Invazivní fungální infekce u pediatrických pacientů
Invazivní aspergilóza je závažná fungální infekce s vysokým výskytem mortality. Podobně jako u dospělých jsou častým predisponujícím faktorem hematologické malignity, zejména akutní myeloidní leukémie a akutní lymfoblastická leukémie, dále allogení transplantace kmenových buněk, orgánové transplantace či užívání kortikosteroidů a imunosupresiv. V dětské populaci se vyskytuje navíc riziková skupina pacientů s dědičnými imunodeficity, jako je závažná porucha fagocytů - chronická granulomatózní choroba, při níž je až třetina úmrtí způsobena právě aspergilózou. Nejčastější formou aspergilózy je u populace dětských pacientů forma plicní (59 % případů). Na rozdíl od dospělých je u dětí častěji pozorována i mimoplicní lokalizace této choroby - zejména v oblasti kůže. Včasné stanovení diagnózy bývá obtížné.
Klinické příznaky jsou často nespecifické, typická je horečka přetrvávající navzdory probíhající antibiotické léčbě. U dětí léčených systémovými kortikosteroidy však obvykle k vysoké horečce nedochází. Dále se mohou vyskytovat respirační příznaky, jako je kašel a dušnost, bolesti na hrudi, případně hemoptýza. Z pomocných vyšetření má nezastupitelné místo radiodiagnostika (přítomnost "haló efektu" je radiologickým příznakem časné infekce). Testy na GM (galaktomanan, komponenta buněčné stěny aspergilů) v séru nebo v tekutině z bronchoalveolární laváže jsou významnou metodou stanovení diagnózy aspergilózy. Série GM testů (například dvakrát týdně, nebo dokonce denně) může významně přispět k monitorování úspěšnosti terapie.
Některé studie však prokázaly u dětí nižší pozitivní i negativní prediktivní hodnotu tohoto testu než u dospělých pacientů. Citlivost testu může být ovlivněna léčbou piperacilinem, tazobaktamem i profylaktickým podáním antifungální terapie. Test PCR (polymerázová řetězová reakce) má téměř 100% senzitivitu a akceptovatelnou specificitu (kolem 80 %), na základě negativního výsledku PCR se dá antifungální léčba bezpečně vysadit. Ovšem PCR stále nebyla zařazena do standardních diagnostických protokolů a je považována za experimentální test, proto ve většině zemí není akceptována jako diagnostická metoda volby.
Na rozdíl od dospělých pacientů nebyly na dětské populaci provedeny velké prospektivní komparativní klinické studie hodnotící účinnost léčby invazivní aspergilózy. Pokud se již taková studie prováděla, zahrnovala obvykle i vyšší věkové skupiny, například porovnání vorikonazolu oproti amfotericinu B u jedinců nad 12 let věku. Výsledky této studie však nebyly pro věkovou skupinu 12 až 18 let interpretovány samostatně. Naprostá většina dat je tedy získána z nekontrolovaných, observačních sledování, nebo jsou postupy pro děti extrapolovány z kvalitnějších klinických studií provedených na dospělé populaci.
V současnosti jsou nejpoužívanějšími přípravky liposomální amfotericin B, vorikonazol a kaspofungin. Protože největší dosud provedená klinická randomizovaná studie u pacientů s invazivní aspergilózou prokázala superioritu vorikonazolu nad amfotericinem B, a to podle odezvy na léčbu i přežívání, vorikonazol byl stanoven jako léčba první volby. Za zmínku též stojí, že vorikonazol poskytuje vynikající odezvu na léčbu při postižení mozku, vzhledem k jeho schopnosti pronikat přes hematoencefalickou bariéru.
V současnosti je doporučená dávka vorikonazolu pro pediatrické pacienty 7 mg/kg dvakrát denně a je u dětí považována za léčbu volby v případě diagnózy invazivní aspergilózy. Pokud léčba vorikonazolem selhává, lze u dětských pacientů užít kaspofungin, liposomání amfotericin B, případně mikafungin (v kombinaci). Ačkoli jsou údaje z pediatrických studií omezené, existují důkazy o jejich účinnosti jako záchranná terapie. V případě amfotericinu B byla u dospělých pacientů prokázána horší snášenlivost i menší účinnost léčby. Nedostatek údajů je pro ABLC (lipidový komplex amfotericinu B), posakonazol a anidulafungin, proto se v současnosti u dětí nedoporučují. Dalším významným fungálním patogenem je u dětí Candida spp., způsobující až 10 % všech dokumentovaných nosokomiálních infekcí, většinou spojených s pobytem na jednotce intenzivní péče.
Nejčastěji prokázaným patogenem je u dětí Candida parapsilosis (40 % případů). Specifickou rizikovou skupinou jsou novorozenci (většinou předčasně narození, s nízkou porodní hmotností a s nitrožilní výživou), u nichž je incidence této choroby čtyřikrát vyšší než u ostatních pediatrických pacientů. Další rizikové faktory zahrnují neutropenii, maligní onemocnění, pobyt na jednotce intenzivní péče, kardiovaskulární a respirační onemocnění, vrozené imunodeficity (hyper-IgE syndrom, deficience myeloperoxidázy, deficience adheze leukocytů, DiGeorgův syndrom a další), přítomnost intravaskulárního katetru apod.
Příznaky systémové kandidózy jsou u novorozenců méně vyjádřeny, mnohem vyšší prevalenci má postižení CNS, což znamená, že novorozenci jsou i rizikovou skupinou pro výskyt následných neurologických poruch. Hemokultura bývá méně senzitivním vyšetřením, proto pro časnou diagnostiku stoupá význam PCR.
V léčbě invazivní kandidózy má u novorozenců nezastupitelné místo flukonazol a amfotericin B (dlouho známá léčiva), do popředí se dostávají i echokandiny. Odborníci nedělají explicitní rozdíly mezi léčbou dospělých a dětí, pouze u novorozenců jsou doporučeny specifické postupy. Vzhledem k nedostatku údajů jsou echokandiny rezervovány pouze pro pacienty s refrakterní infekcí nebo pokud není možno pokračovat standardními přípravky pro toxické nežádoucí účinky. K tomu přispívá i fakt, že většina invazivních kandidóz je u novorozenců způsobena Candida parapsilosis, vůči níž jsou echokandiny méně citlivé.
U novorozenců je tedy v případě diseminované kandidózy léčebnou volbou amfotericin B - deoxycholát (v dávce 1 mg/kg a den), který může být použit i u starších dětí. Pokud je vyloučena kandidurie, lze podat liposomální amfotericin B v dávce 3 až 5 mg/kg/den. Alternativou je u dětí s porodní hmotností nad 1 000 g použití flukonazolu v dávce 12 mg/kg. Doba trvání léčby by neměla být kratší než tři týdny.
U dospělých pacientů je oproti tomu standardní volbou flukonazol, který je terapeuticky ekvivalentní s amfotericinem B, avšak má superiorní snášenlivost. Lze ho použít i u dětí, ovšem stále je třeba myslet na to, že jeho bezpečnost u dětí nebyla zcela ověřena, proto musejí být pečlivě sledovány parametry neurologického vývoje. Ve všech případech je vyjmutí intravaskulárních katetrů samozřejmým opatřením.
Ze studií na dospělých pacientech vyplynula i non-inferiorita kaspofunginu, micafunginu, a dokonce superiorita anidulafunginu nad standardní léčbou. U pediatrické populace však dosud není k dispozici dostatek údajů, proto se tyto novější přípravky doporučují použít až při selhání nebo nesnášenlivosti či toxicitě standardní léčby.
Vzhledem k různým mechanismům účinku antifungálních přípravků se doporučuje tato léčiva kombinovat. Dosud však ze studií nevyplynulo jednoznačné doporučení ani pro děti, ani dospělé pacienty, která kombinace se jeví jako nejvýhodnější.
Předpokládá se, že kombinace azolů a echokandinů je vhodná především u invazivní aspergilózy. Vorikonazol podávaný s anidulafunginem je v současné době klinicky hodnocen u pacientů s invazivní kandidózou. Dokud však nebude k dispozici více údajů z klinických studií, kombinované režimy by měly zůstat vyhrazeny pro pacienty jako léčba záchranná nebo pro specifické případy vyžadující intenzifikaci standardní monoterapie.
Ačkoli vývoj antifungálních léčiv zaznamenal v posledních letech významný skok, přesto je u pediatrické populace stále omezené množství kvalitních údajů. Proto by se nové studie měly více zaměřit na tuto věkovou a rizikově specifickou skupinu pacientů. Jasněji by měla být definována zejména role echokandinů v primární léčbě, stejně tak jako profylaktické režimy novějších antimykotik.
Zdroj: Medical Tribune