Kombinační léčba arteriální hypertenze
Souhrn
Léčba arteriální hypertenze je jedním z nejdůležitějších přístupů ke snížení rizika kardiovaskulárních osob v populaci. Je tomu tak proto, že hypertenze je vůbec nejčastějším chronickým kardiovaskulárním onemocněním – postihuje kolem 30 % dospělé populace. Stav kontroly hypertenze v České republice sice není ideální – podle nedávných dat studie MONICA dosáhne cílového krevního tlaku asi 42 % farmakologicky léčených hypertoniků1 – ale i toto číslo představuje značný pokrok oproti stavu v 80. a 90. letech minulého století. Je tomu tak proto, že paleta antihypertenzních látek je v současné době velmi široká a že se jejich preskripce všeobecnými lékaři zvýšila. K úspěšné kontrole hypertenze přispívá značnou měrou používání kombinační léčby, která je mnohem účinnější než monoterapie.
Klíčová slova: arteriální hypertenze • kardiovaskulární riziko • kontrola hypertenze • kombinační léčba
Summary
Treatment of arterial hypertension is one of the most important approaches to lowering the risk of cardiovascular diseases in the population. Why? Because hypertension is by far the most common chronic cardiovascular condition, affecting about 30% of adult people. Blood pressure control in hypertonics is definitely not ideal in our country – according to recent data obtained in the MONICA study, the blood pressure goal is attained by only about 42% pharmacologically treated hypertonics.1 However, even this figure represents a great improvement compared with the situation in the 1980’s and 1990’s. This improvement was made possible by the fact that many different antihypertensives became available and that general practitioners started to prescribe them more often. Successful control of hypertension is based to a great extent on the usage of combination treatment, which is much more effective than monotherapy.
Key words: arterial hypertension • cardiovascular risk • pressure control • combination treatment
Význam kombinační léčby
Odhaduje se, že jen asi 30 % nemocných s arteriální hypertenzí může být úspěšně léčeno jedním přípravkem a ostatních 70 % vyžaduje kombinační léčbu. Kombinační léčba se proto stává základním přístupem. Protože je tedy většina nemocných dlouhodobě léčena několika přípravky, ustupuje do pozadí problém, který přípravek má být lékem první volby. Význam kombinační léčby byl nejzřetelněji doložen v nedávno publikované metaanalýze Walda a spoluautorů. Autoři zpracovali data 42 studií s celkovým počtem 10 968 osob; všechny tyto studie byly kontrolovány placebem a byla v nich použita jak léčba jedním přípravkem, tak kombinace léčiv ze dvou různých skupin antihypertenziv.
Ve srovnání s placebem snížilo thiazidové diuretikum použité v monoterapii systolický krevní tlak v průměru o 7,3 mm Hg a v kombinaci s jiným léčivem o 14,3 mm Hg; obdobně tomu bylo u beta‑blokátorů (9,3 mm Hg a 18,9 mm Hg), inhibitorů ACE (6,8 mm Hg a 13,9 mm Hg) a blokátorů kalciových kanálů (8,4 mm Hg a 14,3 mm Hg). Znamená to, že použití druhého léčiva má aditivní účinek a vede téměř k dvojnásobnému poklesu krevního tlaku.
Naproti tomu zdvojnásobení dávky léčiva použitého v monoterapii vedlo k poklesu systolického krevního tlaku oproti krevnímu tlaku při užití základní dávky jen o 22 % (výsledek byl podobný pro všechny sledované skupiny léčiv – obr. 1). Dvojkombinace antihypertenziv je tedy zhruba pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky léku použitého v monoterapii.
Lze zahájit antihypertenzní léčbu rovnou dvěma přípravky?
Evropská i česká doporučení pro léčbu hypertenze publikovaná v roce 2007 navrhovala zvážit kombinační léčbu jako iniciální tehdy, pokud je první výchozí hodnota krevního tlaku ≥ 160/100 mm Hg, nebo pokud u nemocného chceme dosáhnout nižší cílové hodnoty krevního tlaku (130/80 mm Hg). To se týká osob s diabetes mellitus 2. typu, s významným postižením ledvin, po cévní mozkové příhodě a po infarktu myokardu.
Přehodnocení evropských doporučení publikované o dva roky později zaujalo k zahajování kombinační léčbou ještě vstřícnější přístup. 4 Uvádí se v něm, že pacienti s okamžitou odpovědí na léčbu mohou mít nižší riziko kardiovaskulárních příhod, což by měl být důvod pro mnohem rychlejší snížení krevního tlaku při léčbě. Kombinační léčba může snížit krevní tlak mnohem dříve a ve větším rozsahu, a můžeme ji tedy použít k zahájení léčby téměř u každého hypertonika. O správnosti tohoto přístupu svědčí i nedávno publikovaná analýza hypertoniků z Lombardie.
Autoři vybrali z databáze více než 200 000 hypertoniků ty, kteří byli hospitalizováni pro kardiovaskulární onemocnění v průběhu sedmiletého sledování, a jako kontroly vybrali hypertoniky bez hospitalizace v anamnéze. Zjistili, že nemocní, kteří po celou dobu sledování užívali kombinační léčbu, měli o 26 % nižší riziko hospitalizace než nemocní na monoterapii.
Pokud zahajujeme léčbu kombinací antihypertenziv, je doporučováno začít nízkými dávkami obou léčiv, tj. polovičními oproti dávkám při použití monoterapie, a zdvojnásobit dávku teprve při nedostatečné kontrole krevního tlaku, obvykle po 4–6 týdnech.
Jaké lékové kombinace máme zvolit?
Kombinace blokátoru systému renin‑angiotensin (RAS) s diuretikem je jednou z klasických kombinací, která má řadu pozitivních důkazů z dlouhodobých studií. Jde o kombinaci, která má také logické zdůvodnění z hlediska mechanismu účinku. Diuretikum snižuje krevní tlak tím, že navozuje vyšší ztráty sodíku a vody a kromě přímého účinku na intravaskulární tekutinu mají tyto děje také druhotný efekt v tom, že vyplavují nadbytečnou vodu a sůl z cévní stěny a ta se tím stává pružnější.
Ztráty sodíku ovšem vedou k aktivaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron, a ten je pak účinně blokován. Kombinace inhibitoru ACE s diuretikem byla použita ve studii PROGRESS, která jako první speciálně studovala účinek snížení krevního tlaku po prodělané cévní mozkové příhodě. Zatímco užívání samotného inhibitoru ACE nevedlo k dostatečnému snížení rizika recidivy, kombinace s diuretikem významně snížila riziko nové cévní mozkové příhody, a to o 43 %. Studie HYVET studovala význam snížení krevního tlaku u nemocných ve věku nad 80 let.
Základem aktivní léčby byl indapamid a k němu byl podle úsudku lékaře přidán perindopril. Celkem 74 % nemocných užívalo kombinační léčbu. Hodnota krevního tlaku po dvou letech byla nižší o 15/6 mm Hg při aktivní léčbě oproti placebové skupině. Studie byla předčasně ukončena z etických důvodů: po průměrném sledování v délce 1,8 roku se ukázalo, že se v aktivně léčené skupině významně snížila celková mortalita (o 21 % – obr. 2), výskyt fatálních cévních mozkových příhod (o 39 %) a z druhotných sledovaných parametrů došlo k výraznému snížení srdečního selhání (o 64 %).
Kombinace inhibitoru ACE a diuretika je tedy vysoce účinná ve smyslu snížení krevního tlaku a zabraňuje vzniku kardiovaskulárních příhod, především u výše zmíněných skupin nemocných. Zdá se, že tato kombinace je nejvhodnější pro starší nemocné, jejichž hypertenze je citlivá na přívod soli a krevní tlak dobře reaguje na léčbu diuretiky, která pomohou organismu staršího člověka vyrovnat se se solnou náloží. Co se týká kombinace blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II a diuretika, data z velkých prospektivních studií jsou méně početná, ale např. studie LIFE, zaměřená na hypertoniky s hypertrofií levé srdeční komory, ukázala její prospěšnost.
Kombinace blokátoru systému renin‑angiotensin a blokátoru kalciových kanálů se v současné době jeví jako vůbec nejperspektivnější. Po dlouhou dobu k ní byl zaujímán spíše rezervovaný přístup – považme, že obě skupiny léčiv se dostaly na trh již koncem 70. let minulého století –, který pramenil z obav před nadměrnou vazodilatací způsobovanou oběma skupinami. Zásadní průlom přinesla studie ASCOT. Byla zaměřena na hypertoniky s vysokým kardiovaskulárním rizikem – kromě hypertenze museli mít ještě další tři rizikové faktory nebo diabetes mellitus. První skupina nemocných užívala atenolol s thiazidovým diuretikem jako lékem druhé volby a druhá skupina amlodipin, event. s perindoprilem.
Více než 80 % nemocných užívalo obě léčiva, takže studie testovala především účinnost kombinační léčby. Rozdíl v hodnotě krevního tlaku byl poměrně malý, ale rozdíl v cílových parametrech byl výrazný (obr. 3). Nemocní léčení amlodipinem a event. perindoprilem měli o 23 % nižší výskyt cévních mozkových příhod, o 13 % méně infarktů myokardu a navíc měli o 30 % nižší pravděpodobnost vzniku diabetu. Významná data přinesla také nedávno publikovaná studie ACCOMPLISH. Jako první si totiž vzala za cíl srovnání dvou výše uvedených perspektivních kombinací: všichni nemocní užívali inhibitor ACE benazepril a k němu byl přidán buď hydrochlorothiazid, nebo amlodipin. Bylo do ní zařazeno přes 11 000 vysoce rizikových nemocných s hypertenzí, kteří byli sledováni v průměru tři roky. Hodnota krevního tlaku byla o 1 mm Hg nižší při léčbě amlodipinem.
V průběhu sledování došlo ke kardiovaskulární příhodě, definované jako fatální i nefatální srdeční a cévní mozkové příhody, nutnost revaskularizace a resuscitace, u 9,6 % nemocných v léčebné větvi s amlodipinem a u 11,8 % ve větvi s hydrochlorothiazidem; rozdíl v riziku činil 20 % a byl vysoce statisticky významný (obr. 4). Tento výsledek je tedy významný, přesto by bylo předčasné tvrdit, že kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů by měla být nadřazena všem ostatním.
Je třeba zdůraznit, že šlo o nemocné s vysokým rizikem, navíc s velkým zastoupením diabetiků, kde metabolická výhodnost této kombinace mohla sehrát velkou roli. Stále platí, že míra snížení krevního tlaku je významnější než to, jakým způsobem se poklesu krevního tlaku dosáhne. Navíc použití diuretika je nesporně vhodné u starších nemocných. Jde také o volbu konkrétního přípravku, protože se ukazuje, že hydrochlorothiazid je méně účinný než např. chlortalidon nebo indapamid.
Kombinace blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II a blokátoru kalciových kanálů byla použita v menších studiích, které ukázaly její nespornou účinnost a bezpečnost. Byla testována např. kombinace telmisartanu s amlodipinem. Studie, ve které bylo použito 24hodinové monitorování krevního tlaku, ukázala, že pokles krevního tlaku byl závislý na dávce (obr. 5). Dále bylo prokázáno, že tato kombinace je účinná u obtížně léčitelných nemocných, jako jsou obézní, diabetici, nemocní s metabolickým syndromem a s těžkou hypertenzí.
Rovněž prospěšnost kombinace přímého inhibitoru reninu s blokátorem kalciových kanálů byla ověřena v nedávno publikované studii ACCELERATE (byl použit aliskiren s amlodipinem). Bylo prokázáno, že pacienti užívající kombinaci blokátoru kalciových kanálů s blokátorem systému renin‑angiotensin mají výrazně menší výskyt otoků dolních končetin než nemocní léčení samotným dihydropyridinovým přípravkem. Zatímco dihydropyridiny způsobují výraznou dilataci prekapilárního řečiště, která může vést k otokům, blokátory systému renin‑angiotensin navodí také dilataci postkapilárního řečiště, a tím se sníží přestup tekutiny do tkání (účinek těchto léčiv v dolních končetinách je tedy analogický jako aferentní a eferentní tepénky v ledvinách).
Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II není dnes považována za výhodnou. Jedinou studií, která prokázala její pozitivní vliv, a to na renální parametry u chronických nediabetických nefropatií, byla COOPERATE. Tato studie, původně publikovaná v časopisu Lancet, však byla zpochybněna, protože autoři nebyli schopni dostatečně doložit zdrojová data, a redakce časopisu se dodatečně od publikace distancovala. V kardiovaskulární medicíně tuto kombinaci testovala studie ONTARGET, kde nemocní s manifestním kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetes mellitus dostávali navíc oproti zavedené léčbě náhodným způsobem přidělenou léčbu ramiprilem, telmisartanem, nebo kombinaci obou. Zatímco monoterapie byla stejně účinná při použití ramiprilu nebo telmisartanu, kombinační terapie neměla žádný pozitivní vliv na snížení kardiovaskulárních či ledvinných onemocnění, navíc byl pozorován větší počet nežádoucích účinků na ledvinné funkce a léčba byla hůře tolerována.
Tuto kombinaci tedy nelze doporučit paušálně u žádného nemocného, je možno ji použít pouze u rezistentního hypertonika v případě, že dosavadní trojkombinační nebo vícekombinační léčba nevede k dostatečné kontrole krevního tlaku. I tak je její použití sporné, protože tato kombinace má menší antihypertenzní účinek než kombinace léčiv ze dvou skupin antihypertenziv s rozdílným mechanismem účinku.
Kombinace blokátoru kalciových kanálů s diuretikem se nejeví z hlediska mechanismu účinku jako velmi výhodná. Přesto byla použita v několika studiích a ukázala se jako účinná. Bylo to např. v rozsáhlé studii VALUE, kdy u hypertoniků s vysokým rizikem byla srovnána léčba amlodipinem a valsartanem.
U obou skupin byl lékem druhé volby hydrochlorothiazid. V obou skupinách byl zjištěn stejný výskyt kardiovaskulárních příhod a výsledcích se nelišily ani v dalších parametrech.
Shrnutí
Kombinační léčba je nadějným přístupem pro všechny typy arteriální hypertenze, pro nemocné s těžší hypertenzí a s vysokým kardiovaskulárním rizikem je prakticky nutností. Použití kombinační léčby je daleko účinnější než zvyšování dávky jediného přípravku. Nejsilnější důkazy máme pro kombinaci inhibitoru ACE s blokátorem kalciových kanálů, která byla testována především u hypertoniků středního a vyššího věku s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Dále máme data pro kombinaci inhibitoru ACE s diuretikem, testovaná především u starších hypertoniků a nemocných po cévní mozkové příhodě. Můžeme nepochybně používat také další kombinace, kde sice většinou nemáme tak kvalitní data z morbimortalitních studií, ale menší studie ukazují na jejich dobrou antihypertenzní účinnost. Jsou to především kombinace blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II s blokátorem kalciových kanálů nebo s diuretikem a kombinace blokátoru kalciových kanálů s diuretikem.
Kombinaci inhibitoru ACE s blokátorem receptoru AT1 pro angiotensin II bychom se měli vyhnout, protože nemá žádný prokazatelný pozitivní účinek. Je výhodné používat fixní kombinace léčiv, protože léčebné schéma je jednodušší a můžeme předpokládat lepší adherenci nemocného k léčbě. Tato fakta vedou k tomu, že na evropském trhu přibývají fixní kombinace, které obsahují především blokátor systému renin‑angiotensin a dihydropyridinový přípravek. Jsou jimi např. perindopril s amlodipinem, ramipril s felodipinem, telmisartan s amlodipinem nebo lisinopril s amlodipinem. U některých z nich existují různé síly obou složek, což je praktické pro titrování cílové dávky.
Odhaduje se, že asi 20 % hypertoniků potřebuje kombinaci třemi a více přípravky. V takovém případě jedním z léčiv má být vždy diuretikum, které mohutně potencuje účinek ostatních antihypertenziv. Lze očekávat, že v brzké době bude následovat rozvoj fixních kombinací tří léčiv.
Literatura
1. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010;28:2196–2203.
2. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta‑analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Medicine 2009;122:290–300.
3. Widimský J jr, Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Vnitř Lék 2008;54:101–118.
4. Mancia G, Laurent S, Agabiti‑Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.
5. Corrao G, Nicotra F, Parodi A, et al. Cardiovascular Protection by Initial and Subsequent Combination of Antihypertensive Drugs in Daily Life Practice. Hypertension 2011; 58: 566–572.
6. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril‑based blood‑pressure‑lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033–1041.
7. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. for the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887–1898.
8. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT‑BPLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2005;366:895–906.
9. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high‑risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.
10. Neldam S, Lang M, Jones R; TEAMSTA‑5 Investigators. Telmisartan and amlodipine single‑pill combinations vs amlodipine monotherapy for superior blood pressure lowering and improved tolerability in patients with uncontrolled hypertension: results of the TEAMSTA‑5 study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:459–466.
11. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. NEJM 2008; 358:1547–1559.
12. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–2031.
Zdroj: Medicína po promoci