Roční zkušenosti s podáváním ustekinumabu

Karlovy Vary hostily 7. kongres českých a slovenských dermatovenerologů, na který navazovalo 8. jarní symposium EADV. Na velkolepou akci se sjelo velké množství odborníků nejen na poli dermatovenerologie a zájem vyvolalo již první satelitní symposium společnosti Janssen‑Cilag, jež proběhlo v bezprostřední návaznosti na slavnostní zahájení kongresu.

V dubnu tomu byl rok, kdy ustekinumabu skončily administrativní procedury a začal být hrazen ze zdravotního pojištění. Symposium přineslo vítanou příležitost k oslavám jeho prvních „terapeutických“ narozenin a současně ke zhodnocení zkušeností s tímto biologikem v léčbě psoriázy. Pozvanými přednášejícími byli prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc., a prim. MUDr. Naděžda Vojáčková z Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a FN Na Bulovce v Praze a MUDr. Miroslav Nečas, Ph.D., z FN u sv. Anny v Brně.

Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se váže na společnou podjednotku interleukinů 12 a 23, podjednotku p40. Na základě této vazby se zabraňuje navázání těchto interleukinů na povrchové buněčné receptory T‑lymfocytů, čímž je blokována aktivace T‑lymfocytů a následně jejich diferenciace v podtypy Th1 a Th17. Ve srovnání s jinými biologiky přicházejícími v úvahu má ustekinumab biologický poločas podobný endogennímu imunoglobulinu G, který zajišťuje velmi nízké průměrné koncentrace látky v séru ve srovnání s přípravky ze skupiny anti‑TNF.

Velmi komfortní pro pacienty i lékaře je dávkování jednou za 12 týdnů, pro srovnání lze uvést např. etanercept, který je potřeba aplikovat 64krát ročně, kdežto ustekinumab pouze pětkrát, má nízkou imunogenicitu (‑5 %), vysokou účinnost s vyrovnanou a přetrvávající klinickou odpovědí a příznivý poměr prospěch/riziko, který byl kontinuálně sledován po dobu tří let.

Klinické studie s ustekinumabem

Ustekinumab, biologikum II. generace v klinických studiích fáze III PHOENIX 1, n = 766 a PHOENIX 2, n = 1 230, prokázal vysokou účinnost ve srovnání s placebem, dosaženou (PASI 75 dosáhlo 67, resp. 66 % pacientů vs. 3 %, a PASI 90 42, resp. 37 % vs. 2 %) po 2 dávkách ve 12. týdnu léčby. Účinnost ustekinumabu je zachována při dávkování jednou za 12 týdnů, vrchol účinnosti byl dosažen ve 24. týdnu, účinek byl zachován až do týdne 40. Sledována byla také odpověď na ustekinumab u opakované léčby, zde do 8. týdne od znovuzahájení léčby dosáhlo odpovědi PASI 75 76 % pacientů. Poslední publikovaná data sledující pacienty po dobu tří let naznačují dlouhodobý vysoký účinek bez ztráty u pacientů, kteří ve 40. týdnu dosáhli odpovědi PASI 75.

Další studií, jíž ustekinumab úspěšně prošel, byla srovnávací, multicentrická, randomizovaná studie ACCEPT, n = 903, která hodnotila účinnost ustekinumabu ve srovnání s etanerceptem ve 12. týdnu. Studie rozdělila pacienty do tří skupin, na skupinu s ustekinumabem v dávce 45 mg a 90 mg a na skupinu s etanerceptem v dávce 50 mg dvakrát týdně. Účinnost ustekinumabu byla vyšší než účinnost etanerceptu, ve 12. týdnu PASI 75 dosáhlo 68 % pacientů na dávce 45 mg ustekinumabu, 74 % pacientů na dávce 90 mg ustekinumabu ve srovnání s 57 % pacientů léčených etanerceptem, PASI 90 pak 36, resp. 45 % pacientů na ustekinumabu a 23 % na etanerceptu. V 16. týdnu byli pacienti, kteří neodpovídali na etanercept, převedeni na ustekinumab 90 mg, ve 32. týdnu dosáhlo PASI 75 53 % převedených pacientů.

Bezpečnost léčby ustekinumabem byl další parametr, který byl sledován v těchto třech studiích – výsledky z tříletého sledování naznačují, že léčba ustekinumabem není spojena s vyšším výskytem kardiovaskulárních onemocnění.

Klinická data z léčby ustekinumabem

V současné době jsou k dispozici i data z klinické praxe z dánského registru DERMBIO, který sledoval adherenci k léčbě u pacientů léčených ustekinumabem nebo adalimumabem či etanerceptem. Pacienti léčení ustekinumabem vykazovali výrazně vyšší adherenci k léčbě (přežívání na léku) než skupiny pacientů léčených přípravky anti‑TNF. V této skupině byla pozorována nižší adherence k léčbě u pacientů, kteří byli léčeni druhým nebo dalším anti‑TNF přípravkem ve srovnání s pacienty „naivními“. Registr DERMBIO navíc sledoval i účinnost ustekinumabu u pacientů již dříve léčených anti‑TNF biologiky a u pacientů anti‑TNF naivních.

Nejnovější doporučení v biologické léčbě pochází z doporučených postupů American Academy of Dermatology, vydaných v tomto roce. Ustekinumab byl zařazen do první linie biologické léčby psoriázy, u psoriatické artritidy je doporučován jako lék v druhé terapeutické linii. Oficiální schválení pro léčbu psoriatické artritidy se očekává v roce 2013 a v roce 2016 by měl být schválen také pro léčbu Crohnovy nemoci.

Zkušenosti z klinické praxe z FN u sv. Anny

Na Dermatovenerologické klinice FN u sv. Anny v Brně je v léčení ustekinumabem aktuálně 11 pacientů (z dvanácti, jedna pacientka léčbu přerušila pro HPV infekci). Pět pacientů z celkového počtu 11 má aktuálně PASI 90, dva mají PASI 75 a čtyři PASI 50.

Kasuistika 1: pacientka, která nedostatečně odpověděla na terapii etanerceptem a adalimumabem, je zcela zhojena na ustekinumabu

Šlo o pacientku, ročník 1952, která prodělala chlamydiovou pneumonii v roce 2006, v anamnéze měla reaktivní deprese a urticaria solaris. Psoriázou trpěla od dvou let, léčila se od roku 1994, v rodinné anamnéze se psoriáza nevyskytovala. Zprvu byla léčena v obvodní ambulanci, kde byly v roce 2002 vysazeny retinoidy pro poruchy vizu, v roce 2003 zde byl nasazen cyklosporin A, po jeho vysazení došlo k exacerbaci onemocnění. V roce 2006 přišla na Dermatovenerologickou kliniku FN u sv. Anny, kde nasazen efalizumab, který byl v roce 2007 přerušen revmatologem, jenž nasadil methotrexat a kortikosteroidy pro bolesti drobných kloubů rukou a zápěstí, následně i kyčlí. Po vysazení efalizumabu se u pacientky rozvinula exfoliativní erytrodermie. Revmatolog stanovil diagnózu psoriatické artritidy a nasadil etanercept, který měl velmi dobrý efekt, proto byla jeho počáteční dávka 50 mg dvakrát týdně snížena na 25 mg dvakrát týdně a v říjnu 2008 byl vysazen i methotrexat. Od května 2009 došlo u pacientky k mírnému zhoršení kožního nálezu na PASI 6,9 a BSA 15 procent. Následovalo zvýšení dávky etanerceptu na 50 mg dvakrát týdně, což nepřineslo dostatečné zlepšení – PASI 6 a BSA 12 procent. V květnu 2010 byla pacientka převedena na adalimumab, i přes tuto léčbu kožní nález progredoval (PASI 13,8 a BSA 15 %). Proto od října 2010 zahájena terapie ustekinumabem v dávce 45 mg, na této léčbě je pacientka zcela zhojena. (Viz foto.)

Kasuistika 2: pacient s PASI 34 a BSA 52 % je po ročním léčení ustekinumabem zcela zhojen

Pacient, ročník 1974, měl projevy psoriázy od roku 1999, kdy byl léčen v obvodní ambulanci, od roku 2004 byl sledován na Dermatovenerologické klinice FN u sv. Anny, kde byl dvakrát hospitalizován. Prošel opakovanou fototerapií, která však přinesla jen přechodný efekt. V roce 2006 dostal retinoidy v počáteční dávce 70 mg, při snížení na 30 mg však došlo k relapsu onemocnění. V roce 2009 došlo k opětovné generalizaci onemocnění, bez kloubních projevů. Proto byl nasazen v lednu 2010 ustekinumab v dávce 90 mg, před zahájením léčby měl pacient PASI 34 a BSA 52 procent. Po čtyřech týdnech léčby bylo PASI 24 a BSA 52 %, po 16 týdnech PASI 4 a BSA 4 %, po 28 týdnech PASI 0,2 a BSA 0,4 % a po 52 týdnech byl pacient zcela zhojen, spokojen, bez obtíží. (Viz foto.)

Zkušenosti z klinické praxe z FN Na Bulovce

Kasuistika 3: deset let neúspěšně lokálně i celkově léčený pacient po roční aplikaci ustekinumabu zcela bez obtíží

Pacient, ročník 1979, trpěl psoriázou od 14 let, v pubertě měl pouze mírný průběh, ve 20 letech však došlo k progresi onemocnění, od té doby nebyl nikdy zhojen. Pro psoriázu byl zpočátku léčen obvodním dermatologem, v roce 2006 přešel na Dermatovenerologickou kliniku FN Na Bulovce. V obvodní ambulanci byl léčen nejprve lokálními přípravky – kortikosteroidy, keratolytiky, dehty, emoliencii, následně i celkovými postupy: retinoidy v letech 2001 až 2004, cyklosporinem A v letech 2004 až 2006, celkovými kortikosteroidy v srpnu roku 2006, poté dostal adalimumab, ale pouze jednu dávku. Na této léčbě došlo k postupnému zhoršování celkového stavu s febriliemi, pozitivní hemokulturou, vysokými zánětlivými parametry, s hypotenzí – byla diagnostikována endokarditida. V říjnu 2006 dostal retinoidy v iniciální dávce 75 mg/den s postupným snižováním, na této léčbě došlo k mírnému zlepšení lokálního nálezu, ale pacient začal být depresivní a obtížně spolupracoval. Postupně mu byly dávky retinoidů zvyšovány, ale bez výrazného efektu, PASI měl 32 a BSA 30 procent. V březnu 2010 dostal ustekinumab, již po druhé aplikaci došlo k výraznému zlepšení, po roční terapii je pacient zcela bez obtíží, spokojený, zcela zhojen.

Kasuistika 4: pacientka léčená anti‑TNF biologikem, pro zhoršení stavu převedena úspěšně na ustekinumab

Pacientka, ročník 1973, která trpěla psoriázou od 13 let, prošla několika remisemi a exacerbacemi, v rodinné anamnéze udala, že její matka měla psoriázu, v osobní anamnéze nebyly žádné pozoruhodnosti, měla alergii na tetracyklin, penicilin, vejce a citrusy. Zpočátku byla léčena v obvodní ambulanci, lokálně kortikosteroidy, dehty, cignolinem, poté i systémově fototerapií, depotními kortikosteroidy a cyklosporinem A. V roce 2003 přešla do péče Dermatovenerologické kliniky FN Na Bulovce, kde byla léčena lokálně i systémově, nejdříve retinoidy, následně kortikosteroidy, poté cyklosporinem A, efalizumabem v kombinaci s methotrexatem. Při aplikaci efalizumabu došlo ke zlepšení lokálního nálezu, pacientka se cítila subjektivně dobře, užívala antidepresiva. V roce 2009 došlo k pozastavení registrace efalizumabu, proto byl ponechán pouze methotrexat, který se ukázal jako nedostatečný, a proto k němu byl přidán etanercept. V listopadu 2009 však došlo u pacientky ke zhoršení stavu a objevily se bolesti kloubů, pacientka byla převedena na ustekinumab 45 mg. Po roční terapii je spokojená, bez obtíží, zhojená. Kasuistika 5: pacientka bez výrazné odpovědi na cyklosporin A i retinoidy po roční léčbě ustekinumabem zcela zhojena Pacientka, ročník 1970, trpěla psoriázou od 15 let, prošla několika remisemi a recidivami, měla postiženy nehty u rukou i nohou, bez kloubních bolestí. V rodinné a v osobní anamnéze neudává žádné zvláštní příhody, matka byla astmatička. Zpočátku byla léčena v místě bydliště lokální fototerapií, balneoterapií. Od roku 2009 byla v péči Dermatovenerologické kliniky FN Na Bulovce, kde byl nasazen cyklosporin A pro exacerbaci onemocnění s febriliemi, průjmem – na této terapii došlo k přechodnému zlepšení, při pokusu o snížení dávky však došlo k exacerbaci. Proto byly nasazeny retinoidy, ty však byly zcela bez efektu, navíc došlo u pacientky k elevaci triglyceridů. Proto byl nasazen v březnu 2010 ustekinumab v dávce 45 mg, pacientka je po ročním užívání zcela bez obtíží, spokojená, zhojená. (Viz foto.)

Kasuistika 5: pacientka bez výrazné odpovědi na cyklosporin A i retinoidy po roční léčbě ustekinumabem zcela zhojena

Pacientka, ročník 1970, trpěla psoriázou od 15 let, prošla několika remisemi a recidivami, měla postiženy nehty u rukou i nohou, bez kloubních bolestí. V rodinné a v osobní anamnéze neudává žádné zvláštní příhody, matka byla astmatička. Zpočátku byla léčena v místě bydliště lokální fototerapií, balneoterapií. Od roku 2009 byla v péči Dermatovenerologické kliniky FN Na Bulovce, kde byl nasazen cyklosporin A pro exacerbaci onemocnění s febriliemi, průjmem – na této terapii došlo k přechodnému zlepšení, při pokusu o snížení dávky však došlo k exacerbaci. Proto byly nasazeny retinoidy, ty však byly zcela bez efektu, navíc došlo u pacientky k elevaci triglyceridů. Proto byl nasazen v březnu 2010 ustekinumab v dávce 45 mg, pacientka je po ročním užívání zcela bez obtíží, spokojená, zhojená. (Viz foto.)

Kdy pacienta poslat do centra?

Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc., upozornila, že ne všichni pacienti se musejí léčit ve specializovaných centrech, spíše naopak, většina pacientů může s úspěchem docházet do obvodních kožních ambulancí. Do specializovaného centra je zapotřebí pacienta odeslat až v případě, kdy jeho psoriáza spadá do kategorie středně těžká či těžká. Středně těžká psoriáza totiž již vyžaduje léčbu fototerapií, pokud jí obvodní pracoviště nedisponuje, musí pacienta odeslat k léčbě jinam. U těžké psoriázy je nezbytně nutné, aby pacient přišel do centra, neboť jen tam mu může být nasazena adekvátní systémová léčba, včetně léčby biologiky.

V případě, že je obvodní lékař dostatečně erudovaný v zacházení se systémovou léčbou, není po prvotním nasazení této terapie v centru žádný důvod k tomu, aby pacient nebyl následně léčen a sledován v obvodní ambulanci. Ambulantní dermatolog se může podílet na správné léčbě systémovými léky, na vyšetření pacienta před zahájením biologika a na sledování a léčbě nemocného. K tomu musí být obeznámen s algoritmem léčby, s kontraindikacemi a nežádoucími účinky léčby a musí vědět, která laboratorní a pomocná vyšetření a kdy učinit.

ija

Zdroj: Medical Tribune