Aktuality v antiagregační léčbě

Souhrn

Ve studii TRITON bylo zjištěno, že u pacientů po akutním koronárním syndromu snižuje léčba prasugrelem incidenci ischemických příhod více než užívání clopidogrelu, je však nutno brát v úvahu vyšší výskyt krvácivých komplikací. Ve studii PLATO léčba ticagrelorem snížila výskyt ischemických příhod i mortalitu výrazněji než užívání clopidogrelu, aniž došlo k vzestupu závažných krvácivých komplikací. Tyto příznivé účinky mohou být podmíněny přímou reverzibilní inhibicí agregace trombocytů.

Resümee

TRITON zeigte weniger ischämische Ereignissen nach akutem Koronarsyndrom und Behandlung mit Prasugrel als mit Clopidogrel, wobei eine höhere Rate an Blutungskomplikationen in Kauf genommen werden muss. In PLATO führte Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel zu einer Reduktion ischämischer Ereignisse und der Mortalität, ohne schwere Blutungskomplikationen zu erhöhen. Diese Effekte könnten bedingt sein durch die direkte, reversible Thrombozytenaggregationshemmung.

KOMENTÁŘ

Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.

Primární hemostáza hraje klíčovou roli v rychlé reparaci poškozené cévní stěny. Trombocyty se však uplatňují i za patologických okolností při formaci trombů v procesu aterotrombózy. Aktivace destiček může být zprostředkována více podněty, nejdůležitějšími působky jsou adenosindifosfát (ADP), tromboxan A2 (TXA2) a trombin. Vlastní adheze je zprostředkována von Willebrandovým faktorem.

Dnes umíme úspěšně inhibovat všechny uvedené „hráče“, problémem však je, že s mírou jejich inhibice sice klesá riziko trombotické komplikace, ale též zákonitě stoupá riziko krvácení. Proto vždy volíme strategii s posouzením konkrétní situace, tedy poměřujeme rizika trombózy na straně jedné a rizika krvácení na straně druhé. Například při akutním riziku uzavření věnčité tepny u nestabilní anginy pectoris neváháme s aplikací duální protidestičkové léčby (zpravidla blokádou adenosinové i tromboxanové cesty aktivace) spolu s terapií antikoagulační (zpravidla nízkomolekulárním či nefrakcionovaným heparinem). Krátkodobé zvýšení rizika krvácení je výrazně převýšeno snížením rizika vzniku infarktu myokardu. Naopak, je‑li riziko nízké – například při stabilizované angině pectoris – volíme strategii méně razantní s jedním protidestičkovým lékem – kyselinou acetylsalicylovou (ASA ) nebo inhibicí aktivace cesty ADP, zpravidla podáním clopidogrelu.

Dosavadní protidestičková strategie u akutních i chronických stavů má nicméně závažnou slabinu – tou je selhání léčby či snížení léčebné odpovědi u významného procenta léčených. U části nemocných, označovaných jako semi‑respondeři (event. hyporespondeři) či dokonce non‑respondeři, není odpověď na podanou medikaci – na kyselinu acetylsalicylovou či clopidogrel – dostatečně rychlá či má pouze slabý projev. Výsledkem je přetrvávání hyperaktivace trombocytů a riziko rozvoje trombotické komplikace.

Nejprve byla odhalena rezistence na léčbu kyselinou acetylsalicylovou. Pacienti s nízkou citlivostí vůči ASA byli zprvu logicky považováni za citlivé ke clopidogrelu, ale analýza výskytu rezistence tuto hypotézu nepotvrdila. Ukázalo se totiž, že nedostatečná odpověď k oběma léčivům může být přítomna u téhož pacienta. Z toho plyne pojem „duální aspirin‑clopidogrelová rezistence“ a jejím výsledkem jsou studie s posílením terapie u vysoce rizikových osob, například o warfarin.

Rezistencí na protidestičkový lék se v užším slova smyslu rozumí laboratorní průkaz neovlivnění cílového enzymu či receptoru, důsledkem čehož je zachování funkce trombocytů při testování in vitro. Pro kyselinu acetylsalicylovou je průkazným testem stanovení agregability indukované pomocí kyseliny arachidonové a určení koncentrace TXB2 v séru. Pro specifické testování odpovědi na podání clopidogrelu je měření agregability po podání ADP nebo tzv. VASP (vasodilator‑stimulated phosphoprotein) fosforylace.

Jako k léčbě antihypertenzivy patří kontrola krevního tlaku, k léčbě antidiabetiky patří stanovení glykémie či k warfarinu stanovení INR, pak se analogicky nabízí, že bychom měli monitorovat intenzitu protidestičkového působení, tedy reaktivitu destiček. Je to však v praxi schůdné?

Problémem je to, že plejáda testů k určení funkce destiček u léčených nemocných nedává stejné výsledky, navíc se u nemocných objevuje velká intraindividuální variabilita v průběhu léčby. Roli může hrát ovlivnění protidestičkové léčby dalšími podávanými látkami, vliv přidružených onemocnění (klasicky diabetu) i senzitivita a specificita daného testu. Jak u kyseliny acetylsalicylové, tak u clopidogrelu je dnes zřejmé, že zjištění rezistence je spojeno s horším klinickým průběhem. Uváděná rezistence na kyselinu acetylsalicylovou se pohybuje v širokém rozmezí procenta léčených – při metaanalýze Snoepa byla vyčíslena na 27 %.

Obdobné výsledky podala studie Krasopoulose (rezistence na kyselinu acetylsalicylovou v 28 %) a i zde byla rezistence spojena s vyšší kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. V případě clopidogrelu existuje obdobná analýza, kde prevalence nedostatečné odpovědi činí 21–32 % a je opět spojena s horším klinickým průběhem. Velmi zjednodušeně lze shrnout, že nejčastějšími příčinami rezistence na kyselinu acetylsalicylovou a clopidogrel je (kromě překvapivě vysoké non‑compliance) ze strany pacienta zejména variabilní absorpce, suboptimální podaná dávka, polymorfismus systémů bioaktivace, zvýšený obrat trombocytů a jejich nadměrná aktivace (při trombocytóze, diabetu či kouření), komedikace interferující buď s vazbou kyseliny acetylsalicylové na aktivní místo cyklooxygenázy (zejména nesteroidními antiflogistiky, nejčastěji ibuprofenem), nebo s bioaktivací clopidogrelu (nejčastěji s inhibitory protonové pumpy). Velmi dobře je limitace současných protidestičkových léků známa u diabetiků, kde hlavní důvod představuje hyperglykémie se zvýšenou glykací trombocytů a koagulačních faktorů interferující s působením kyseliny acetylsalicylové; inzulin naopak může způsobit „up-regulaci“ cesty P2Y, a tím zvýšit destičkovou reaktivitu.

Při snaze překonat variabilitu odpovědi na protidestičkovou léčbu lze postupovat zvýšením dávky kyseliny acetylsalicylové a/nebo clopidogrelu a omezením medikace, jež by mohla jejich účinek oslabit (ibuprofenu, resp. inhibitorů protonové pumpy). Jinou cestou je přidání další léčebné strategie na základě léčebné odpovědi. Tak bylo prověřováno například přidání tirofibanu ve studii 3T‑ 2R při průkazu nedostatečné inhibiční odpovědi testy Verify Now pro kyselinu acetylsalicylovou a VASP pro clopidogrel. Alternativou do kombinace je i přidání warfarinu u nemocných s vysokým rizikem trombózy ve stentu. Zvýšení dávky či volba „triple therapy“ je však limitována nárůstem rizika krvácení. Další možností, která se nabízí, je genotypizace; v individuálních případech je tato metoda schůdná, její plošné zavedení však zatím není zcela reálné. Kvůli plejádě faktorů hrajících úlohu při vzniku rezistence navíc není jednoznačná ani interpretace výsledků.

Schůdnou a logickou cestou je proto přechod na léčbu účinnějšími přípravky se spolehlivějším účinkem, který nezávisí na bioaktivaci. Takovými přípravky jsou dnes již dostupný ireverzibilní inhibitor receptoru ADP, tj. prasugrel, či inhibitor reverzibilní, tj. ticagrelor. Další možností je stále ještě prověřovaný elinogrel (k podání jak perorálnímu, tak intravenóznímu). V pokročilé fázi klinického zkoušení je i inhibitor destičkových receptorů PAR‑ 1 – vorapaxar (SCH530348) nebo obdobný blokátor trombinové cesty aktivace – atopaxar (E‑5555). O těchto látkách se pojednává v článku německých autorů.

Zatímco stávající protidestičkové léky, jako jsou kyselina acetylsalicylová, ticlopidin či clopidogrel nebo inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa, přicházely s mnohaletými pauzami, v posledních letech jsme rádi, že můžeme být svědky nástupu celé řady nových protidestičkových látek, jejichž účinek je prověřen v kvalitních studiích na mnohatisícových souborech pacientů.

Literatura

1. Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, et al. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol 2006;47:27–33.

2. Holmes Jr DR, Kereiakes DJ, Kleiman NS, et al. Combining antiplatelet and anticoagulant therapies. J Am Coll Cardiol 2009;54:95–109.

3. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Association of laboratory‑defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta‑analysis. Arch Intern Med 2007;167:1593–1599.

4. Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, et al. Aspirin „resistance“ and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta‑analysis. BMJ 2008;336:195–198.

5. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta‑analysis. Am Heart J 2007;154:221–231.

6. Coccheri S. Antiplatelet drugs – Do we need new options? Drugs 2010;70:887–908.

Stephan H. Schirmer / Michael Böhm
Komentář: Debora Karetová

Medicína po promoci

Zdroj: Medicína po promoci