ekonomická náročnost nuklidových přípravků.

Strategie léčby GEP NET

Současný léčebný algoritmus u GEP NET je postaven na dvou nosných modalitách – chirurgické léčbě a biologické léčbě somatostatinovými analogy. Tak se daří prodlužovat přežívání nemocných, a to na úroveň pětiletého přežití přes 90 % u primárně lokalizovaných onemocnění a přes 60 % u primárně pokročilých, resp. generalizovaných onemocnění. Lokalizovaná onemocnění se léčí chirurgicky bez následné terapie. Primárně pokročilé onemocnění v současných možnostech téměř nikdy není vyléčeno na úroveň kompletní remise. V nechirurgické léčbě se užívají (zatím) jednotlivé prostředky sekvenčně v pořadí: Somatostatinová analoga, interferony, kombinace obou, event. chemoterapie. Modifikované schéma algoritmu léčby GEP NET je na obr. 1.

Závěr

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory jsou stále vzácné nádorové onemocnění. Cílem jejich terapie je buď radikální odstranění, anebo u pokročilých stadií maximální dlouhodobá kompenzace a odstranění specifických příznaků. Biologická léčba prokázala v tomto ohledu mimořádnou účinnost s únosnou toxicitou. Proto je nyní možností první volby. Kombinací modalit se dosahuje dlouhodobého přežití s výhledem, že GEP NET nebude příčinou úmrtí.

Literatura

1. Oberndorfer S. Karzenoide Tumoren des Dünndarms. Frankf Zschr Path 1907;1:426–430.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A5‐decade analysis of 13 715 carcinoid tumors. Cancer 2003;97:934–959.
3. Soga J. Carcinoids and their variant endocrinomas. An analysis of 11 842 reported cases. J Exp Clin
Cancer Res 2003;22:517–530.
4. Berge T, Linell F. Carcinoid tumors: Frequency in adefined population during a12‐year period. Acta
Pathol Micorbiol Scand 1976;84:322–330.
5. Soga J. The term „carcinoid“ is amonomer: The evidence based on local invasion. J Exp & Clin Research
2009;28:15–18.
6. Gustafsson BI, Tømmerås K, Nordrum I, et al. Long‐term serotonin administration induces heart valve
disease in rats. Circulation 2005;111:1517–1522.
7. Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, Caplin ME. Carcinoid heart disease. Circulation 2007;116:
2860–2865.
8. Pantongrag‐Brown L, Buetow PC, Carr NJ, et al. Calcification and fibrosis in mesenteric carcinoid tumor:
CT findings and pathologic correlation. Am J Radiol 1995;164:387–391.
9. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: Aconsensus
proposal including agrading system. Virchows Arch 2006;449:395–401.
10. Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro)endocrine tumors:
aconsensus proposal including agrading system. Virchows Arch 2007;451:757–762.
11. Krenning EP, Kwekkebom DJ, Oei HY, de Jong RJ, et al. Somatostatin‐receptor scintigraphy in gastroen-
teropancreatic tumors. An overview of European results. Ann N Y Acad Sci 1994;733:416–424.
12. Oeberg K, Astrup L, Ericsson B, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neu-
roendocrine tumors (including bronchopulmonary and thymic neoplasm). Acta Oncol 2004;43:626–636.
13. Makridis C, Ekborn A, Bring J, et al. Survival and daily physical activity in patients treated for advanced
midgut carcinoid tumors. Surgery 1997;122:1075–1082.
14. Oeberg K, Eriksson B, Janson ET. The clinical use of interferons in the management of neuroendocrine
gastropancreatic tumors. Ann. N Y Acad Sci 1994;733:471–478.
15. Oeberg K, Alm GV. Development of neutralizing interferon antibodies after treatment with recombi-
nant interpheron alpha 2b in patients with malignant carcinoid tumors. J Interferon Research 1989;9(Sup-
pl 1):S45–S49.
16. Basser RL, Lieschke GJ, Sheridan WP, et al. Recombinant alpha 2b interpheron in patients with malig-
nant carcinoid tumor. Aust NZ J Med 1991;21:875–878.
17. Rinke A, Müller HH, Schade‐Brittinger C, et al. Placebo‐controlled, double‐blind, prospective, rando-
mized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic
neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:
4656–4663.
18. Anthony L, Johnson D, Hande K, et al. Somatostatin analogue phase Itrials in neuroendocrine neo-
plasms. Acta Oncol 1993;32:217–223.
19. Gorden P, Comi RJ, Maton PN, Go VL. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS
201‐995) in treatment of hormone‐secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and
non‐neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989;110:35–50.
20. Trendle MC, Moertel CG, Kvols LK. Incidence and morbidity of cholelithiasis in patients receiving chro-
nic octreotide for metastatic carcinoid and malignant islet cell tumors. Cancer 1997;79:830–834.
21. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (Everolimus) and octreotide LAR in advanced low‐
to intermediate‐grade neuroendocrine tumors: Results of a phase‐II study. J Clin Oncol 2008;26:
4311–4318.
22. Yao JC, Phan AT, Hoff PM, et al. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid
tumor: arandom assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interfe-
ron alpha‐2b. J Clin Oncol 2008;26:1316–1323.
23. Moertel CG, Kvols LK, O ́Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined
etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplas-
ms. Cancer 1991;68:227–232.

Zdroj: Medicína po promoci