Novinky v léčbě karcinomu prostaty

Letošní XVIII. Staškův den byl počátkem dubna zaměřen především na personalizovanou onkologii v klinické praxi, kontroverze v metodice sledování po léčbě nádorů prsu a farmakoterapii karcinomu prostaty. K poslednímu z témat se nyní vracíme podrobněji.

Karcinom prostaty je nejrychleji narůstajícím zhoubným nádorem, co se týče incidence, a dnes již nejčastějším nádorovým postižením u mužů. I když většina nádorů prostaty je zachycena v časném stadiu a procento pokročilých případů klesá, jejich celkový počet se v posledních 10 letech nemění a nemění se také počet úmrtí v důsledku karcinomu prostaty – v České republice to představuje přibližně 1 400 mužů ročně. Pokud se nemoc dostane do nevyléčitelného stadia, je v první řadě účinná hormonální léčba v podobě kastrace chirurgické nebo chemické, která zadrží postup nemoci v průměru na 2 až 3 roky. Při dalším postupu nemoci je standardem chemoterapie, ta zastaví nádorovou progresi v řádu měsíců. „Nyní se však ve velice krátké době objevilo v klinickém výzkumu několik přípravků s rozdílnými mechanismy léčebného účinku, které zabírají ve fázi kastračně refrakterního onemocnění,“ připomíná MUDr. Milada Zemanová, Ph.D., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze s tím, že je velkým otazníkem, který z těchto přípravků se nejlépe uplatní v klinické praxi a v jakém pořadí by mohly být indikovány. I tyto otázky byly mj. řešeny v samostatném bloku věnovaném karcinomu prostaty.

Jak na kastračně refrakterní karcinom prostaty

Vystoupil v něm také MUDr. Otakar Čapoun z Urologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, který se věnoval novým hormonálním přípravkům v léčbě kastračně refrakterního karcinomu prostaty. Připomněl, že ze systematické analýzy dvanácti observačních epidemiologických studií, které hodnotily více než 70 000 pacientů léčených hormonální terapií (většinou se jednalo o analýzy různých registrů), vyplynulo, že asi pětina pacientů během pětileté hormonální blokády vstoupí do stadia kastračně refrakterního karcinomu a většina z nich má v této fázi již kostní metastázy. Podle MUDr. Čapouna až třetina pacientů, kteří mají pouze progresi PSA, většinou po radikální léčbě a v nějaké formě kastrační terapie, vytvoří během dvou let metastatické postižení. Přežití je v takovém případě obecně krátké (střední doba přežití od stanovení diagnózy kastračně refrakterního karcinomu byla podle autorů 14 měsíců) a naprostá většina těchto nemocných musí užívat silnou analgetickou léčbu. „Data ze švédského registru zase hovoří o tom, že překvapivě pouze 20 až 40 % pacientů s kastračně refrakterním karcinomem prostaty má vůbec nějakou protinádorovou terapii ve smyslu cytotoxické léčby,“ uvedl MUDr. Čapoun. O prognostických parametrech v porovnání s lokalizovanými stadii karcinomu prostaty také není mnoho známo, mezi nejčastěji uváděné prognostické parametry patří celkový stav pacienta, laboratorní parametry, Gleasonovo skóre a jako negativní prognostický parametr je zmiňována přítomnost viscerálních metastáz. Např. doporučení Evropské urologické společnosti pak hodnotí prognózu pacientů podle stupně postižení, podle rozsahu metastáz a podle přítomnosti symptomů, přičemž nejlepší prognózu mají pacienti, u kterých dochází právě jenom k elevaci PSA po radikální terapii a hormonální léčbě. „Prognostické parametry je potřeba zvažovat zejména tehdy, pokud u pacienta uvažujeme o další agresivní léčbě,“ řekl MUDr. Čapoun. Nové hormonální přípravky mohou být založeny na jednom ze dvou mechanismů účinku – na blokádě syntézy testosteronu anebo na specifickém účinku přímo na buňky karcinomu na různých úrovních. Je prokázáno, že nové hormonální přípravky dosahují až desetinásobně nižší hladiny testosteronu proti konvenční kastrační léčbě. Význam velmi nízkých kastračních hladin testosteronu ve vztahu k celkovému nebo nádorově specifickému přežití však zatím prokázán nebyl.

Abirateron

Nejdéle zkoumaným přípravkem blokujícím syntézu testosteronu v nadledvinách, varlatech a samotných nádorových buňkách je abirateron acetát, který ireverzibilně inhibuje klíčový enzym v biosyntéze androgenů – CYP17A1. „Ze závěrů velké registrační studie s tímto lékem u pacientů, kteří progredovali po podání docetaxelu (hodnocení COU‑AA‑301), vyplývá, že v aktivně léčené skupině bylo dosaženo benefitu v celkovém přežití v horizontu cca 4,5 měsíce v porovnání s placebem. Podávání abirateronu pak přineslo benefit ve srovnání s placebovou skupinou i ve všech ostatních sledovaných parametrech, včetně dvou subanalýz, jež hodnotily úlevu od bolesti a nižší míru únavy. Důležité je, že byla provedena subanalýza u nemocných, kteří měli horší fyzický stav (performance status), měli dvě linie chemoterapie oproti jedné a rychle progredovali při léčbě docetaxelem, tudíž užívali předchozí chemoterapii kratší dobu než tři měsíce,“ popsal MUDr. Čapoun. Ze subanalýzy vyplývá, že tito pacienti z podání abirateronu neměli žádný benefit. Mezi nejčastější nežádoucí účinky, které se ve studii objevily, patří hypertenze, hypokalémie, periferní otoky, tachykardie, několik pacientů bylo léčeno i pro fibrilaci síní.

Druhá registrační studie fáze III (studie COU‑AA‑302) hodnotila více než 1 000 pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), kteří nebyli předléčeni chemoterapií. Nemocní byli randomizováni do skupiny léčené abirateronem a prednisonem nebo prednisolonem a do skupiny, která užívala placebo a prednison nebo prednisolon. „Studie prokázala statisticky významný přínos abirateronu v prodloužení doby přežití bez progrese podle radiografického hodnocení. Abirateron podávaný v kombinaci s prednisonem dále zvýšil celkové přežití a prodloužil dobu s minimálními nebo žádnými příznaky onemocnění – a to oproti prednisonu samotnému,“ uvedl MUDr. Čapoun. Při druhé plánované interim analýze (při 43 % hlášených událostí) nezávislá komise pro monitoring dat jednomyslně doporučila díky statisticky signifikantním výsledkům ve skupině s abirateronem odslepení studie a převod pacientů z placeba na aktivní léčbu.

Letos na ASCO Genitourinary Cancers sympoziu v Orlandu byla prezentována už třetí průběžná analýza, která prokázala prodloužení celkového přežití u abirateronu na 35 měsíců oproti prednisonu s placebem, kde bylo celkové přežití jen 30 měsíců. Tyto výsledky byly také statisticky signifikantní, nicméně nedosáhly hranice efektivity stanovené sponzorem studie. „Stojí za připomenutí, že abirateron je v současnosti asi nejzkoumanějším lékem v této oblasti, lze dohledat asi 80 různých klinických prací s tímto přípravkem. Rád bych upozornil na studii LATITUDE, která bude zkoumat účinek abirateronu v kombinaci s kastrační léčbou v porovnání s kastrační léčbou samotnou u pacientů, kteří budou primárně diagnostikováni s vysoce rizikovým metastatickým karcinomem prostaty, a bude se sledovat doba do radiografické progrese, doba do první kostní příhody; primárním cílem je celkové přežití. Tato studie bude otevřena také asi v pěti centrech v České republice,“ upozornil MUDr. Čapoun.

Orteronel

Druhým hormonálním přípravkem, selektivnějším než abirateron, je orteronel, který blokuje pouze jednu formu enzymu CYP17A1, klíčového pro syntézu androgenů. Dosahuje dokonce nižší střední koncentrace testosteronu a předpokládalo se, že jeho vyšší selektivita omezí nutnost použití prednisonu u pacientů na této hormonální léčbě. Letos na kongresu v Miláně byly publikovány výsledky studie fáze II, které se účastnilo okolo 40 pacientů s nemetastatickým karcinomem prostaty. Třetina z nich po 12 měsících sledování dosáhla neměřitelné hladiny PSA, ale polovina nemocných měla hypertenzi a pětina z nich hypertenzi vysokého stupně. „Teorie, která předpokládala, že při vyšší selektivitě orteronelu nebude podávání prednisonu potřeba, se tak nepotvrdila. Proto v dalších studiích fáze III už všichni pacienti používají orteronel s prednisonem,“ připomněl MUDr. Čapoun.

Enzalutamid

Další z nových antiandrogenů, enzalutamid, zasahuje do kaskády tvorby androgenů na několika úrovních. Brání translokaci androgenních receptorů do buněčného jádra, jejich vazbě na DNA a náboru dalších aktivátorů transkripce; vyznačuje se také vyšší afinitou k androgenním receptorům. V preklinických studiích byla dále prokázána jeho schopnost navodit zmenšení nádoru. Také enzalutamid prodělal velkou registrační studii fáze III, s podobným protokolem jako u abirateronu. V klinické studii fáze III AFFIRM byly shledány pozitivní výsledky ve vztahu k celkovému přežití a toleranci léčby. Studie se zúčastnilo 1 199 mužů, z nichž 800 bylo léčeno aktivně, ostatní dostávali placebo. Léčba glukokortikoidy byla povolena. Průměrný věk pacientů byl 69 let v obou skupinách. Asi polovina mužů v obou ramenech byla předléčena hormonální terapií. Plánovaná interim analýza byla provedena po 520 úmrtích. Nezávislá komise pro monitoring dat shledala statisticky a klinicky významný přínos enzalutamidu – mj. 37% redukci rizika úmrtí (HR 0,631; p < 0,0001). Kvalita života měřená pomocí dotazníku FACT‑P byla rovněž statisticky signifikantně vyšší v aktivně léčené skupině. Díky vysokému počtu pozitivních odpovědí na léčbu byla AFFIRM studie odslepena a pacientům v placebové větvi byla nabídnuta terapie enzalutamidem. Enzalutamid prokázal velmi nízkou toxicitu a byl všeobecně dobře snášen. Nicméně při jeho podávání bylo také zjištěno vyšší a ne nevýznamné riziko únavy a menší riziko záchvatovitých stavů. Bylo potvrzeno, že pět pacientů mělo epileptický záchvat; dva z nich měli metastázy CNS, což je jedno z vylučovacích kritérií, jeden pacient měl epileptický záchvat po předávkování alkoholem s haloperidolem, což by měl asi i bez jakékoli studijní medikace. Jeden pacient měl záchvat, který byl popsán jako epileptický, a jeden pacient měl nedopatřením podán i.v. lidokain, takže prakticky všichni pacienti, kteří měli epileptický záchvat, by měli být snadno rozpoznatelní, což by umožňovalo se této příhodě vyhnout.

Podobně jako ve studii COU‑AA‑302 u abirateronu byl enzalutamid zkoumán i u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty před chemoterapií a i zde byly zaznamenány obdobné přínosy pro aktivně léčené nemocné, a proto se předpokládá, že enzalutamid bude schválen také v této indikaci. „V České republice proběhla ještě studie u hormonálně naivních pacientů s karcinomem prostaty, kde byl enzalutamid podáván jako singl terapie. Byla hodnocena farmakodynamika, farmakokinetika a nežádoucí účinky, avšak výsledky zatím nebyly publikovány,“ dodal MUDr. Čapoun.

Přípravek ARN 509

Další látkou, která působí na více úrovních kaskády tvorby androgenů, je látka s názvem ARN 509, která zatím nemá obchodní název. S tímto přípravkem již proběhla studie fáze II, které se účastnila necelá stovka pacientů s karcinomem prostaty, kteří byli rozděleni do tří skupin: s nemetastatickým postižením, s metastázami a s metastázami po léčbě abirateronem. PSA odpověď nastala u naprosté většiny pacientů, nežádoucí účinky byly podobné jako u enzalutamidu, ale žádný z těchto pacientů neměl epileptický záchvat. S velkou pravděpodobností se v letošním roce otevře studie fáze III u pacientů, kteří jsou vysoce rizikoví s nemetastatickým kastračně refrakterním karcinomem prostaty. K tomuto stadiu se v současné době upírá nejvíce pozornosti urologů.

„Cílem všech zkoumaných i nově užívaných přípravků by pak mělo být prodloužení celkového přežití a současně zachování nebo zlepšení úrovně kvality života, snížení bolesti i spotřeby analgetik a zvýšení soběstačnosti pacientů v této nejméně příznivé fázi onemocnění. Zatím zůstává otevřená otázka preference sekvenční nebo kombinační léčby a posuzování poměru benefitu léčby v porovnání s její cenou, což je obecný problém moderní medicíny. Pokud je to možné, pacient by měl být podporován v účasti na klinických studiích,“ shrnul MUDr. Čapoun.

Zdroj: Medical Tribune