Pátá jistota v léčbě ovariálního karcinomu

Karcinom vaječníků (epiteliální zhoubný nádor) představuje gynekologickou malignitu s nejhorší prognózou. Dochází‑li u nádorů děložního hrdla ke snižování incidence, u nádorů děložního těla k jejímu zvyšování, pak incidence epitelových nádorů vaječníků je nejen v posledních 20 letech stabilní, ale toto onemocnění má i stabilně špatnou prognózu. Incidence se pohybuje kolem 1 200 nových nemocných za rok a cca 700 nemocných na toto onemocnění umírá. V prvním a druhém stadiu onemocnění (tedy časně) je diagnostikováno pouhých 25 % nemocných. Sedmdesát pět až osmdesát procent nemocných je diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění III a IV.

Nádory vaječníku představují cca 4 % všech nádorů u žen. Přes veškeré úspěchy chirurgie a adjuvantní chemoterapie onemocnění 60 až 70 % nemocných relabuje, tyto nemocné jsou pak léčeny chemoterapií pro persistující, progredující nebo recidivující onemocnění. Epiteliální nádory (karcinomy) tvoří 80 až 90 % všech ovariálních nádorů, stromální nádory 5 až 10 %, zbytek tvoří germinální nádory.

Diagnostika ovariálních nádorů

Bohužel neexistuje žádná spolehlivá screeningová metoda zjištění ovariálních nádorů. Jsou‑li asymptomatické, nádory jsou nacházeny při sonografickém vyšetření jako pánevní expanze, zvětšení ovarií. Bohužel běžná frekvence gynekologických vyšetření je pro včasnou diagnostiku rychle progredujícího ovariálního onemocnění nedostatečná, většinou se diagnostikují již pokročilá onemocnění, vyšetření onkogenních markerů CA 125, HE 4, ROMA I a ROMA II pomáhá v diferenciální diagnostice, jako rutinní vyšetření, při gynekologických prohlídkách se však nehodí. Fyziologické hodnoty se dle laboratoře pohybují kolem 28 až 30, hodnoty do 100 bývají většinou způsobeny jiným onemocněním – endometriózou. Naopak tisícové hodnoty jsou jasně průkazné, ale signalizují přítomnost již pokročilého onemocnění.

Prognostické faktory

Za nejdůležitější prognostický faktor u ovariálního karcinomu jednoznačně považujeme stadium onemocnění a přítomnost či nepřítomnost pooperačního nádorového rezidua. U časných stadií má negativní prognostický vliv přítomnost ascitu či pozitivní peritoneální laváž. Mezi významné prognostické faktory musíme počítat i výkonnostní stav nemocné, věk, přítomnost ascitu, histologický typ onemocnění.

Z hlediska histologického typu nádoru mají nejhorší prognózu nediferencované karcinomy – poté karcinom z jasných buněk (clear cell), serózní karcinom – endometroidní karcinom, smíšený karcinom, mucinózní karcinom, nejlepší prognózu má smíšený typ.

Chirurgie

Základním druhem léčby je chirurgická radikální operace zahrnující hysterektomii, oboustrannou adnexektomii, omentektomii, pánevní lymfadenektomii a apendektomii. Cílem chirurgického výkonu je dosáhnout maximální cytoredukce, tedy dosáhnout nulového pooperačního rezidua. Pokud toto reziduum zůstává, jeho velikost (nad 1 cm) má přímý negativní vliv na prognózu onemocnění.

Systémová terapie, indikace adjuvantní léčby

Doporučené léčebné postupy České onkologické společnosti nedoporučují po radikálním výkonu adjuvantní chemoterapii pouze u nemocných s nádory Ia, Ib N0 a s nádorovým grade 1, u vyšších stadií onemocnění, s vyšším gradem, pak doporučují paklitaxel a derivát platiny. U primárně inoperabilních nádorů nebo při malé možnosti dosáhnout radikálního operačního výkonu se doporučuje neoadjuvantní chemoterapie stejným schématem po 3 až 4 cykly s následným zvážením operačního výkonu – interval debulking surgery.

Léčba

Základem kurativní terapie je chirurgický výkon, který má kromě léčebného i zásadní diagnostický a stagingový význam. Za radikální výkon z hlediska obou přístupů se považuje explorace dutiny břišní, laváž z pánve, parakolických prostorů a subdiafragmatické oblasti, odběr peritoneální tekutiny, exstirpace adhezí a suspektních ložisek, odběr biopsií peritonea, bilaterální adnexektomie, extrafasciální hysterektomie, omentektomie, apendektomie, paraaortální systematická lymfadenektomie, pánevní systematická lymfadektomie.

U pokročilých stadií onemocnění je to pak cytoredukční operace, intervalová operace, second look operace. Operace zlepšuje signifikantně prognózu nemocných s pokročilým onemocněním pouze v případě, že je u nemocných dosažena kompletní cytoredukce (Desktop – Ovar studie).

Radioterapie

Radioterapie má v léčbě ovariálních karcinomů pouze marginální význam. V primární léčbě není využívána vůbec, v léčbě relabujícího onemocnění pouze k ozáření fokální recidivy onemocnění.

Standardní chemoterapie

Za standardní léčbu se pro klinické stadium III a IV považuje kombinační chemoterapie paklitaxel 175 mg/m2 a karboplatina AUC 5–7 po 21 dnech, doporučováno je 6 cyklů.

Indikací pro adjuvantní léčbu je stadium Ia a Ib s histologicky špatně diferencovaným nádorem, šíření nádoru mimo pouzdro vaječníků, ascites nebo pozitivní peritoneální laváž, stadium II. Mezi prognosticky nepříznivé patří stadium Ic a II, histologický typ z jasných buněk a jakýkoli histologický typ při grade 3 a ruptura pouzdra nádoru. Využívá se stejného léčebného schématu – viz výše.

Pravděpodobnost relapsu u nemocných ve stadiu I bez nepříznivých faktorů a bez adjuvantní léčby chemoterapie se pohybuje pod 10 procent.

Léčba persistujícího nebo recidivujícího onemocnění

U cca 60 až 70 % nemocných dochází k recidivě či persistenci choroby. Jediným objektivním faktorem, který predikuje výsledek vyšších linií léčby, je čas od ukončení primární léčby do recidivy či další progrese onemocnění – TFI – treatment free interval. Pokud je doložena objektivní léčebná odpověď a TFI je delší 6 měsíců, hovoříme o chemosenzitivním onemocnění, v jiných případech se jedná o chemorezistentní onemocnění. Pokud dojde k progresi onemocněné během léčby, jedná se o platina refrakterní onemocnění. Pokud dojde k relapsu mezi 6. až 12. měsícem, hovoříme o parciálně senzitivním onemocnění. Léčbu ovariálního karcinomu tedy provázejí 4 základní jistoty:

\\ incidence ani pokročilost onemocnění v čase diagnózy se za posledních 20 let nemění;

\\ ročně onemocní cca 1 100 až 1 200 nemocných a 700 až 750 zemře;

\\ relabující karcinom vaječníku je v naprosté většině infaustním onemocněním;

\\ stále hledáme účinnou systémovou léčbu pokročilého onemocnění, která by oddálila progresi onemocnění se všemi fatálními následky;

\\ pátou a zcela novou jistotou je nalezení nového účinného schématu pro léčbu pokročilého ovariálního karcinomu v kombinaci bevacizumabu (Avastin) se standardní chemoterapií.

Léčebné schéma karboplatina, paklitaxel + bevacizumab

Nové postavení bevacizumabu v léčbě ovariálního karcinomu potvrdily dvě klinické studie, a to GOG‑0218 a ICON 7.

Ve studii GOG‑0218 bylo ve třech ramenech léčeno 1 873 pacientek. Byly to nemocné s histologicky verifikovaným epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, s maximální cytoredukcí: stadium III s optimální cytoredukcí (makroskopické reziduum ≤ 1 cm) nebo suboptimální cytoredukcí (> 1 cm), nebo stadium IV, bez předchozí chemoterapie, 1 až 12 týdnů po úvodní operaci, výkonnostního stavu GOG PS 0–2, bez anamnézy významných cévních příhod, bez známek střevní obstrukce, která by vyžadovala parenterální podporu.

Studie GOG‑0218 byla tříramenná, ve všech ramenech byly nemocné léčeny standardní chemoterapií paklitaxel 175 mg/m2 spolu s karboplatinou AUC 6 šesti cykly, v rameni prvním bez bevacizumabu, v rameni druhém s bevacizumabem po dobu chemoterapie v dávce 15 mg/kg a 3 týdny, v rameni třetím pak s bevacizumabem 15 mg/kg a 3 týdny po maximální dobu 15 měsíců, nedošlo‑li v průběhu léčby k progresi či významné toxicitě.

Hlavním cílem studie bylo porovnání času do progrese onemocnění, za progresi byl považován i vzestup koncentrací CA 125.

Studie GOG‑0218 prokázala významné prodloužení přežití bez progrese o 6 měsíců při pokračující léčbě bevacizumabem ve srovnání se samotnou chemoterapií, a splnila rovněž primární cíl prodloužení přežití bez progrese (PFS) při primární léčbě pokročilého karcinomu vaječníků. Přežití bez progrese bylo při léčbě karboplatina, paklitaxel + bevacizumab → pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců (rameno III) statisticky významně delší než při samotné chemoterapii karboplatina a paklitaxel (rameno I).

PFS se v rameni s 15měsíčním bevacizumabem prodloužil z 12 měsíců u pouhé chemoterapie na 18 měsíců u kombinace s bevacizumabem (p = 0,0001, HR 0,645, CI 95% 0,551 až 0,756).

Režim karboplatina, paklitaxel + bevacizumab → pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců se stává standardem primární léčby nemocných s pokročilým karcinomem vaječníků.

Léčba byla dobře snášena, profil bezpečnosti bevacizumabu je podobný jako ve studiích s bevacizumabem u jiných typů nádorů, ověřený klinickou praxí.

Prodloužení přežití bez progrese bylo zaznamenáno ve všech podskupinách nemocných (stadium onemocnění, výkonnostní stav, věk nemocných) léčených kombinací a následnou pokračovací terapií bevacizumabem do celkové maximální doby 15 měsíců.

Do druhé, konfirmační studie ICON 7, byly zařazeny nemocné s histologicky verifikovaným epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, výkonnostního stavu ECOG PS 0–2, byla u nich provedena operace se snahou o maximální cytoredukci a nebyla plánována další chirurgická cytoredukce před progresí nemoci.

Pacientky ve studii měly FIGO stadium onemocnění: I až IIa s vysokým rizikem, grade 3 nádoru nebo světlobuněčná histologie (10 %), IIb až IV: všechny stupně a histologické podtypy, nemocné s inoperabilním stadiem III/IV mohly být zařazeny po provedené biopsii pouze v případě, že nebyla plánována další operace. Jednalo se tedy o nemocné časného i pokročilého stadia.

Hlavním cílem dvouramenné studie bylo porovnání prodloužení času do progrese onemocnění, ta byla definována jako klinická, radiologická či symptomatická progrese. Sám vzestup markeru CA 125 nebyl považován za známku progrese.

Celkem bylo ve studii léčeno v obou ramenech 1 520 nemocných, které byly randomizovány 1 : 1. V prvním rameni byly nemocné léčeny 6 cykly standardní chemoterapie karboplatina AUC 5 nebo 6 a paklitaxel 175 mg/m2, ve druhém rameni byl přidán bevacizumab od zahájení léčby v dávce 7,5 mg/kg a 3 týdny po dobu 12 měsíců.

V regulatorní analýze bylo dosaženo prodloužení času do progrese z 16 měsíců u pouhé chemoterapie na 18,3 měsíce u nemocných léčených kombinací s bevacizumabem (p = 0,001, HR 0,79, CI 95% 0,68 až 0,91).

U nemocných s vysokým rizikem (nemocné stadia III po suboptimální resekci a nemocné stadia IV po cytoredukčním výkonu) byl prodloužen v rameni s bevacizumabem PFI z mediánu 10,5 měsíce na 15,9 měsíce (p < 0,001, HR 0,68, CI 95% 0,55 až 0,85). Celkové přežití se u stejné vysoce rizikové skupiny prodloužilo z mediánu 28,8 měsíce u pouhé cytostatické léčby na medián 36,6 měsíce u kombinace s bevacizumabem (p = 0,002, HR 0,64, CI 95% 0,48 až 0,85). Jeden rok přežilo v rameni s cytostatiky 86 % nemocných, v rameni s bevacizumabem 92 % nemocných.

Kombinace standardní chemoterapie paklitaxel a karboplatina s bevacizumabem, podávaná od zahájení terapie po dobu 15 měsíců, představuje významný pokrok v boji s pokročilým ovariálním karcinomem a představuje nový standard v léčbě tohoto onemocnění. Doufejme, že tato klinická praxe nastane přiznáním úhrady co nejdříve.

V klinické praxi nového léčebného schématu nejlépe využijeme v případě, že se budeme držet známého doporučení podat nejúčinnější léčbu co nejdříve a aplikovat bevacizumab dle designu studie společně s chemoterapií od prvního dne léčby. Čekat na toleranci chemoterapie a teprve pak přidávat bevacizumab nemocným rozhodně neprospěje, ztrácíme optimální čas k podání a nejsou pro něj žádná dostupná data.

Závěr

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě pokročilého (stadia IIIb, IIIc a IV dle FIGO) epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice.

Bevacizumab se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem bevacizumab do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve. Toto schéma se stává novým standardem péče o nemocné s pokročilým ovariálním karcinomem.

Doporučená dávka přípravku bevacizumab je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Zdroj: Medical Tribune