Přeskočit na obsah

Rekurence HBV infekce po transplantaci kostní dřeně

Chronická hepatitida B celosvětově postihuje okolo 400 milionů osob a kontakt s virem hepatitidy B je prokazatelný u cca dvou miliard osob. Vývoj onemocnění po fázi akutní infekce určuje vzájemný vztah mezi replikací viru HBV a imunitním systémem hostitele. Tato složitá interference několika faktorů může vést k velké variabilitě projevů jaterního onemocnění.

Může dojít k eliminaci HBsAg s následným vytvořením tzv. protektivní imunity charakterizované přítomností anti‑HBs a anti‑HBc či může onemocnění přejít do chronické přítomnosti HBV infekce s perzistencí HBsAg a s možným přechodem do chronické hepatitidy B. I u osob, které dosáhly tzv. HBsAg sérokonverze, tzn. které eliminovaly HBsAg s vytvořením anti‑HBs protilátek, však virus HBV trvale perzistuje v jaterních buňkách (hepatocytech) ve formě cccDNA (circular covalently closed DNA) a tato genetická informace se může za určitých podmínek stát templátem pro další transkripci a replikaci viru. Tato replikativní forma HBV DNA je obsažena v buněčném jádru ve formě stabilního epizomu. Tuto cccDNA je možné tedy považovat za marker perzistující infekce. Jedinou možností definitivní úzdravy z prodělané HBV infekce je eliminace cccDNA z genomu hepatocytu. K této eliminaci dochází poměrně vzácně a především v běžné klinické praxi je neprokazatelná. Proto je nutné ke všem pacientům s průkazem anti‑HBc přistupovat jako k nemocným potenciálně ohroženým reaktivací (u pacientů HBsAg pozitivních) či rekurencí (u pacientů HBsAg negativních) HBV infekce. Reaktivace či rekurence HBV infekce je závažnou a nikoli vzácnou komplikací u pacientů, kteří v minulosti přišli do kontaktu s virem hepatitidy B a jsou léčeni imunosupresivní terapií. Virus hepatitidy B není přímo cytopatogenní, ev. jaterní léze je zprostředkována imunitním systémem a průběh infekce závisí na stupni replikace viru a kontrole této replikace imunitním systémem. Aktivace imunitního systému může vést ke snaze dosáhnout clearance infikovaných hepatocytů s následným jaterním selháním. V případě imunosupresivní léčby dochází tedy k omezení imunitní kontroly virové replikace s jejím excesivním nárůstem (ev. ke znovuobjevení HBsAg). Jednak v důsledku nárůstu virové replikace, jednak v důsledku ukončení imunosupresivní léčby (s následnou restaurací imunity) může dojít k hepatitidě a jaternímu poškození různého rozsahu od asymptomatické elevace jaterních testů až po fulminantní jaterní selhání. Obecně má tato reaktivace poměrně vysokou mortalitu (5 až 37 %). Mezi nejvýznamnější rizikové faktory reaktivace patří léčba hematoonkologických malignit, transplantace kostní dřeně a podání rituximabu a kortikoidů (zvláště v kombinaci). Reaktivace HBV infekce je definována dle zvyklostí (absence přesných kritérií):

- vzestup ALT nad pětinásobek horní hranice normy nebo 3× nad vstupní hodnotu

- vzestup HBV DNA během léčby či 6 měsíců po ukončení léčby více než 10× proti vstupní hodnotě nebo nad 10E7 IU/ml

- absence známek jiného jaterního onemocnění

Reaktivace/rekurence HBV infekce má dva zásadní významy. Pacient je jednak ohrožen vlastním jaterním onemocněním s hepatitidou a jednak nutností úpravy či změny dávkování imunosupresivní léčby s horší kontrolou základního onemocnění. Je prokázáno, že preemptivní podávání virostatik (lamivudinu, ev. virostatik druhé či třetí generace) může reaktivaci hepatitidy B zabránit. V řadě doporučení je proto jednoznačně definována nutnost screeningu HBV infekce (HBsAg, anti‑HBc, ev. PCR HBV DNA v indikovaných případech) před započetím imunosupresivní léčby. Další postup je definován v jednotlivých guidelines. Pečlivé sledování ev. markerů rekurence je nutné během imunopresivní léčby a minimálně 6 měsíců po jejím ukončení. Tyto doporučené postupy však nejsou zcela konzistentní s ohledem na preemptivní zajištění pacientů HBsAg negativních a současně anti‑HBs a anti‑HBc pozitivních, kteří jsou současně léčeni imunosupresivy. Většina postupů doporučuje stále pouze pečlivé sledování pacientů a ev. léčbu v případě prokázání reaktivace/rekurence (AASLD, EASL).

Popis případu

Sedmapadesátiletá pacientka (v době první hospitalizace ve FN Plzeň v 6/2007) byla přijata na hematologicko‑onkologické oddělení pro leukocytózu se suspekcí na myeloproliferativní onemocnění. Před přijetím byla léčena pro séropozitivní revmatoidní artritidu (metotrexát, leflunomid). Jinak v anamnéze nebyly uvedeny závažnější skutečnosti či komorbidity. Během první hospitalizace byla komplexním hematoonkologickým vyšetřovacím programem diagnostikována akutní myeloidní leukémie (AML), blíže nekategorizovaná dle WHO klasifikace, AML M1 dle FAB klasifikace, s normálním karyotypem a s molekulárně geneticky prokazovanou interní tandemovou duplikací receptoru FLT3 a mutací NPM1 genu – prognosticky vyšší střední riziko. Po stanovení diagnózy byla v 7/2007 zahájena intenzivní indukční chemoterapie (idarubicin, cytosin‑arabinosid), po které bylo dosaženo kompletní remise základního onemocnění. Dále byl podán v 8/2007 intenzivní cyklus konsolidační chemoterapie (vysoká dávka cytosin‑arabinosidu, mitoxantron) a v rámci další konsolidace vzhledem k prognosticky nepříznivé AML byla nemocná indikována k provedení alogenní nepříbuzenské (příbuzný dárce nenalezen) transplantace krvetvorných buněk. Před zahájením úvodní intenzivní cytostatické léčby, tzn. v 7/2007, byly vyšetřeny sérologické markery hepatitid, které svědčily pro prodělanou hepatitidu B s eliminací HBsAg. Pacientka měla normální jaterní testy (JT), byla HBsAg negativní, anti‑HBc a anti‑HBs pozitivní s negativní PCR HBV DNA (PCR s vysokou citlivostí a nízkým detekčním limitem). Po nalezení vhodného nepříbuzného dárce v registrech dárců kostní dřeně byla pacientka v 9/2007 komplexně předtransplantačně vyšetřena, kdy bylo nadále přítomné vysoce pozitivní anti‑HBs (304 IU/ml) a pozitivní anti‑HBc. V 10/2007 byla provedena samotná alogenní nepříbuzenská transplantace krvetvorných buněk (BMT) po redukované cytostatické přípravě (fludarabin, melfalan). V době transplantace trvala pozitivita anti‑HBs a anti‑HBc s normálními JT. BMT komplikována bakteriálními infekčními komplikacemi, reaktivací CMV infekce (tp. valganciclovirem). V rámci profylaxe rozvoje nemoci z reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) byl podáván cyklosporin A (CyA) a metotrexát. Pacientka po zvládnutí peritransplantačních komplikací byla dimitována třicátý den po BMT pouze na perorálním CyA s jeho účinnou koncentrací. Další průběh byl pečlivě ambulantně monitorován. V potransplantačním období byla nemnocná bez významnějších komplikací, při zavedené léčby CyA bez známek GVHD (tzn. bez nutnosti případné kortikoterapie). Již od ledna 2008 dochází k poklesu titru anti‑HBs protilátek. V říjnu 2008 byla ukončena imunosupresivní léčba CyA. V den vysazení CyA je přítomná mírná elevace jaterních testů (ALT 1,5 μkat/l), nízká hodnota anti‑HBs a vymizení (!) anti‑HBc protilátek. Během následujících 6 měsíců trvá mírná elevace ALT s dalším poklesem anti‑Hbs. Půl roku po ukončení IS léčby dochází ve shodnou dobu k plnému vymizení anti‑HBs a znovuobjevení HBsAg, HBeAg a detekci HBV DNA v séru (122× 10E3 IU/ml) a dochází k další mírné progresi ALT. Nálezy konfirmovány v 5/2009, kdy již byla přítomna velmi vysoká virémie (více než 170 000× 10E3 IU/ml), vysoký titr HBsAg a HBeAg, negativní protilátky a další vzestup ALT. Vzhledem k příznivému klinickému stavu, příznivé dlouhodobé prognóze pacientky a výšce virémie při reaktivaci virové hepatitidy B byla zahájena v květnu 2009 terapie entecavirem v dávce 1 mg denně. Vývoj parametrů jaterního onemocnění je přehledně uveden v tabulce. Od podání entecaviru dochází rychle k poklesu virémie (během prvních 4 týdnů o více než 5 log10), dochází k poklesu HBeAg, poklesu jaterních testů a 5 měsíců po zahájení léčby (říjen 2009) se poprvé objevují znovu protilátky anti‑HBc a anti‑HBs i anti‑Hbe. Je zajímavé, že v této době jsou v sérologickém vyšetření současně přítomny HBsAg a protilátky anti‑HBs a současně HBeAg a protilátky anti‑HBe. Léčba byla tolerována zcela přiměřeně, bez jakýchkoli nežádoucích účinků. Během 6 měsíců po zahájení léčby (prosinec 2009) se dosáhlo plné sérokonverze. Vymizela zcela virémie HBV DNA, vymizel HBsAg, vymizel HBeAg a objevily se protilátky anti‑HBs, anti‑HBc a anti‑HBe. V léčbě entecavirem bylo pokračováno ještě následujících 12 měsíců po dosažení plné sérokoverze. V prosinci 2010 byla léčba entecavirem ukončena. Od té doby je nemocná pravidelně sledována. V sérologickém profilu dochází k mírnému vzestupu titru anti‑HBs (poslední hodnota 13), přetrvává titr anti‑HBc a všechny ostatní markery (PCR HBV DNA, HBsAg, HBe‑ Ag, anti‑HBe) jsou negativní.

Diskuse

Riziko reaktivace či rekurence HBV infekce u pacientů léčených imunosupresí je dobře známé a ev. reaktivace je zatížena vysokým rizikem fatálního průběhu. Je rovněž zcela zřejmé, že preemptivním podáním virostatik lze tomuto průběhu předejít, a tím pozitivně ovlivnit další osud nemocných. Ne zcela jasná zůstávají však doporučení týkající se možné preemptivní léčby virostatiky u pacientů HBsAg negativních a současně anti‑ ‑HBc pozitivních, či dokonce současně i anti‑HBs pozitivních. V guidelines se uvádí buď pouze pečlivé sledování, nebo je možné zvážit preemptivní terapii lamivudinem u pacientů HBsAg negativních a anti‑HBc pozitivních s negativní HBV DNA v séru v případě léčby rituximabem či pokud podstupují transplantaci kostní dřeně (úroveň doporučení je však nízká – C1 až C2, tedy slabé doporučení). V naší kazuistice lze dokumentovat zajímavý případ rekurence HBV infekce u nemocné HBsAg negativní, která nejdříve podstoupila transplantaci kostní dřeně pro AML s následnou ambulantní léčbou imunosupresí (CyA). K rekurenci došlo 6 měsíců po ukončení imunosupresivní terapie. Je také patrné, že rekurenci předcházel postupný pokles titru anti‑ ‑HBs a v době vymizení těchto protilátek došlo k prudkému nárůstu replikace viru (HBeAg) a vzestupu virémie. Také je zřetelné, že známky jaterního poškození (elevace ALT) následovaly s určitou latencí za vzestupem virémie. V doporučených postupech se uvádí nutnost pečlivého sledování pacientů HBsAg negativních. Frekvence kontrol však není uvedena a je doporučeno sledovat hodnoty ALT a HBV DNA. Vzhledem k průběhu našeho případu je zřejmé, že k optimální a včasné diagnostice přispěla i pravidelná kontrola sérologických parametrů HBV infekce (varujícím znamením může být lineární pokles titru anti‑HBs), které by se (jsou‑li před léčbou pozitivní) mohly rovněž stát parametrem sledování (zvláštní pozornost je nutné věnovat poklesu titru anti‑HBs). Na závěr je nutné uvést, že zahájená léčba entecavirem vedla u pacientky k časné sérokonverzi HBsAg i HBeAg. Léčba byla dobře tolerována a zcela bez nežádoucích účinků.

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…