Nepřítomnost glukózy v moči nevylučuje přítomnost diabetu

Při příležitosti 48. diabetologických dnů v Luhačovicích proběhlo v hlavním sále kulturního domu Elektra také velmi zajímavé symposium věnované problematice regulace glykémie v lidském organismu, speciálně úloze glukagonu a regulační roli ledvin v procesu homeostázy glukózy. Symposium připravila aliance společností Bristol‑Myers Squibb a AstraZeneca, která k přednáškám vyzvala renomované odborníky: prof. MUDr. Michala Anděla, CSc., z II. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady (Glukagon a diabetes) a prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol (Role ledvin v regulaci glykémie).

Organismus udržuje koncentraci krevní glukózy v rozmezí asi 3,5 až 5,6 mmol/l pomocí regulace, již mají na starosti hlavně alfa‑ a beta‑buňky pankreatu a jejich hormony glukagon a inzulin, působící ve vzájemné opozici. Glykémie je dále rovněž regulována pomocí inkretinových hormonů, které v beta‑buňkách Langerhansových ostrůvků stimulují sekreci inzulinu a v alfa‑buňkách tlumí sekreci glukagonu, což napomáhá snižovat koncentrace glukózy. Existence inzulinu i glukagonu je známá mnoho desetiletí, nicméně význam, který byl oběma hormonům připisován, byl od počátku diametrálně odlišný. Již počátkem dvacátého století popsal Lane v ostrůvcích pankreatu dva typy sekrečních granul a následně v roce 1923 přišli Murlin a Kimball s objevem glukagonu. Jenže zatímco inzulin byl považován za život zachraňující lék u pacientů s diabetem 1. typu, glukagonu zpočátku velký význam připisován nebyl a ještě v roce 1969 obsahovaly učebnice fyziologie pro lékařské fakulty Weisbeckerovu kapitolu, v níž se psalo, že „v beta‑buňkách Langerhansových ostrůvků se tvoří životně důležitý hypoglykemizující inzulin, zatímco v alfa‑buňkách biologicky a životně bezvýznamný glukagon“.

Dnešní pohled na význam glukagonu

A jaké jsou dnešní poznatky o účincích a roli glukagonu? Je známo, že glukagon je produktem genu, který je společný pro celou řadu významných peptidů, takže z proglukagonu nevzniká jen glukagon, ale také GLP‑1, GLP‑2, oxyntomodulin či glicentin. Důležité je, že exprese těchto proteinů se nachází nejen v pankreatu, ale také v buňkách tenkého střeva a mozku. Struktura glukagonu je podobná dalším gastrointestinálním hormonům – sekretinu, VIP a GIP. „Není bez zajímavosti, že glukagon je po příjmu potravy tlumen, ovšem sekrece GLP‑1 a GLP‑2, tedy produktů stejného genu, je stimulována,“ upozorňuje prof. Anděl.

Mezi metabolické účinky glukagonu patří zvyšování glykémie, a to bezprostředně cestou glykogenolýzy a po delší době také stimulací glukoneogeneze. Glukagon dále zvyšuje koncentrace nenasycených mastných kyselin díky tomu, že aktivuje lipolýzu v tukové tkáni, a rovněž zvyšuje triacylglycerolémii. K dalším účinkům glukagonu patří pozitivně inotropní efekt na myokard, útlum motility žaludku a žlučníku a snížení pocitu hladu (což je analogické k účinkům inkretinů). „Pokud však hovoříme o účincích glukagonu, neměli bychom mluvit o působení samotného glukagonu, protože vždy záleží hlavně na poměru inzulin/glukagon. Po jídle, kdy se vyplavuje inzulin a suprimuje glukagon, je molární poměr těchto dvou hormonů na úrovni 70, v organismu je tedy 70krát více inzulinu. Za těchto okolností dochází ke zvýšenému transportu živin do buněk a aktivaci syntetických drah, a proto můžeme mluvit o anabolismu. Za pět hodin po posledním jídle klesne tento poměr více než dvacetkrát, zhruba na 3, a to je situace, kdy naopak dochází ke štěpení zásobních forem živin. Lze tedy říci, že o tom, zda jsou aktivovány katabolické či anabolické dráhy a živiny do makromolekulárních forem ukládány či z nich odbourávány, rozhoduje právě velikost poměru mezi inzulinem a glukagonem,“ vysvětluje prof. Anděl a dodává, že glukagon se secernuje více k ránu, podobně jako katabolicky působící katecholaminy a glukokortikoidy, čímž také významně ovlivňuje ranní glukoneogenezi.

Narušená sekrece glukagonu u diabetiků

Již bylo zmíněno, glukagon a GLP‑1 jsou produkty jednoho genu, nicméně jejich fyziologické účinky nemusejí být vždy shodné. Jak glukagon, tak GLP‑1 sice stimulují sekreci inzulinu, GLP‑1 ovšem tlumí sekreci glukagonu, a to paralelně s tím, jak zvyšuje sekreci inzulinu. Podle prof. Anděla se uvažuje o tom, že GLP‑1 přispívá k regeneraci Langerhansových ostrůvků, u glukagonu se o tomto účinku příliš nehovoří, u GLP‑1 byl také popsán pozitivní vliv na endotel na rozdíl od glukagonu. Oba hormony však mají pozitivní inotropní účinek a tlumí motilitu GIT i pocit hladu. Sekrece glukagonu a jeho regulační role je u diabetiků narušena, nicméně liší se podle typu diabetu. „U diabetiků 1. typu je sekrece glukagonu absolutně zvýšena a výsledkem zničení beta‑buněk Langerhansových ostrůvků je, že pacient má nadbytek glukagonu, ale postrádá inzulin. S metabolickým účinkem glukagonu je spojena produkce glukózy a ketolátek, ale bez kontroly inzulinem je zvýšená koncentrace glukagonu základním mechanismem ketogeneze (tedy metabolické acidózy) a také glukoneogeneze a hyperglykémie.

U diabetu 2. typu je situace odlišná. Pacient má relativně vyšší koncentrace glukagonu, ale z mnoha důvodů má také vyšší nebo jen postupně se snižující koncentraci inzulinu.

Za těchto okolností je zvýšena produkce glukózy, ale na inzulinu mnohem citlivější lipolýza není ovlivněna, a proto u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu nebývá ketóza,“ popisuje prof. Anděl. U pankreatického diabetu pak podle něj bývá koncentrace glukagonu snížena nebo nezvýšena, ale zničení celých pankreatických ostrůvků vede k tomu, že pacienti mají diabetes velmi labilní. Často po malých dávkách inzulinu upadají do hypoglykémie, protože chybí kontraregulátor. Mezi další abnormality u diabetu patří nesupresibilita sekrece glukagonu glukózou a absence fyziologické stimulace jeho sekrece po hypoglykémii. V poslední době se rovněž prokázalo, že bazální hyperglukagonémie je spojena s poruchou odpovědi glukagonu na hypoglykémii u diabetu 1. typu. „Za těchto okolností bychom se měli na glukagon dívat komplexněji, nejen jako na faktor, který přispívá k hyperglykémii a ketogenezi, ale také jako na faktor přispívající k labilitě diabetu a neschopnosti vypořádat se s hypoglykémií,“ shrnuje prof. Anděl a připomíná, že všechny známé inhibitory DPP4 i analoga GLP‑1 tlumí sekreci glukagonu. Tento efekt potvrzují také práce se saxagliptinem, po jehož podání stoupá postprandiální sekrece C‑peptidu a klesá koncentrace glukagonu nalačno a také postprandiální plocha pod křivkou pro glukagon.

Úloha ledvin v regulaci glykémie

O významu ledvin pro homeostázu glukózy a adaptaci transportních mechanismů u diabetiků hovořil v další přednášce prof. Kvapil. Glukóza slouží jako základní energetický substrát pro buňky. I když vychytávání glukózy probíhá v řadě různých tkání a orgánů, mezi něž vedle svalů, tukové tkáně a mozku patří i ledviny a oblast splanchniku, za 75 až 80 % periferního vychytávání glukózy je zodpovědná svalová tkáň, zatímco ledviny hrají klíčovou roli při jejím vylučování. Prof. Kvapil připomněl, že se ledviny podílejí na homeostáze glukózy, jak jejím vychytáváním z krevního oběhu, čímž pokrývají svou potřebu energie, tak uvolňováním glukózy do krevního oběhu procesem glukoneogeneze, jímž do jisté míry mohou přispět k potlačení vzniku hypoglykémií. Nejvýznamnější role ledvin však spočívá ve filtraci glukózy z krve do primární moči a její následné reabsorpci v proximálním tubulu.

Za fyziologických poměrů se v definitivní moči žádná glukóza nevyskytuje, přestože molekula glukózy díky svým malým rozměrům volně přechází přes glomerulární filtr do primárního ultrafiltrátu. Pro její zpětné vychytávání musí tedy existovat velmi účinný a spolehlivý mechanismus, který je schopen do krve vrátit denně okolo 160 až 180 g přefiltrované glukózy. Tento proces je zajišťován převážně prostřednictvím sodíko‑glukózových kotransporterů (SGLT).

Celý proces reabsorpce probíhá tak, že za fyziologických podmínek je přibližně 90 % glukózy zpětně vstřebáváno v S1 segmentu proximálního tubulu ledvin, kde se nacházejí vysokokapacitní transportery SGLT2 (váží glukózu a Na+ v poměru 1 : 1) a GLUT2. SGLT přenašeče zajišťují transport glukózy z primárního ultrafiltrátu do tubulárních buněk, zatímco GLUT přenašeče ji transportují z tubulárních buněk do intersticia, odkud následně vstupuje do krevních kapilár. Zbylých přibližně 10 % glukózy se vstřebává v S3 segmentu proximálního tubulu, kde jsou přítomné specifické transportní mechanismy SGLT1 (váží glukózu a Na+ v poměru 1 : 2) a GLUT1. Pokud glykémie stoupá a překročí resorpční schopnost buněk proximálního tubulu neboli ledvinový práh pro glukózu, dochází ke glykosurii, protože buňky dalších částí nefronu, jímž primární moč prochází (jedná se o Henleovu kličku, distální tubulus a sběrací kanálky), nejsou zpětné resorpce glukózy vůbec schopny. Hodnota glykémie, při níž tato situace za fyziologických okolností nastane, je vyšší než 9 až 10 mmol/l, přičemž u každého člověka je tato hodnota individuální.

Adaptace transportního mechanismu u diabetiků

„Bylo však prokázáno, že u diabetiků 2. typu dochází k adaptaci transportního systému. Přestože je přítomna hyperglykémie, transportní systém SGLT2 dál zpětně reabsorbuje glukózu mechanismem, který je nezávislý na inzulinu. Vylučovací práh i saturační práh se tak u nemocných s delším trváním diabetu posunují do vyšších hodnot plazmatické koncentrace glukózy, což v praxi vede k tomu, že diabetici s glykémií např. kolem 15 mmol/l i více nemusejí mít současně glykosurii,“ upozorňuje prof. Kvapil. To mj. dokládá, proč negativní nález glukózy v moči nevylučuje přítomnost diabetu. „Vysvětlení uvedené adaptace podávají studie exprese genů pro SGLT transportery, které jsou u diabetiků s chronickou hyperglykémií násobně vyšší, což umožňuje vyšší zpětný transport glukózy,“ uzavírá prof. Kvapil.

Medical Tribune     ton

Zdroj: Medical Tribune