UROGENITÁLNÍ (NEPROSTATICKÉ) NÁDORY/UROGENITÁLNE (NEPROSTATICKÉ) NÁDORY
Nádory močového měchýře
Profilování exprese genů u karcinomu močového měchýře k určení potenciálních cílů terapie
Syed A. Hussain, Daniel H. Palmer, Wing Kin Syn, Joseph J Sacco, Bryony Lloyd, Puthen Jithesh, John R. Arrand, Darren Barton, Jawaher Ansari, David R Sibson, Nicholas David James
University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom; The Institute of Hepatology, London, United Kingdom; Cancer Research UK Institute for Cancer Studies, Birmingham, United Kingdom; Cancer Research UK Clinical Trials Unit, School of Cancer Sciences, Birmingham, United Kingdom; Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow, United Kingdom; University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom
Východiska: Popis vzorců exprese genů u karcinomu močového měchýře (bladder cancer, BC) umožní určení drah, které se podílejí na jeho patogenezi, a může podnítit vývoj nových terapií cílených na tyto dráhy.
Metody: V období let 2004–2005 byly od 19 pacientů a 11 kontrol cystoskopicky získány biopsie močového měchýře. Byly vyšetřeny kompletní microarray analýzou založenou na transkriptech. K určení vzorků se vzájemně podobnými profily exprese byla použita hierarchická shluková analýza bez supervize. Výsledky: Hierarchická shluková analýza defi novala signatury, které rozlišovaly mezi karcinomem a normální tkání, karcinomem s invazí do svalů (muscle-invasive bladder cancer, MIBC) nebo bez invaze do svalů a normální tkání, g1 a g3. Dráhy spojené s buněčným cyklem a proliferace byly výrazně up-regulovány u karcinomů s invazí do svalu a u grade 3 karcinomů. Geny spojené s klasickou dráhou komplementu byly down-regulovány u karcinomu bez invaze do svalu. U invazivních karcinomů byla zjištěna zvýšená exprese osteopontinu ve srovnání s normální tkání.
Závěry: Tato studie je dalším příspěvkem k hromadícím se poznatkům o signaturách genové exprese u BC. Získané výsledky dokládají důležitost osteopontinu u BC, a vymezují několik drah, které si zaslouží další zkoumání.
Nádory ledvin
Record-3: randomizovaná studie fáze II srovnání sekvenčního everolimu (EVE) první linie a sunitibu (SUN) druhé linie vs. SUN první linie a EVE druhé linie u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (mRCC)
Robert John Motzer, Carlos H. Barrios, Tae Min Kim, Silvia Falcon, Thomas Cosgriff, W. Graydon Harker, Kenneth B. Pittman, Gabriele Luppi, Sun Young Rha, Thomas W. Flaig, Ray D. Page, Sevil E. Bavbek, J. Thaddeus Beck, Poulam M Patel, Edward Schiff, Alexandra Vaury, Julie Niolat, Sven Gogov, Ozlem Anak, Jennifer Knox
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Lima, Peru; Hematology and Oncology Specialists, Metairie, LA; Utah Cancer Specialists, Salt Lake City, UT; The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, Australia; Azienda Ospedaliero-Universitaria, Modena, Italy; Yonsei Cancer Center, Seoul, South Korea; University of Colorado School of Medicine, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO; The Center for Cancer and Blood Disorders, Fort Worth, TX; American Hospital, Istanbul, Turkey; Highlands Oncology Group, Fayetteville, AR; University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom; Novartis Oncology, Novartis Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Novartis Oncology, Novartis Pharma SAS, Rueil-Malmaison, France; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; University of Toronto, Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada
Východiska: Sekvenční SUN (tyrosinkinázový inhibitor, TKI) do progrese onemocnění (progression of disease, PD) následovaný EVE (inhibitor mTOR) představují standardní terapii pacientů s mRCC. Tato otevřená multicentrická studie fáze II porovnávala EVE 1. linie a SUN 1. linie (NCT00903175). Sekvenční EVE→SUN byl porovnán také se standardním SUN→EVE.
Metody: Pacienti s mRCC (světlobuněčný nebo nesvětlobuněčný karcinom) dosud neléčeni systémovou terapií byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď k terapii 1. linie EVE v dávce 10 mg/den, nebo SUN 50 mg/den (4 týdny terapie, 2 týdny bez terapie) až do PD. Pacienti poté přešli do druhé skupiny a začali dostávat alternativní lék až do PD. Primárním cílem bylo posoudit non-inferioritu PFS pro EVE 1. linie proti SUN 1. linie; non-inferiorita byla definovnána jako pozorovaný poměr rizik (HR) 1. EVE/SUN ≤ 1,1. Sekundární výsledné ukazatele byly celkové přežití (OS), sloučené PFS pro 1. linii a 2. linii a bezpečnost.
Výsledky: Od 10/09 do 6/11 bylo zařazeno 471 pacientů (EVE→SUN, n = 238; SUN→EVE, n = 233). Medián věku byl 62 let, 85,4 % mělo RCC ze světlých buněk, a příznivé/ střední/vysoké riziko podle MSKCC bylo 30/56/14 %. Medián sledování byl 22,7 měsíce. Celkem 53,7 % pacientů, kteří přerušili EVE 1. linie, přešlo k léčbě 2. linie SUN, a 51,6 % pacientů, kteří přerušili SUN 1. linie, přešlo k léčbě EVE 2. linie. Medián PFS (95% CI) byl 7,9 (5,6–8,2) měsíce pro EVE 1. linie a 10,7 (8,2–11,5) měsíce pro SUN 1. linie. HR pro EVE 1. linie/SUN 1. linie (95% CI) byl 1,43 (1,15–1,77). Medián OS (95% CI) byl 22,4 (19,7–NA = nedosaženo) měsíce pro EVE→SUN a 32,0 (20,5–NA) měsíce pro SUN→EVE; HR pro EVE-SUN/SUN-EVE (95% CI) byl 1,24 (0,94–1,64). Byl pozorován trend ve prospěch SUN→EVE pro OS, ale bude nutno jej potvrdit v konečné analýze OS. Očekáváme další výsledky hodnocení sekundárních ukazatelů účinnosti. Časté nežádoucí příhody vzniklé při léčbě pro 1. linii EVE vs. SUN byly stomatitida (53 % vs. 57 %), únava (45 % vs. 51 %) a průjem (38 % vs. 57 %).
Závěry: V této randomizované studii fáze II pacientů s mRCC nebyla prokázána non-inferiorita PFS pro 1. linii EVE ve srovnání se SUN. Léčebným paradigmatem zůstává SUN→EVE, protože tato sekvence vedla k optimálnímu klinickému přínosu. Informace o klinické studii: NCT00903175.
Pazopanib před plánovanou nefrektomií u metastatického karcinomu ledviny z jasných buněk: klinická studie a studie biomarkerů
Thomas Powles, Naveed Sarwar, Andrew Stockdale, Ekaterini Boleti, Robert J. Jones, Andrew Protheroe, Simon Chowdhury, John Peters, Grenville Oades, Tim S. O‘Brien, Mark Sullivan, Grant Stewart, Michael Aitchison, Shah-Jalal Sarker, Dan Berney, Charlotte Rofe, Kevin Sharpe, Simon J. Crabb
St. Bartholomew‘s Hospital, London, United Kingdom; University Hospital, Coventry, United Kingdom; Royal Free Hospital, London, United Kingdom; Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow, United Kingdom; Medical Oncology Department, University of Oxford, Oxford, United Kingdom; Guy‘s and St Thomas‘ NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Whipps Cross Hospital, London, United Kingdom; The Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow, United Kingdom; Oxford University Hospitals NHS Trust, Oxford, United Kingdom; University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom; Barts Cancer Institute, London, United Kingdom; University of Southampton, Faculty of Medicine, Southampton, United Kingdom
Východiska: Bezpečnost a účinnost léčby pazopanibem předcházející nefrektomii u metastatického karcinomu ledviny z jasných buněk (metastatic clear cell renal cancer, mRCC) dosud nebyly prospektivně hodnoceny. Profil toxicity pazopanibu je příznivý pro jeho potenciální použití v uvedené indikaci.
Metody: Studie fáze II s jediným léčebným ramenem (2009-016675-29) hodnotila 12- až 14týdenní podávání pazopanibu před plánovanou nefrektomií u 102 nepředléčených pacientů s mRCC. Pacienti měli onemocnění středního (n = 80) a vysokého rizika (n = 22) podle MSKCC. Primárním cílem studie bylo dosáhnout díky pazopanibu klinické odpovědi (absence progrese onemocnění do doby chirurgického výkonu) alespoň v 75 % případů. Dále bylo provedeno vyšetření biomarkerů pomocí sekvenční analýzy tkáňových vzorků (výzkumný cíl studie). Za účelem srovnání byly použity vzorky tkáně získané při analogicky uspořádaných předchozích studiích se sunitinibem.
Výsledky: Celkem 81 % pacientů dosáhlo před operací klinické odpovědi. Částečná odpověď primárního tumoru podle kritérií RECIST 1.1 byla dosažena ve 14 % případů. Medián redukce velikosti primárního nádoru byl 14 % (33–41 %). Žádný pacient nebyl inoperabilní z důvodu lokální progrese onemocnění. Nefrektomii podstoupilo 66 % pacientů; k nejčastějším důvodům neprovedení chirurgického výkonu patřilo rozhodnutí pacienta (9 %) a progrese onemocnění (16 %). Dva pacienti (3 %) zemřeli na pooperační komplikace, hojení operační rány bylo protrahované u 5 % pacientů. K progresi během intervalu bez léčby v období před a po chirurgickém výkonu došlo u 26 % pacientů. Medián PFS nebyl dosažen. Výsledky sekvenční analýzy biomarkerů ze vzorků tkáně ukazují, že během léčby došlo k významnému poklesu exprese CD31 (-49 %), PDL-1 (-31 %) a pS6K (-26 %), ale naopak ke zvýšení exprese FGF-2 (+147 %), MET (+34 %) a Ki-67. Zvýšení Ki-67 a CD31 korelovalo se špatnou prognózou.
Závěry: Nefrektomie po předoperační léčbě pazopanibem je u pacientů s mRCC bezpečná a u většiny pacientů vede ke kontrole onemocnění. Analýza biomarkerů prokázala dynamické změny genové exprese, z nichž některé jsou prognosticky významné. Číslo klinické studie: NCT01512186.
Přežití, bezpečnost a trvání léčebné odpovědi při léčbě nivolumabem (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) v klinické studii fáze I zaměřené na předléčené pacienty s metastatickým karcinomem ledvin (mRCC): výsledky dlouhodobého sledování nemocných
Charles G. Drake, David F. McDermott, Mario Sznol, Toni K. Choueiri, Harriet M. Kluger, John D. Powderly, David C. Smith, Vindira Sankar, Andres A. Gutierrez, Jon M. Wigginton, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Michael B. Atkins
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Yale Cancer Center, New Haven, CT; Yale University, New Haven, CT; Carolina BioOncology Institute, Huntersville, NC; University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Georgetown University Lombardi Comprehensive Cancer Center, Washington, DC
Východiska: Molekula PD-1 (programovaná smrt-1 – programmed death-1) je imunoregulační receptor, který negativním způsobem reguluje aktivaci T-lymfocytů. Bylo zjištěno, že působení PD-L1, tj. ligandu receptoru PD-1, je u pacientů s s metastatickým karcinomem ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) spojeno s nepříznivou prognózou. V klinické studii fáze I s nivolumabem (protilátka blokující receptor PD-1) u předléčených pacientů s mRCC a dalšími solidními nádory nebylo při použití dávkovacího schématu 10 mg/kg i.v. každé dva týdny dosaženo maximální tolerované dávky (maximum tolerated dose, MTD). Kohorta pacientů s mRCC byla rozdělena podle použité dávky na dvě skupiny – 1 mg/kg a 10 mg/kg.
Metody: Pacientům byl podáván nivolumab v délce 12 cyklů (4 dávky na cyklus) nebo do okamžiku objevení se nepřijatelných projevů toxicity, progrese onemocnění nebo kompletní odpovědi. Autoři prezentují výsledky týkající se celkového přežití (OS), novelizované údaje o léčebných odpovědích a dlouhodobé bezpečnosti v kohortě pacientů s mRCC tak, jak vyplynuly z analýzy údajů realizované v červenci 2012.
Výsledky: Celkem 34 pacientů s mRCC bylo léčeno nivolumabem v dávce 1 mg/kg (n = 18) nebo 10 mg/kg (n = 16). Ve sledované kohortě podstoupilo 44 % pacientů ≥ 3 předchozí systémové terapie (74 % pacientů předchozí antiangiogenní léčbu, 59 % pacientů předchozí imunoterapii). Mediánu OS napříč dávkami nebylo dosaženo. Medián trvání léčebné odpovědi byl u obou použitých dávek 12,9 měsíce, přičemž 5 z 10 odpovědí přetrvávalo ≥ 1 rok. Incidence nežádoucích účinků léčby (adverse events, AE) 3.–4. stupně dosáhla v kohortě pacientů s mRCC 21 % a zahrnovala výskyt hypofosfatémie (6 %) a respiračních postižení (6 %). Nebylo zaznamenáno žádné úmrtí, které by bylo prokazatelně důsledkem podané léčby, ani žádná pneumonitida 3. stupně. K přerušení terapie v důsledku AE došlo u 18 (6 %) z celkové populace 304 léčených nemocných.
Závěry: V podskupině výrazně předléčených pacientů s mRCC vedla léčba nivolumabem k dlouhodobějšímu přežívání a trvanlivým léčebným odpovědím se současně přijatelným bezpečnostním profilem, a to i při dlouhodobém kontinuálním podávání. Celkové přežití vyznívá u této populace nemocných slibně. Uvedené nálezy poskytují základ pro probíhající randomizovanou studii fáze III (NCT0166878) s nivolumabem v léčbě mRCC. Sběr údajů o výsledcích sledování k únoru 2013 právě probíhá. Informace o klinické studii: NCT00730639.
Zdroj: Journal of Clinical Oncology speciál