Jak nejlépe souběžně snížit krevní tlak i tepovou frekvenci?
Hledání účinných lékových kombinací na oba tyto rizikové faktory tak má nemalý význam. O možnostech antihypertenzní a bradykardizující terapie se hovořilo na XXI. výročním sjezdu České kardiologické společnosti v Brně na satelitním sympoziu společnosti Merck spol. s r. o.
Důležitost snižování příliš rychlé tepové frekvence (TF) u všech skupin osob zdůrazňuje prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno: „Srdce si lze představit jako vypuzovací čerpadlo. Jeho práce závisí také na tom, jak dobře se během plnící fáze napustí krví. Čím je však vyšší TF, tím kratší jsou diastoly a srdce se tak plní hůře. Podle dat zpracovaných italskými autory, kteří sledovali u 2 500 mužů vztah srdeční frekvence a kardiovaskulárního (KV) i nekardiovaskulárního rizika mortality, je horní hranice fyziologické frekvence někde mezi 65 a 70 tepy za minutu; pokud je vyšší, riziko rychle roste. Podobná data přinesly také studie provedené na hypertonicích. Rovněž zde se ukázala mortalita, bez ohledu na úspěšnost kontroly hypertenze, signifikantně, až trojnásobně vyšší už u osob, které mají TF přes 70 tepů za minutu, což platí pro obě pohlaví.“
Vliv zvýšené TF byl sledován i ve skupině pacientů po infarktu myokardu. Bez ohledu na kvalitu léčby základního onemocnění měli nemocní s frekvencí někde mezi 60 a 80 tepy za minutu dvojnásobnou úmrtnost oproti těm, jejichž frekvence byla pod 60 tepů, čtyřnásobnou úmrtnost pak vykazovali pacienti s 80–100 tepy a ti, kteří měli více než 100 tepů za minutu, ji měli dokonce až desetinásobnou. Klinická studie CIBIS zahrnovala pacienty se srdečním selháním. I zde se potvrdil vliv rychlé TF na mortalitu. Vysoká TF je tak stejně závažným rizikovým faktorem jako hypertenze, a to jak u těžce nemocných, tak u jinak úplně zdravých lidí.
Snižování TF se odborná veřejnost začala věnovat především od roku 2008. „Síla důkazů je nicméně natolik přesvědčivá, že nyní snižování tepové frekvence popisují i guidelines Evropské kardiologické společnosti. Zároveň došlo také k aktualizaci tabulek pro odhad KV rizika SCORE. Zatímco dříve byly hodnoceny modality, mezi které patřil věk, pohlaví, přítomnost kouření, systolický krevní tlak (STK) a hodnota celkového cholesterolu, jejich modifikovaná verze používá místo STK hodnotu TF a místo celkového cholesterolu údaj BMI. Důvodem pro zapojení tohoto rizikového faktoru do diagnostiky i léčby je fakt, že má stejný faktický dopad na zdraví pacientů jako právě hypertenze,“ vysvětluje J. Špinar a dodává, že frekvence zvýšená o 20 tepů za minutu zvyšuje KV mortalitu o 40 %, což je stejné riziko, jaké mají pacienti se STK zvýšeným o 20 mm Hg: „Patofyziologickým podkladem fenoménu vyšší mortality při vysoké srdeční frekvenci je pravděpodobně zvýšený tonus sympatiku, který ve výsledku vede ke vzniku arytmií, srdečního selhání, trombóz, hypertenze či diabetu. Tato onemocnění dále zvyšují KV riziko a pacient se tak dostává do bludného kruhu. V terapii musíme myslet především na to, abychom pouze nemaskovali symptomy, ale skutečně léčili příčinu, tedy přílišný sympatotonus.“
Pacienti léčení beta‑blokátory bývají značně poddávkováni
V tuto chvíli jsou k dispozici čtyři skupiny léků s bradykardizujícími účinky. Do první skupiny patří digoxin, který byl testován ve studii DIG. Zde se ukázalo, že sice mírně snižuje počet hospitalizací, na „tvrdý“ endpoint celkové mortality ovšem vůbec nemá vliv. Na posledním sjezdu American Heart Association pak už bylo vysloveno, že podle epidemiologické studie digoxin riziko dokonce zvýšil a pravděpodobně by tak neměl být používán. Do druhé lékové skupiny patří ivabradin, pro který je u pacientů se srdečním selháním dokázaný statisticky významný efekt na kombinovaný endpoint, ale celková mortalita opět zůstala nezměněna. Další skupinou, kterou je možné v této indikaci použít, jsou bradykardizující blokátory kalciového kanálu. Na současném trhu je k dispozici diltiazem, jehož vliv na celkovou mortalitu také nebyl prokázán, a verapamil, který byl ve studii INVEST srovnáván u pacientů po infarktu myokardu s nejhorším používaným beta‑blokátorem – atenololem. „Oba léky snižovaly srovnatelně krevní tlak i srdeční frekvenci a měly stejný efekt i na KV příhody. Ukázalo se tak, že účinek verapamilu je podobný účinku nejhoršího beta‑blokátoru,“ popisuje J. Špinar a pokračuje s tím, že jedině ve skupině beta‑blokátorů nalézáme látky, které prokazatelně a účinně snižují celkovou mortalitu pacientů, a to pravděpodobně z důvodu přímého snížení účinku sympatiku. V rámci průzkumu Euro Heart Survey bylo zjištěno, že preskripce beta‑blokátorů po infarktu myokardu mezi léty 1996 a 2001 narůstá v České republice z 65 na téměř 92 %, celoevropsky nyní užívá beta‑blokátory kolem 85 % těchto nemocných. Daří se tak dostávat do klinické praxe povědomí o tom, že beta‑ ‑blokátory je dobré indikovat u pacientů s příliš rychlou tepovou frekvencí, stále ještě ale existují rezervy v monitorování a následné titraci jejich dávek tak, aby TF klesala pod 70 tepů za minutu. Pacienti, kteří měli frekvenci vyšší, totiž vykazovali zvýšenou mortalitu bez ohledu na to, zda užívali beta‑blokátor, či nikoliv. Navíc cílové dávky beta‑blokátoru dosáhne pouze asi 20 % pacientů, dalších 40–50 % má potom alespoň poloviční dávku. Pacienti léčení beta‑ ‑blokátory jsou tak zpravidla značně poddávkováni.
Co zjistily studie CIBIS?
J. Špinar se dále věnuje také trojici klinických studií CIBIS. Studie CIBIS I byla provedena v době, kdy byly beta‑blokátory kontraindikovány u pacientů s NYHA III a vyšší. Tato studie sice neměla mortalitní data, jasně však ukázala, že přidání bisoprololu k inhibitoru ACE jednoznačně snižovalo primární endpoint a je možné jej podávat i pacientům se srdečním selháním. Efekt se projevil i u nemocných s dilatační kardiomyopatií, takže neplatí, že by beta‑blokátory fungovaly pouze u pacientů s ischemickou příčinou srdečního selhání.
Studie CIBIS II byla potom dvojitě zaslepenou mortalitní studií, která popisuje 2 500 nemocných léčených diuretiky a inhibitory ACE pro srdeční selhání. Také jim byl přidán bisoprolol, který oproti placebu signifikantně snížil mortalitu. Konečně studie CIBIS III zkoumala, jestli je nutné zahajovat terapii inhibitorem ACE, nebo zda je možné začít beta‑blokátorem. „Pacienti byli rozděleni do dvou větví, jedna dostávala po 6 měsíců bisoprolol a poté jim byl přidán enalapril, druhá měla pořadí obrácené. Ukázalo se, že mezi oběma skupinami není žádný rozdíl a je tak jedno, v jakém pořadí se budou léky nasazovat. Beta‑blokátory se tak i podle studií CIBIS jeví jako jediné bradykardizující léky, které mají vliv na celkovou mortalitu,“ komentuje J. Špinar.
Bezpochyby kombinovat, nejlépe fixně
Vhodné kombinační léčbě pro snížení krevního tlaku i TF věnuje své sdělení přednosta II. interní kliniky LF MU a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. Cílem dnešní antihypertenzní terapie je dostat krevní tlak pacienta pod 140/90 mm Hg, což ctí i nová evropská doporučení. Přesto je tohoto cíle podle studie, provedené ve střední a východní Evropě na téměř 8 000 pacientech, dosahováno jenom u 27 % léčených hypertoniků. V České republice je potom situace celkem dobrá, dosahujeme snížení u 51 % pacientů, přesto i zde existují rezervy. Příčina selhání antihypertenzní terapie leží buď na straně lékaře, nebo na straně pacienta. Lékař nejčastěji buď nevyužívá celé palety možností v léčbě vysokého krevního tlaku a nesprávně léky kombinuje, anebo neumí odhalit sekundární hypertenzi. „Přitom kombinační léčbu potřebuje 80 % pacientů a v současnosti můžeme využít i fixní kombinace, jejichž jednotlivé složky mají na konečný efekt aditivní vliv. Kombinovat je vhodné také pro snížení intenzity nežádoucích účinků, kdy je lepší přidat další složku než neustále zvyšovat dávky složky původní. Ze strany pacienta potom řešíme nedostatečnou adherenci. Ta je totiž bohužel u terapie vysokého krevního tlaku poměrně nízká. Přitom nemocní, kteří adherují k léčbě ve více než 80 %, dosahují kontroly krevního tlaku ve 43 %, na rozdíl od pacientů, kteří adherují přes 50 % a léčba je u nich úspěšná jen ve 34 %. Výhodou fixní kombinace potom je, že zvyšuje nejen adherenci, ale i perzistenci, čímž podle řady metaanalýz dochází k lepším účinkům než při použití kombinací volných,“ vypočítává M. Souček.
Výhody fixní kombinace bisoprolol/amlodipin
K léčbě hypertenze a vysoké TF se jako výhodná jeví fixní kombinace beta‑blokátoru bisoprololu s blokátorem kalciového kanálu amlodipinem. „Bisoprolol je vysoce selektivní inhibitor beta1-adrenergního receptoru, který výrazně snižuje vliv sympatiku na srdce. Tento lék navíc vykazuje poměrně dlouhodobý účinek a lze ho tedy užívat pouze 1× denně s dostatečným účinkem na systolický i diastolický krevní tlak během dne i přes noc. Amlodipin zabraňuje vstupu vápníku do buněk hladkých svalů cév a do srdečního svalu. Podle klinické studie provedené na téměř 34 000 pacientech byl amlodipin účinný po celou dobu 6 let jejího trvání,“ připomíná M. Souček a zmiňuje také nedořešený problém, který představuje ranní vzestup krevního tlaku: „Ranní vzestup se měří v prvních 2 hodinách po probuzení a srovnává se s nejhlubším poklesem během noci a tlakem hodinu před a po tomto poklesu. Je‑li rozdíl STK větší než 55 mm Hg, je nález pozitivní. Vzhledem k tomu, že amlodipin spolehlivě účinkuje po celý den, je mimořádně vhodný také pro tyto pacienty.“
Studie hodnotící 800 nemocných dokázala, že fixní kombinace bisoprololu s amlodipinem prokazatelně snižuje jak systolický, tak diastolický krevní tlak už po 4 týdnech (kdy endpointu 140/90 mm Hg dosáhlo 82,5 % pacientů) a během stejné doby se také snižuje TF. Lékaři, kteří studii prováděli, byla tato kombinace hodnocena jako velmi dobrá v naprosté většině případů, pacienti také dobře adherovali k léčbě – pouze 0,7 % jich bylo non‑complientních. „Výhodou této fixní kombinace je také to, že se podává pouze 1× denně a k dispozici je v několika dávkovacích provedeních, oba léky jsou dostupné buď v 5mg, nebo 10mg dávkách. To umožňuje individuální titraci pro konkrétního nemocného,“ dodává M. Souček.
Zdroj: Medical Tribune