Hypertriglyceridémie: prognostický význam a terapeutické možnosti
Souhrn
K lipoproteinům bohatým na triglyceridy patří chylomikrony a lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL). Plazmatická koncentrace triglyceridů závisí především na počtu a složení částic VLDL. Hypertriglyceridémie představuje marker kardiovaskulárního rizika v rámci aterogenního lipidového profilu; často se vyskytuje společně s dalšími rizikovými faktory. Pro posouzení individuálního rizika jsou kromě triglyceridémie důležité především plazmatické koncentrace LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Zvláště vysoké riziko aterosklerotických komplikací je spojeno s primární hypertriglyceridémií, především familiární kombinovanou hyperlipidémií, familiární dysbetalipoproteinémií a dyslipidémií v rámci metabolického syndromu. Základem diagnostiky poruch lipidového metabolismu je stanovení plazmatické koncentrace lipidů nalačno. Při posuzování individuálního kardiovaskulárního rizika je třeba brát v úvahu manifestní aterosklerotické komplikace v osobní anamnéze a výskyt časné ischemické choroby srdeční v anamnéze rodinné. Hlavním cílem léčby hypertriglyceridémií je snížení kardiovaskulárního rizika a prevence specifických komplikací spojených s triglyceridy, jako je např. akutní pankreatitida. Dosud neexistují jednotné cílové hodnoty plazmatických triglyceridů. Primární terapeutický cíl představuje koncentrace LDL cholesterolu, sekundární cíl koncentrace non‑HDL cholesterolu. Podstatnou součástí léčby hypertriglyceridémie je změna stravovacích zvyklostí a životního stylu. Hlavní cíle nefarmakologické léčby zahrnují úpravu výživy, úplnou abstinenci, zvýšení fyzické aktivity a redukci tělesné hmotnosti, jakož i trvalé ukončení kouření. Mezi léčiva používaná ve farmakoterapii hypertriglyceridémie patří fibráty, kyselina nikotinová a ethylestery ω‑3 mastných kyselin. Současně jsou indikovány statiny, aby se dosáhlo individuální cílové hodnoty LDL cholesterolu, a tím došlo ke snížení kardiovaskulárního rizika.
Resümee
Zu den triglyceridreichen Lipoproteinen gehören Chylomikronen und VLDL. Die Höhe der Triglyceridkonzentration wird im Wesentlichen durch Anzahl und Zusammensetzung der VLDL bestimmt. Eine Hypertriglyceridämie ist ein Risikomarker, der mit einem „atherogenen“ Lipidprofil einhergeht und oft mit weiteren Risikofaktoren vergesellschaftet ist. Entscheidend für die Beurteilung des individuellen Risikos sind neben der Menge der Triglyceride vor allem LDL‑ und HDL‑cholesterin. Patienten mit primären Hypertriglyceridämien wie der familiär kombinierten Hyperlipidämie, der familiären Dysbetalipoproteinämie und einem metabolischen Syndrom weisen ein besonders hohes Atheroskleroserisiko auf. Grundlage der Diagnostik ist die Bestimmung der Nüchtern‑Lipidwerte. Zur Einschätzung des individuellen Risikos sollten Eigenund Familienanamnese zur Erfassung bereits manifester atherosklerotischer Erkrankungen sowie familiärer Fälle einer frühzeitig aufgetretenen KHK erhoben werden. Vorrangige Therapieziele sind die Reduktion des kardiovaskulären Risikos und die Prävention Triglycerid‑assoziierter Komplikationen. Für die Triglyceride existieren bislang keine einheitlichen Zielbereiche. Primäres Therapieziel ist das LDL‑cholesterin. Ein sekundäres Therapieziel stellt das Non‑HDLCholesterin dar. Die wesentliche Grundlage der Behandlung ist eine Änderung der Ernährungs‑ und Lebensgewohnheiten. Die wichtigsten nicht‑medikamentösen Therapieziele sind eine bedarfsgerechte Anpassung der Ernährung, ein vollständiger Verzicht auf Alkohol, vermehrte körperliche Aktivität und eine Gewichtsreduktion sowie ein dauerhafter Rauchverzicht. Präparate, die zur medikamentösen Behandlung eingesetzt werden können sind Fibrate, Nikotinsäure und Omega‑3‑Säurenethylester. Um den individuellen LDLZielwert zu erreichen, und um das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Hypertriglyceridämie zu senken, sollten Statine eingesetzt werden.
KOMENTÁŘ
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.
Problematika hypertriglyceridémie je významným a často diskutovaným tématem především v „klinické lipidologii“ hlavně proto, že stále není pevně ustálena pozice triglyceridů jako rizikového faktoru ani – a možná především – význam jejich ovlivnění léčbou ve vztahu ke snížení kardiovaskulárního rizika. Ostatně i komentovaný článek je toho důkazem. Sám vidím hlavní „problém“ triglyceridů v tom, že „žijí ve stínu“ LDL cholesterolu. Ten je jednoznačně nejvýznamnější lipidový rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění a samozřejmě také primární cíl léčby. Když přidáme to, že vysokou koncentraci LDL cholesterolu dokážeme přesně podle pravidel medicíny založené na důkazech ovlivnit statiny (v některých případech i dalšími hypolipidemiky) za současného dramatického poklesu kardiovaskulárních onemocnění, není daleko ke zjednodušení typu: „Statin pro každého, dosáhněte cílové hodnoty LDL cholesterolu a vlastně nic dalšího není třeba“. To je ale významná chyba. Když se podíváme na výsledky „statinových“ studií, jsme často až ohromeni snížením rizika kardiovaskulárních onemocnění o desítky procent. Na druhé straně pak trochu zanedbáváme fakt, že navzdory léčbě statiny řada nemocných dostane infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu nebo se u nich manifestuje kardiovaskulární onemocnění jinak. Zde hovoříme o tzv. „reziduálním riziku“. Tento koncept zahrnuje opravdu „zbývající riziko“, které nemocnému zůstává po adekvátní léčbě statiny a po dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu. Z lipidů je reziduální riziko spojováno především se zvýšenou sérovou koncentrací triglyceridů, sníženou koncentrací HDL cholesterolu a nověji také s lipoproteinem(a). I s ohledem na potřebu vyjasnit roli vysokých sérových koncentrací triglyceridů v rozvoji kardiovaskulárních onemocnění byl publikován „position paper“ Evropské společnosti pro aterosklerózu, který se zabývá problematikou hypertriglyceridémie a nízkou koncentrací HDL cholesterolu. Problematikou hypertriglyceridémií (ale i nízkých koncentrací HDL cholesterolu) se nově podrobně zabývají i nová doporučení pro diagnostiku a léčbu hyperlipoproteinémií a dyslipidémií, vydaná Evropskou kardiologickou společností a Evropskou společností pro aterosklerózu.
Celý komentovaný článek je v zásadě ve shodě s výše uvedenými dokumenty a podrobně popisuje roli hypertriglyceridémie. Mám jen dvě poznámky ke kasuistikám. Druhý pacient s dysbetalipoproteinémií (hyperlipoproteinémie typu III podle Fredricksona) je trochu raritou a asi by měl být v péči specializovaného centra – v naší zemi asi v některém z center projektu MedPed. U prvního pacienta bychom trochu polemizovali o jeho nízké rizikovosti. Uvedených údajů je málo, na druhé straně je možná trochu podceněn význam nízké koncentrace HDL cholesterolu, který provází hypertriglyceridémii. To je velmi často pozorovaný nález.
A dostáváme se k poslednímu problému otázky hypertriglyceridémie. Zcela jistě je významným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění, i když chybějí tak přesvědčivé důkazy jako v případě zvýšených koncentrací LDL cholesterolu. (Malá poznámka: Kolik ale léčíme onemocnění a jakými přípravky, které nevykazují ani desetinu důkazů, jaké máme pro léčbu statiny a třeba také pro inhibitory ACE . To se často opomíjí a tak, i když pro ovlivnění koncentrace triglyceridů existují významné důkazy, mají prostě nevýhodu v tom, že stojí hned vedle LDL cholesterolu. A podobně látky, které triglyceridy ovlivňují, jsou srovnávány se statiny. Když stojí Škoda Octavia vedle Ferrari, nikdo nepochybuje, který automobil je skutečným klenotem. Na druhé straně i druhý vůz nese velikou kvalitu a pozitivně ovlivní život velké části populace. Není to tak úplně nesprávné přirovnání). Co se týče triglyceridů, je třeba zmínit ještě jednu otázku, a tou je skutečná nezávislost rizikovosti hypertriglyceridémie na dalších parametrech. Hypertriglyceridémie přináší určitě riziko nemocným, kteří mají současně nízkou koncentraci HDL cholesterolu, ale také těm, kteří mají současně diabetes mellitus 2. typu, centrální obezitu nebo jednoduše splňují kritéria metabolického syndromu. Důkazy pro rizikovost zcela izolované hypertriglyceridémie u jinak zdravého člověka budeme hledat jen velmi obtížně. Na druhé straně jsme ale na velmi spekulativní na teoretické úrovni. Máme mnoho pacientů s izolovanou hypertriglyceridémií? Za sebe mohu říci, že u naprosté většiny (odhadem 90 %) svých pacientů s hypertriglyceridémií nacházím další metabolické odchylky (nízkou koncentraci HDL cholesterolu, inzulinorezistenci, centrální obezitu a další). A všichni tito nemocní jsou pak kandidáty nefarmakologické léčby, ve farmakoterapii pak léčby kombinační se základem statinu, ke kterému lze přidat niacin nebo fibrát.
Literatura
1. Fruchart JC, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K–34K.
2. Chapman MJ, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Triglyceride‑rich lipoproteins and high‑density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;32:1345–1361.
3. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008–2010 and 2010–2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–818.
4. Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias‑‑time for a reassessment. N Engl J Med 2011;365:481–484.
KOMENTÁŘ
MUDr. Zdeněk Hamouz
Publikovaný článek zevrubně rozebírá problematiku hypertriglyceridémie a přivádí nás k zajímavému úkolu: posoudit, jak vlastně hodnotit rizikovost konkrétní sérové koncentrace triglyceridů u daného pacienta.
Rizikovost rozdílných hodnot koncentrací triglyceridů je totiž mezi všemi ostatními plazmatickými lipidy ojedinělá. Zde pokaždé neplatí „čím níže, tím lépe“ (jako pro LDL cholesterol) ani „čím výše, tím lépe“ (jako pro HDL cholesterol). Vysoké hodnoty triglyceridémie, tj. > 11–12 mmol/l, vysoké kardiovaskulární riziko nepřinášejí. U pacientů s triglyceridémií > 20 mmol/l byl zjištěn výskyt pankreatitidy v 15,8 % – s tím, že v době vzplanutí pankreatitidy byla průměrná koncentrace triglyceridů 30,9 mmol/l a nejnižší 20,5 mmol/l. Ze všech hypertriglyceridemických pacientů mělo 41 % diabetes mellitus a u 11,6 % byla zjištěna porušená glykémie nalačno. Tedy celkem 52,6 % mělo abnormální glykémii. Zhruba 79 % pacientů konzumovalo vyšší dávky tuků a sacharidů a 49,4 % neprovozovalo žádnou pravidelnou pohybovou aktivitu.
S vyšším kardiovaskulárním rizikem jsou spjaty koncentrace triglyceridů především mírně až středně zvýšené (2,2–5,5 mmol/l). U žen koncentrace triglyceridů v nejvyšším kvintilu zvyšuje riziko úmrtí na ICHS, a to 2,45krát, a pokud tyto ženy mají současně nízkou koncentraci HDL cholesterolu, pak 3,81krát. Koncentrace LDL cholesterolu neměla u žen ve studii CASTEL prediktivní hodnotu. U mužů byla naopak nezávislým rizikovým faktorem koncentrace LDL cholesterolu, nikoli triglyceridů ani HDL cholesterolu. Kodaňská epidemiologická studie probíhající po dobu osmi let celkem u 2 906 mužů zjistila, že z mužů s významnými klasickými rizikovými faktory mají nižší riziko ICHS pacienti s nízkými koncentracemi triglyceridů a vysokými koncentracemi HDL cholesterolu než muži s vysokými koncentracemi triglyceridů a nízkým HDL cholesterolem.
Nízká koncentrace HDL cholesterolu a vysoká triglyceridémie byly významnějším rizikovým faktorem než jiné klasické rizikové faktory. Kumulativní incidence ICHS je pak vyšší zhruba trojnásobně.
Ve studii WISE byl u žen se suspektní srdeční ischémií nejsilnějším nezávislým prediktorem mortality poměr koncentrace triglyceridů a koncentrace HDL cholesterolu s relativním rizikem 1,54 pro kardiovaskulární onemocnění a pro všechny formy mortality. U pacientů s vyšší sérovou koncentrací triglyceridů i přes snížení koncentrací LDL cholesterolu pod hodnotu 1,8 mmol/l zůstává riziko úmrtí a infarktu myokardu vyšší o 56 % a u pacientů s nižší koncentrací HDL cholesterolu vyšší o 39 %.
Co si s tím počít v ordinaci, máme‑li na hodnocení lipidogramu, řečeno velmi optimisticky, pět minut?
Vyloučíme‑li situace s hodnotami triglyceridů > 11 mmol/l (chylomikronémie), zbývají nám různé kombinace možností vyšších koncentrací triglyceridů a celkového, LDL a HDL cholesterolu. Současně vysoká koncentrace celkového cholesterolu a triglyceridů odpovídá možnosti familární dysbetalipoproteinémie, která je relativně vzácná (1 : 2 000), a pro diferenciální diagnózu mohou být současně přítomny xantomy jak tuberoeruptivní, tak v dlaňových rýhách. Většina lipidogramů nám kromě vyšších koncentrací triglyceridů ukáže i nižší hodnoty HDL cholesterolu (familiární hypertriglyceridémie) s nepříliš vysokou koncentrací LDL cholesterolu (metabolický syndrom, diabetes mellitus 2. typu), anebo s vysokou koncentrací LDL cholesterolu (familiární kombinovaná hyperlipidémie).
U těchto posledních poruch riziko roste nikoli s koncentrací triglyceridů, ale s mírou poklesu HDL cholesterolu a vzestupu LDL cholesterolu. Triglyceridy se zde jeví především jako marker kardiovaskulárního rizika a jejich koncentrace je mnohdy spjata s úrovní inzulinové rezistence.
Je prokázána silná korelace mezi odpovědí inzulinu na perorální podání glukózy a plazmatickou koncentrací triglyceridů – cca polovina variability plazmatické koncentrace triglyceridů je způsobena variabilitou v inzulinové rezistenci.
Z těchto důvodů je doporučováno jako sekundární cíl hodnotit koncentraci non‑HDL cholesterolu, jež se snadno zjistí odpočtem hodnot HDL cholesterolu od cholesterolu celkového a nepřímo nás informuje o množství cholesterolu v LDL a především ve VLDL částicích. Koncentrace VLDL souvisí s hodnotami triglyceridů a tento lipoprotein je vysoce aterogenní.
Pokud si uvědomíme, že familiárních poruch s vyššími sérovými koncentracemi triglyceridů je zhruba 5 %, je nám jasné, že hlavním problémem, který musíme řešit spolu s vyšší triglyceridémií, je vazba tohoto markeru na metabolický syndrom a diabetes mellitus 2. typu.
Specifická smíšená dyslipidémie metabolického syndromu souvisí s metabolickými procesy spojenými s obezitou centrálního typu a inzulinovou rezistencí, rozvoj poškození cévní stěny pak i s dysbalancí v uvolňování řady vazoaktivních adipokinů.
Centrální obezita souvisí s metabolickou aktivitou splanchnického tuku, dochází k vyššímu toku volných mast- MUDr. Zdeněk Hamouz Ordinace praktického lékaře pro dospělé, Chomutov; Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Sdružení praktických lékařů ČR, ČIMS o. p. s. ných kyselin, uvolnění mediátorů typu interleukinu 1 a 6 a TNFα, které spolu s inzulinovou rezistencí ovlivní kvalitu endoteliálních funkcí, a dále dochází k omezení vazodilatace, nárůstu třecího tlaku (shear stress) a ovlivnění fibrinolýzy s tendencí k trombotickým komplikacím.
Aterogenní dyslipidémii metabolického syndromu charakterizuje vyšší sérová koncentrace triglyceridů, nízká koncentrace HDL cholesterolu, mírně vyšší koncentrace celkového cholesterolu a nepříliš zvýšená nebo normální koncentrace LDL cholesterolu, spojená ovšem s vysokým procentem vysoce aterogenních malých denzních LDL částic a vyšší koncentrací VLDL.
Potenciálně (podle koncentrací) tedy jde o vysoce rizikový proaterogenní status. Jistě všichni známe z vlastní zkušenosti, že u podstatné části pacientů s prvním infarktem myokardu se vyskytuje spíše tato dyslipidémie než izolovaná hypercholesterolémie. Prozánětlivé a proaterogenní projevy na pozadí této specifické dyslipidémie ji staví do poněkud jiné pozice než ostatní (víceméně familiární) lipidové poruchy, protože porucha metabolismu ovlivňujícího osud endotelu a cévní stěny vůbec je zde opravdu velmi široká. K ní pak ještě přistoupí hyperglykémie či následně diabetes mellitus 2. typu.
Pokud si uvědomíme, že metabolický syndrom se týká zhruba 40 % dospělé populace a diabetes 2. typu „vlastní“ v České republice v tomto roce pravděpodobně 820 000 osob (čistý nárůst po odečtení mortality je 22 000 nemocných ročně), není tento problém nikterak banální.
Jak je to s léčbou? Ve shodě se všemi doporučeními i článkem je nutno přistoupit nejdříve k režimovým opatřením, tedy ke změně životního stylu. Především dyslipidémie metabolického syndromu výrazně souvisí s nevyhovujícím životním stylem, nadměrným příjmem nasycených mastných kyselin a kaloricky bohatých potravin (např. „fast food“) a alkoholu a s nízkou fyzickou aktivitou. Sama dostatečná úprava životního stylu dokáže všechny složky metabolického syndromu částečně upravit, včetně inzulinové rezistence, prozánětlivého a prokoagulačního stavu i koncentrací jednotlivých proaterogenních lipoproteinů.
Účinnost režimových opatření a jejich vliv na sérovou koncentraci triglyceridů byla ověřena např. v kanadské studii CANOE, ve které byl u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí zjišťován vliv režimových opatření ve srovnání s podáním glitazonu s metforminem. V kontrolní skupině a skupině léčené došlo k poklesu o 0,15 vs. 0,16 mmol/l, tedy srovnatelně – oba režimy zvyšující citlivost k inzulinu byly stejně účinné.
Postupy k farmakologické úpravě smíšené dyslipidémie jsou známy. Prvním cílem bude ovlivnění LDL cholesterolu podáním statinu (simvastatin více sníží triglyceridémii, rosuvastatin nejlépe zvýší koncentraci HDL cholesterolu), ale k dosažení dostatečně nízkých koncentrací dalších lipoproteinů a ke snížení reziduálního KV rizika je nutné v kombinační léčbě použít fenofibrát nebo kyselinu nikotinovou. Oba tyto léky totiž dokážou příznivě ovlivnit hodnoty malých denzních LDL částic a výrazně navýšit koncentrace HDL cholesterolu.
Ve studii Safari došlo po podání 20 mg simvastatinu k poklesu triglyceridů o 20,1 %, VLDL cholesterolu o 24,1 %, LDL cholesterolu o 25,8 % a k vzestupu koncentrace HDL cholesterolu o 9,7 %. Po přidání fenofibrátu klesla triglyceridémie celkem o 43,0 %, koncentrace VLDL cholesterolu o 49,1 %, LDL cholesterolu o 31,2 % a HDL cholesterolu vzrostla o 18,6 %. Zkouší se i kombinace pravastatinu s fenofibrátem a rosuvastatinu s fenofibrátem s podobně pozitivními výsledky, zvláště ve srovnání s monoterapií statiny.
Bezpečnost kombinační léčby statinem a fibrátem dokládají kromě studie Safari především velké studie FIELD a ACCORD.
Obdobně jako kombinace statinů s fenofibrátem, i kombinace rosuvastatinu s niacinem u smíšené dyslipidémie snížila sérovou koncentraci triglyceridů o 34 % vs. 21 % u samotného niacinu, LDL cholesterolu o 36 % vs. 0,1 %, apolipoproteinu B o 34 % vs. 9 % a koncentrace HDL cholesterolu vzrostla o 24 % vs. 12 % u samotného niacinu.
Závěrem snad zbývá jen dodat, že kromě extrémně vysokých hodnot budeme sérové koncentrace triglyceridů hodnotit především v souvislosti s ostatními parametry spektra lipoproteidů. Spolu se snahou ovlivnit i koncentrace celkového cholesterolu, HDL a LDL cholesterolu a non‑HDL cholesterolu budeme v tomto kontextu hodnotit i změny koncentrací triglyceridů. Ve snaze o jejich ovlivnění by měla být významně účinná i režimová opatření.
Literatura
1. Sandhu S, Al‑Sarraf A, Taraboanta C, et al. Incidence of pancreatitis, secondary causes, and treatment of patients referred to a specialty lipid clinic with severe hypertriglyceridemia: a retrospective cohort study. Lipids Health Dis 2011;10:157. Published online 2011 September 11. doi: 10.1186/1476–511X–10–157
2. Casiglia E, Spolaore P, Mormino P, et al. The CASTEL project (CArdiovascular STudy in the ELderly): protocol, study design, and preliminary results of the initial survey. Cardiologia 1991;36(7):569–576.
3. Jeppesen J, Hein OH, Suadicani P, Gyntelberg F. Copenhagen Male Study Low Triglycerides – High High‑Density Lipoprotein Cholesterol and Risk of Ischemic Heart Disease. Arch Intern Med 2001;161:361–366.
4. Bittner V, Johnson BD, Zineh I, et al. The triglyceride/ high‑density lipoprotein cholesterol ratio predicts all‑cause mortality in women with suspected myocardial ischemia: a report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2009;157(3):548–555.
5. Miller M, et al. Impact of Triglyceride Levels Beyond Low‑Density Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT‑TIMI 22 Trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:724–730.
6. LaRosa JC, et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.
7. Olefsky JM, Farquhar JW, Reaven GM. Reappraisal of the role of insulin in hypertriglyceridemia. Am J Med 1974;57:551–560.
8. Steinberg H, et al. Diabetologia. 2002;45:623–634.
9. Zinman B, Harris BH, Neuman J, et al. Low‑dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double‑blind randomised controlled study. Lancet 2010;376:103–111.
10. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005;95:462–468.
11. The FIELD study investigators. Effects of long‑term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.
12. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in Type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574.
13. Capuzzi DM, Morgan JM, Weiss RJ, et al. Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended‑release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high‑density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2003;91: 1304–1310.
Florian Custodis / Ulrich Laufs
Komentář: Richard Češka / Zdeněk Hamouz
Medicína po promoci
Zdroj: Medicína po promoci