Přeskočit na obsah

Profylaktická léčba významně zlepšuje osud hemofiliků

European Haemophilia Consortium (Evropské konsorcium pro hemofilii, EHC) je platformou, jež může být modelem pro ostatní struktury, které mají za cíl zlepšit osud nemocných se závažnými chronickými chorobami. EHC sdružuje několik desítek národních hemofilických organizací a mnoha cestami propojuje pacienty, odbornou veřejnost i ty, kdo rozhodují o podobě péče. Koncem října se třídenní výroční zasedání EHC konalo v Praze – a i zde bylo patrné, že hlavním cílem této organizace je plnohodnotný život nemocných a jejich rodin.

V programu pražského zasedání Evropského konsorcia pro hemofilii se vysoce odborná témata prolínala s farmakoekonomickými a organizačními aspekty péče o hemofiliky včetně otázky dostupnosti kvalitní a komplexní léčby. Platilo to i pro symposium, podpořené společností Baxter, které se soustředilo především na přínos profylaktických terapeutických režimů a jejich vliv na pokles četnosti krvácivých komplikací.

Hemofilie je závažná vrozená porucha srážlivosti krve, která bez léčby vede k závažnému poškození zdraví, zejména pohybového aparátu, a signifikantně zkracuje očekávanou dobu života. Přenáší se genetickou informací z matky na syna a projevuje se téměř výhradně u mužů. U 80 až 85 % nemocných jde o hemoflii A, způsobenou nedostatkem koagulačního plazmatického faktoru VIII. Méně častá je hemofilie B, která je důsledkem deficitu faktoru IX. Tíže klinických projevů koreluje s koagulační aktivitou faktorů. Pacienti se středně těžkým onemocněním (tedy s aktivitou faktorů mezi jedním až pěti procenty normálu) krvácejí do kloubů a svalů, zpravidla však ne spontánně. U těžké formy hemofilie (s aktivitou koagulačního faktoru pod jedno procento) dochází k samovolným krvácením, a to i několikrát během jednoho měsíce. Ta způsobují zvlášť výrazné změny na velkých kloubech. Opakované krvácení do kloubní dutiny nevratně poškozuje kloubní chrupavku – rozvíjí se hemofilická artropatie, což může vést až k úplné ztrátě funkčnosti celého kloubu. Pohyb takto poškozeného kloubu je bolestivý, někdy až nemožný, neposkytuje dostatečnou oporu. Zvlášť nebezpečnou komplikací je případné krvácení do centrální nervové soustavy.

Základním principem managementu hemofilie je předcházení krvácivým komplikacím. Za tímto účelem se podávají koncentráty chybějících faktorů formou opakovaných intravenózních injekcí. Ještě donedávna se k léčbě hemofilie používaly plazmatické deriváty, vyráběné z plazmy získané od dárců. Ty jsou v současnosti především u hemofilie A postupně vytěsňovány bezpečnějšími rekombinantními přípravky. Při jejich přípravě je pomocí genetického inženýrství do tkáňové kultury savčích buněk vpraven gen pro výrobu chybějícího koagulačního faktoru, který je následně tkáňovou kulturou produkován. Tyto léky se v průběhu výrobního procesu v podstatě nesetkají s lidskou bílkovinou, čímž se eliminuje riziko přenosu infekčních chorob, zejména HIV a hepatitidy C. Některé země, jako například Irsko, přešly již zcela na léčbu rekombinantními přípravky.

Profylaxe jako zlatý standard

Substituční terapie může být podávána ve dvou základních režimech. První je „on demand“, kdy nemocný dostává léky v případě krvácení. Druhou strategií je profylaktické léčba spočívající v opakovaném podávání koncentrátu i pacientům bez aktuálních krvácivých projevů. „Profylaxe je nyní považována za zlatý standard léčby hemofilie A,“ uvedl hlavní přednášející symposia, dr. Leopard A. Valentino z Rush University Medical Center v americkém Chicagu. „Toto poznání je založeno jak na observačních datech, tak na dřívějších klinických studiích, které u dětí prokázaly vliv profylaktického podávání FVIII na oddálení rozvoje artropatie v důsledku snížení počtu nitrokloubních krvácení.

V této souvislosti hovořil o studii, jejíž výsledky letos spolu s kolegy zveřejnil v časopisu Journal of Thrombosis a Haemostasis. Šlo o mezinárodní, multicentrickou, otevřenou, prospektivní, randomizovanou, klinickou studii s rekombinantním faktorem VIII třetí generace, tedy s úplnou strukturou a bez plazmatických bílkovin, oktokog alfa (Advate, Baxter). Porovnávala účinnost dvou jeho profylaktických režimů – standardního a podávaného podle farmakokinetiky –, a to jak mezi sebou navzájem, tak oproti režimu on demand.

Primárním ukazatelem byl rozdíl míry závažných krvácivých příhod dosažené se standardní profylaxí rFVIII 20 až 40 IU/kg každých 48 hodin oproti profylaxi podávané podle farmakokinetiky 0 až 80 IU/kg každých 72 hodin, individuálně upravované tak, aby koncentrace FVIII byla udržována na úrovni více než jedno procento. „Čas k dosažení onoho 1 % a více nad normálem je závislý na poločasu přípravku, který zase úzce souvisí mj. s věkem pacienta. Čím je starší, tím je poločas delší,“ připomněl dr. Valentino.

Do studie bylo zařazeno 66 pacientů ve věku 7 až 59 let s těžkou nebo středně těžkou hemofilií A (s koncentrací FVIII < 2 IU/dl), léčených dosud on demand. Všichni měli ve své historii minimálně osm nitrokloubních krvácení během 12 měsíců bezprostředně předcházejících zařazení do studie. Účastníci, z nichž studii dokončilo 53, nejprve obdrželi bolusovou dávku rFVIII 50 ± 5 IU/kg a z opakovaného odběru vzorků krve byly vypočítány jejich individuální hodnoty poločasu přípravku. Po dobu šesti měsíců byli všichni léčeni terapií on demand, jejíž dávkování bylo závislé na závažnosti a typu krvácení. Poté byli randomizováni k 12měsíčnímu podávání buď standardní profylaxe (n = 30), nebo profylaxe řízené podle farmakokinetiky (n = 23). Při randomizaci byli pacienti stratifikováni podle počtu postižených tzv. cílových kloubů definovaných ≥ 4 krváceními v rozmezí 6 měsíců nebo > 20 krváceními během života.

Dávkování rFVIII v režimu standardní profylaxe činilo 20 až 40 IU/kg každých 48 ± 6 hodin k udržení aktivity FVIII > 1 % nad normálem mezi jednotlivými dávkami. Dávkování v režimu profylaxe podle farmakokinetiky činilo 20 až 80 IU/kg každých 72 ± 6 hodin, přičemž dávka byla personalizována podle individuálně zjištěného poločasu přípravku u konkrétního pacienta tak, aby byla udržena aktivita FVIII > 1 % nad normálem mezi jednotlivými dávkami.

„Během 6 měsíců podávání rFVIII on demand došlo mezi 53 per‑protokol pacienty celkem k 1 351 krvácivým příhodám, jež v této fázi studie prodělali všichni pacienti,“ konstatoval dr. Valentino. „V následném rameni se standardním režimem profylaxe došlo u 17 z 30 zařazených subjektů celkem k 77 krvácivým událostem, tzn. zbývajících 13 pacientů nepostihlo během doby sledování od randomizace žádné krvácení. V rameni s režimem profylaxe podle farmakokinetiky byly výsledky obdobné – u 14 z 23 zařazených subjektů došlo celkem k 75 krvácením, tzn. u 9 pacientů nedošlo k žádnému krvácení.“

Účinnost byla hodnocena pomocí anglizovaného stupně krvácení (ABR). Protože pacienti byli léčeni nejdříve on demand a poté profylakticky, bylo pro účely statistiky užito párové srovnání. U obou režimů profylaxe byl ABR srovnatelný a vždy statisticky významně lepší (p < 0,0001) oproti režimu on demand: medián ABR/interkvartilní rozmezí pro režim on demand byl 43,9/21,9, pro standardní profylaxi 1,0/3,5, pro profylaxi podle farmakokinetiky 2,0/6,9 a pro jakoukoli profylaxi 1,1/4,9.

„U 22 pacientů, tedy 33,3 %, se při profylaktické léčbě nevyskytla žádná krvácivá epizoda, zatímco při režimu léčby on demand bylo krvácení zaznamenáno u všech pacientů. Mezi oběma režimy profylaxe nebyl zaznamenán rozdíl ve spotřebě rFVIII ani v počtu nežádoucích příhod. Studie tedy prokázala srovnatelnou bezpečnost a efektivitu dvou profylaktických režimů i skutečnost, že profylaxe významně redukuje krvácení ve srovnání s léčbou on demand. Profylaxe dávkovaná dle farmakokinetické studie nabízí alternativu ke standardní profylaxi v prevenci krvácení u pacientů s hemofilií A,“ shrnul výsledky dr. Valentino.

Dodal, že u žádného z pacientů léčených profylakticky nedošlo k rozvoji inhibitoru, čímž se opět potvrdilo, že časné zahájení profylaxe může bránit této velmi obávané komplikaci léčby. Pacienti s inhibitorem reagují na podaný koagulační faktor tvorbou protilátky, což následně znemožňuje faktoru adekvátně působit při srážení krve. Jsou tak ve vyšším riziku krvácení a progrese kloubního postižení. Jejich léčba se řídí zvláštními algoritmy, skutečně efektivní strategie však donedávna chyběly. I oni však mohou těžit z účinnosti a bezpečnosti profylaktické léčby, byť za jiných podmínek než osoby bez inhibitoru.

Jak obejít inhibitor

Obejít u pacienta s hemofilií A s rozvinutým inhibitorem jeden krok v koagulační kaskádě, který je závislý na faktoru VIII, a podpořit hemostázu spuštěním tvorby trombinu umožňuje tzv. bypassing agent – antiinhibiční komplex koagulačních faktorů (AICC). Dr. Valentino představil studii s přípravkem Feiba (Baxter), který obsahuje především koagulační faktor II (protrombin), Xa a dále koagulační faktory IX a aktivovaný koagulační faktor VII.

„Otázka zní, zda AICC podávaný profylakticky zredukuje počet všech hemorrhagií, nitrokloubních krvácení i krvácení do cílových kloubů v porovnání s on demand terapií,“ představil dr. Valentino zadání studie pro‑FEIBA, do níž bylo na počátku zařazeno 34 pacientů s těžkou hemofilií A starších 2 let, s ≥ 6 krvácivými příhodami vyžadujícími léčbu v posledních 6 měsících, kteří byli aktuálně léčeni antiinhibiční terapií. Tito pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k šestiměsíčnímu užívání AICC buď na vyžádání, nebo profylakticky. Během následujícího tříměsíčního „wash‑out“ období byl režim podávání AICC mezi oběma rameny prohozen a pokračoval dalších šest měsíců. Obě fáze studie dokončilo 26 pacientů s následujícími výsledky:

\\ 62% snížení počtu všech krvácivých příhod (primární cíl) během studijního období – z 13,1 na 5, p < 0,001. U dobrých responderů došlo k 84% snížení počtu všech krvácivých příhod – z 13,3 na 2,1, p < 0,001. Šest z 16 pacientů označených jako dobří respondeři nezaznamenalo během profylaxe žádnou krvácivou příhodu.

\\ 61% snížení počtu krvácení do kloubů (sekundární cíl) během studijního období – z 10,8 na 4,2, p < 0,001

\\ 72% snížení počtu krvácení do cílových kloubů (definovaných počtem ≥ 3 krvácení během 6 měsíců – sekundární cíl) – z 226 na 64, p < 0,001

Jak zdůraznil dr. Valentino závěrem, důležité bylo jak potvrzení účinnosti, tak i zjištění, že terapie byla pacienty všeobecně dobře snášena. Předcházení rozvoji inhibitoru má i své ekonomické konsekvence. Tito pacienti jsou pro systém podstatně dražší. „Náklady u nich rostou až čtrnáctkrát – tento nárůst táhnou ve velké míře ti nemocní, kteří potřebují operaci,“ upozornil dr. Valentino. (V České republice je prevalence inhibitoru mezi osobami s hemofilií mezi dvěma a třemi procenty a incidence kolem 14 %, což je ve srovnání s ostatními evropskými zeměmi velmi příznivé.)

Péče o pacienta s hemofilií má komplexní charakter a jednu z hlavních rolí v ní sehrává pacient sám, připomněl v další části symposia Brian O’Mahony, výkonný ředitel Irské hemofilické společnosti a úřadující prezident EHC. „Národní členské organizace hemofiliků mají ve 13 evropských zemích formální roli v rozhodování o systému poskytování zdravotní péče, podílejí se na tvorbě národních doporučených postupů a léčebných protokolů či na vedení národních registrů, které zatím existují jen v 18 zemích, byť mají klíčovou úlohu pro plánování optimální péče.“

Národní členské organizace sdružují podle slov B. O’Mahonyho „opravdové experty, tedy ty, kdo s nemocí denně opravdu žijí. S lékaři spolupracují na evidence based datech, ale mohou je propojovat i s informacemi získanými zkušeností a efektivně je využívat.“ Z projektů, na nichž se EHC podílelo a které jeho prezident v Praze představil, vyjímáme závěrem dvě baterie dat, které dobře ilustrují jak nutnost jejich sběru, tak následné využitelnosti např. v jednáních s plátci zdravotní péče. „Od naší německé členské organizace pochází velmi zajímavé srovnání pacientů, kteří byli v roce 2008 léčeni v režimu on demand a v roce 2009 profylakticky. Spotřeba FVIII tím sice stoupla o 16 %, ale výsledkem byl 86% pokles výskytu všech krvácení ročně a 84% snížení počtu dnů pracovní neschopnosti,“ citoval B. O’Mahony.

Další zajímavá data pocházela z průzkumu mezi mladými evropskými hemofiliky ve věku 20 až 35 let. Ti, kteří žijí ve Švédsku, kde je profylaktická léčba standardně podávána všem pacientům s hemofilií, zaznamenali průměrně 3,2 krvácivé epizody ročně a byli v pracovní neschopnosti v souvislosti se svým onemocněním pouze 0,5 dne v roce. V zemích s jiným přístupem k profylaxi v dospělém věku a s upřednostňovanou léčbou on demand byly výsledky výrazně odlišné. Např. u hemofiliků ve Velké Británii průměrně 17,5 krvácení a 6,6 dne pracovní neschopnosti ročně, ve Francii dokonce 21 krvácení a 15 dnů pracovní neschopnosti ročně.

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…