Lapatinib s kapecitabinem je alternativou ozáření CNS

Jednou z významných prací, jejichž výsledky byly zveřejněny na letošním výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO), byla studie druhé fáze LANDSCAPE. Ta hodnotila efekt předsunutí systémové cílené léčby lapatinibem v kombinaci s kapecitabinem před radioterapii CNS u pacientek s HER‑2 pozitivním karcinomem prsu a mozkovými metastázami.

Studii na kongresu ASCO prezentoval Thomas. D. Bachelot z Centre Léon Bérard ve francouzském Lyonu. Na následné české akci Best of ASCO 2011 s jejími závěry české onkology seznámil MUDr. David Feltl, Ph.D., z Onkologické kliniky FN Ostrava.

Lapatinib (Tyverb) je inhibitor intracelulární tyrosinkinázové domény receptorů EGFR (ErbB‑1) a ErbB‑2 (HER‑2). V současnosti je v kombinaci s kapecitabinem (Xeloda) indikován k léčbě nemocných s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER‑2 a u nichž došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která zahrnovala antracykliny a taxany a dále podání trastuzumabu pro metastazující onemocnění.

Metastázy v mozku jsou s incidencí 30 až 40 % častou komplikací HER‑2 pozitivního metastazujícího nádoru prsu a představují hlavní limit přežití pacientek s diseminovaným onemocněním. Radioterapie zde dosud představovala metodu volby. „U těchto nemocných připadá v úvahu stereotaktická terapie u oligometastáz či radioterapie celého mozku u polymetastáz,“ uvedl D. Feltl. Jednou ze specifických vlastností lapatinibu je, že překonává hematoencefalickou bariéru. U jeho kombinace s kapecitabinem byla prokázána léčebná odpověď v CNS, pokud tato systémová léčba následovala po celomozkové radioterapii (Whole Brain Radiotherapy – WBR). V prezentované francouzské práci byly tyto léčené modality použity v opačném pořadí s tím, že radioterapie byla odložena či případně k ní nedošlo vůbec. Do této studie byly zařazeny pacientky s metastazujícím HER‑2 pozitivním karcinomem prsu a nově diagnostikovanými mozkovými metastázami, které nebyly vhodné k operaci. „Toto je podle mého názoru klíčové vymezení, protože operace má v určitém procentu případů kurativní potenciál a rozhodně by se měla preferovat,“ upozornil v této souvislosti MUDr. Feltl. Povolena byla jakákoli předchozí léčba s výjimkou ozáření mozku a lapatinibu s kapecitabinem.

Režim pro pacientky v dobré kondici

Výchozí soubor tvořilo celkem 45 nemocných. Medián věku byl 56 let (v rozmezí od 35 let do 79 let), 42 pacientek bylo předléčeno trastuzumabem, u 37 byly diagnostikovány mnohočetné metastázy v CNS.

Primárním cílovým ukazatelem byla parciální remise v CNS definovaná jako padesátiprocentní a větší zmenšení objemu metastáz, které není doprovázeno nutností zvýšeného užívání kortikosteroidů, progresí neurologických symptomů nebo progresí onemocnění mimo CNS. Sekundárním cílovým ukazatelem byl čas do progrese onemocnění (hodnocený zvlášť v CNS a zvlášť mimo CNS), čas do WBR, prognostická a prediktivní hodnota cirkulujících nádorových buněk (CTC) a toxicita. Studijní medikaci představovalo kontinuální podávání lapatinibu v dávce 1 250 mg jednou denně spolu s podáváním kapecitabinu 2 000 mg denně na m2 tělesné plochy v třítýdenních cyklech (dva týdny léčby – jeden týden pauza).

Primární cílový ukazatel účinnosti bylo možné hodnotit u 43 pacientek. Medián sledování byl přitom deset měsíců. „Vzhledem k očekávané prognóze těchto nemocných jde o velmi slušný follow‑up,“ podotkl MUDr. Feltl. Léčebná odpověď v CNS se dostavila v 67 % (95% CI 51 až 81), medián času do potvrzení léčebné odpovědi byl 1,8 měsíce. „Dvacet procent pacientek dosáhlo regrese 80 a více procent, což je excelentní výsledek, další polovina měla alespoň parciální remisi. Primárně progredovalo patnáct procent pacientek. Léčebnou odpověď v CNS tedy můžeme hodnotit jako velmi dobrou – vždy musíme mít na paměti, o jak masivně předléčené pacientky se jedná,“ uvedl D. Feltl. Volumetrická odpověď přitom nezávisela na předchozím užití trastuzumabu, neurologických symptomech na začátku léčby nebo počtu lézí v CNS.

Medián času do progrese onemocnění byl 5,5 měsíce (95% CI 3,9 až 5,9) a medián času do ozáření mozku 8,3 měsíce (95% CI 5,1 až 11,7). Pokud jde o efekt léčby mimo mozek, tak podle RECIST kritérií byla zaznamenána jedna kompletní remise a zhruba u poloviny nemocných došlo k parciální remisi. Po půl roce bylo naživu 90 % nemocných, po roce žily více než dvě třetiny, za rok a půl 40 procent. „I to jsou velmi solidní data,“ řekl D. Feltl. V čase analýzy 21 pacientek prodělalo ozáření mozku a deset zemřelo.

Na druhé misce vah pak byla relativně vysoká toxicita. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, únava, hand‑foot syndrom, nausea a zvýšený bilirubin. U více než poloviny pacientek musela být redukována dávka kapecitabinu, přibližně u třetiny došlo k redukci dávky lapatinibu. Dvacet pacientek (44 %) prodělalo s léčbou související toxicitu grade 3 a 4, kvůli toxicitě léčbu přerušily tři pacientky „Vždy dáváme něco za něco. Bohužel šetrnější léčbu s takovou účinností pro tuto populaci pacientek nemáme,“ uvedl MUDr. Feltl.

Autoři této práce její výsledky shrnuli s tím, že vzhledem k vysokému počtu léčebných odpovědí je u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a nově diagnostikovanými metastázami v CNS kombinace lapatinibu s kapecitabinem efektivní léčebnou metodou a alternativou okamžitého zahájení WBR.„Můj názor je, že tento režim by měl být používán u pacientek ve velmi dobrém celkovém stavu, které mají potenciál pro radiochirurgický nebo chirurgický výkon, to znamená s oligometastázami v počtu řekněme do tří. Výsledky této léčby jsou skutečně zajímavé, ale její toxicita je značná,“ shrnul D. Feltl.

Zdroj: Medical Tribune