Léčba rezistentní hypertenze

SOUHRN

Stále nejsou známa antihypertenziva, která by dovedla spolehlivě snížit krevní tlak na hodnoty nižší než 140/90 mm Hg u všech nemocných s arteriální hypertenzí. Tento článek shrnuje některé osvědčené diagnostické a terapeutické postupy používané v péči o nemocné s rezistentní hypertenzí. Nadějným terapeutickým přístupem se zdá být přidání blokátoru mineralokortikoidních receptorů spironolaktonu ke stávající léčbě. V první řadě je však nutné vyloučit nízkou compliance nemocného k léčbě a sekundární etiologii hypertenze. Po selhání veškeré farmakoterapie lze zvážit nové nefarmakologické postupy, jako je elektrická stimulace baroreflexu a denervace renálního sympatiku. (Kap Kardiol 2013; 5: 82–86)

KLÍČOVÁ SLOVA

 hypertenze  rezistentní hypertenze  blokátory mineralokortikoidních receptorů  spironolakton  denervace renálního sympatiku

Definice a prevalence rezistentní hypertenze

Rezistentní arteriální hypertenze (RH) je definována jako nemožnost dosažení adekvátních hodnot krevního tlaku (TK) navzdory podávané léčbě nejméně třemi antihypertenzivy včetně diuretika v adekvátních dávkách po vyloučení nepravé hypertenze, jako je hypertenze v ordinaci lékaře (syndrom bílého pláště) nebo použití příliš úzké manžety při měření TK nemocnému s velmi silnou paží.¹

Prevalence tohoto fenoménu dosud není známa, protože chybějí klinické studie navržené pro hodnocení kombinace tří a více antihypertenziv. Velké publikované studie ukázaly, že trojkombinaci antihypertenziv je nutno podávat v 25–30 % případů, aby bylo dosaženo dostatečné kompenzace TK definované v mezinárodních doporučeních (≤ 140/90 mm Hg nebo 130/80 mm Hg podle aktuálního kardiovaskulárního rizika nemocných).² Nemocní s RH mají zvýšené kardiovaskulární riziko v porovnání s nemocnými se snáze kompenzovatelnou hypertenzí, což dokládá jednak zvýšený výskyt subklinického orgánového poškození, tedy vyšší cévní tuhosti, hypertrofie levé srdeční komory, chronického onemocnění ledvin, a jednak výsledky studií ukazující vyšší výskyt kardiovaskulárních komplikací.³

Diagnóza RH je stanovena po vyloučení ostatních možných příčin, které by mohly vysvětlit nebo zhoršit špatnou kontrolu TK, jako je volumová zátěž, syndrom spánkové apnoe, primární hyperaldosteronismus nebo jiná forma sekundární hypertenze. Důležité je uvědomit si možné lékové interakce s podávanými antihypertenzivy. Nejčastější interakce jsou shrnuty v tab. 1. Na prvním místě je však nezbytné se přesvědčit o dodržování předepsané léčby a doporučených režimových opatření. Dodržování antihypertenzní léčby může snížit riziko kardiovaskulárních příhod oproti jejímu nedodržování o 20–25 %.

Zásady režimových opatření a farmakoterapie u rezistentní hypertenze

Léčba RH by měla vedle podávání účinné kombinační léčby začít změnou životního stylu. Nemocní s RH jsou značně citliví na příjem soli, a proto jeho omezení v potravě může způsobit snížení TK. Sama neslaná dieta u hypertoniků redukuje výskyt kardiovaskulárních příhod. Kombinace diety a sníženého příjmu soli může TK snižovat stejně účinně jako antihypertenzní léčba jedním lékem. Při kompenzaci TK stejně jako u hypertenze obecně pomůže kromě snížení nadváhy také pravidelná fyzická zátěž a omezení konzumace alkoholu. Dopad změny životního stylu na lepší kompenzaci hypertenze je shrnut v tab. 2.

V případě dobré tolerance se u nemocných, jejichž stav vyžaduje kombinaci více antihypertenziv, doporučuje jako počáteční léčba trojkombinace, kterou tvoří inhibitor angiotensin‑konvertujícího enzymu (inhibitor ACE) nebo blokátor receptorů AT₁ pro angiotensin II, dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu a thiazidové diuretikum.¹ Tato kombinace je obvykle účinná a dobře tolerovaná. Ke zvýšení compliance je vhodné předepsat jen dva léky, z nichž jeden bude obsahovat v jedné tabletě fixní kombinaci dvou různých účinných látek. Zásadně bychom se vždy měli snažit o výběr léku s dávkováním jednou denně. Nemocným, u nichž nedosahujeme kompenzace TK podáváním slabších thiazidových diuretik, doporučují někteří autoři přednostně podávat chlorthalidon pro jeho větší účinnost na snížení TK.¹ Komplexní medicínský přístup k nemocným s rezistentní hypertenzí je v odborných časopisech opakovaně připomínán a v aktualizované podobě shrnut do tab. 3.

Význam blokády RAAS při léčbě rezistentní hypertenze

Systém renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) je hlavním regulátorem vodní a sodíkové rovnováhy a je jedním ze základních mechanismů zapojených do patogeneze hypertenze. Vývoj léčiv působících proti jeho jednotlivým složkám se ukázal při léčbě hypertenze jako velmi užitečný. Dvojí (nebo dokonce v některých případech i trojí) blokáda RAAS se používá ve snaze o lepší kompenzaci TK a/nebo ochranu cílových orgánů. RAAS jsou schopny blokovat inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, blokátory mineralokortikoidních receptorů a přímé inhibitory reninu. Různé studie ukázaly, že více než 10 % nemocných s hypertenzí má vyšší poměr aldosteronu k reninu (aldosterone to renin ratio – ARR), aniž by se jednalo o primární hyperaldosteronismus. Tito nemocní mají často hůře kontrolovaný TK a předpokládá se, že to jsou ti nemocní, kteří by měli dobře odpovědět na léčbu blokátory mineralokortikoidních receptorů.

Při léčbě RH se dnes rutinně zkouší dvojí blokáda RAAS pomocí blokátorů mineralokortikoidních receptorů, zejména spironolaktonu v kombinaci s inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II. Tato kombinace je podložena velkou řadou observačních studií, které prokázaly specifický přínos blokády mineralokortikoidních receptorů při léčbě RH. Velký klinický zájem o léčbu spironolaktonem u nemocných s RH podnítily zejména výsledky retrospektivní post hoc analýzy studie ASCOT‑BPLA (Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm). Přidání spironolaktonu k trojkombinaci antihypertenziv u 1 411 účastníků studie vedlo k významnému snížení systolického i diastolického TK o dalších 21,9/9,5 mm Hg.⁴ Přetrvávající přínos spironolaktonu byl zaznamenán dokonce i po 15 měsících sledování.

Při léčbě rezistentní hypertenze přidat spironolakton nebo duální blokádu RAAS ?

Ve studii autorů Alvarezové‑Alvarezové a spol. byla srovnávána účinnost spironolaktonu oproti duální blokádě RAAS u 42 nemocných s RH diagnostikovanou na základě ambulantního monitorování TK.⁵ Spironolakton snížil TK měřený v ordinaci o 32,2/10,9 mm Hg a TK při 24hodinovém monitorování o 20,8/8,8 mm Hg. Naopak duální blokáda RAAS kombinací inhibitoru ACE a blokátoru receptoru AT₁ pro angiotensin II snížila TK podstatně méně: TK naměřený v ordinaci o 12,9/2,2 mm Hg a TK při ambulantním monitorování o 7,1/3,4 mm Hg. Plné kontroly TK bylo dosaženo u 25,6 % nemocných s duální blokádou a u 53,8 % nemocných léčených spironolaktonem. Stupeň snížení TK dosažený při podávání spironolaktonu byl velmi výrazný a vyšší než v jiných studiích s nemocnými s rezistentní hypertenzí.

Výsledky studie španělských autorů mají význam také pro argumentaci proti duální blokádě RAAS kombinací inhibitoru ACE s blokátorem receptorů AT₁ pro angiotensin II jako terapeutického postupu u RH. Třebaže duální blokáda RAAS ve výše zmíněné studii také statisticky významně snížila hodnoty TK, nedosáhlo snížení takového rozdílu jako přidání spironolaktonu. Snížení TK při duální blokádě RAAS bylo pozorováno i v jiných studiích,² ale její prospěšnost na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality u vysoce rizikových nemocných v dosud nejrozsáhlejší sekundárně preventivní studii ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trail) oproti monoterapii inhibitorem ACE prokázána nebyla.⁶

Výhoda přidání spironolaktonu v porovnání s duální blokádou RAAS kombinací inhibitoru ACE s blokátorem receptorů AT₁ pro angiotensin II podporuje všeobecný terapeutický přístup využívající kombinaci různých tříd antihypertenziv s různými mechanismy účinku ve srovnání s podáváním antihypertenziv s podobnými nebo překrývajícími se mechanismy účinku. V časopise Hypertension byla publikována studie českých autorů Václavíka a spol. s akronymem ASPIRANT (Addition of Spironolactone in Patients with Resistant Arterial Hypertension). ⁷ Jde o první randomizovanou dvojitě slepou studii, která hodnotila účinek přidání spironolaktonu oproti placebu u 111 nemocných s RH bez postižení ledvinných funkcí léčených minimálně trojkombinací antihypertenziv včetně diuretika. Oproti nemocným v placebové větvi vedlo osmitýdenní podávání spironolaktonu v dávce 25 mg u 55 nemocných ke snížení TK měřeného v ordinaci o 6,5/2,5 mm Hg a TK při 24hodinovém monitorování o 9,8/1,0 mm Hg. Nepatrné snížení diastolických hodnot TK v aktivní větvi, které nedosáhlo statistické významnosti, autoři vysvětlují relativně vysokým zastoupením (až 38 %) nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí a uniformní dávkou spironolaktonu setrvávající pouze na 25 mg denně po celou dobu sledování.

Bezpečnost podávání spironolaktonu a farmakologické alternativy při léčbě rezistentní hypertenze spironolaktonem

Nízké dávky spironolaktonu se ukázaly být nejen účinné ve smyslu snížení TK, ale i bezpečné. V retrospektivní Chapmanově analýze zahrnující dosud největší počet nemocných léčených spironolaktonem, odstoupilo od léčby z důvodu nežádoucích účinků jen 6 % nemocných. ⁴ Ve studiích autorů Alvarezové‑Alvarezové a spol. a Václavíka a spol. trvajících kratší dobu byla četnost nežádoucích účinků, především hyperkalémie, vynucujících si ukončení léčby minimální (2,6 %, resp. 3,6 %). Také ostatní dříve publikované, výše zmíněné studie prokázaly, že tato léčba je bezpečná.

Farmakologické alternativy v případě objevení se nežádoucích účinků při léčbě RH spironolaktonem jsou značně omezené. V případě gynekomastie by se nabízela výměna spironolaktonu za eplerenon – novější selektivnější blokátor mineralokortikoidních receptorů.

Eplerenon však nemá schválenou indikaci pro léčbu arteriální hypertenze. V případě zhoršení renálních funkcí, především pak hyperkalémie, by spironolakton měl být nahrazen látkou neovlivňující RAAS. V této souvislosti máme u některých nemocných dobré, literárně podpořené zkušenosti s doxazosinem. Kromě léčiv uvedených v tabulce 3 byl dalším slibným, dosud ale neregistrovaným lékem testovaným v indikaci RH darusentan – selektivní antagonista endotelinových receptorů. Také přímý blokátor reninu – aliskiren – se jevil jako nadějné antihypertenzivum, neboť kromě TK výrazně ovlivnil proteinurii u diabetiků v jedné menší studii, ale studie ALTITUDE provedená u těchto nemocných byla předčasně zastavena pro vyšší výskyt nefatálních cévních mozkových příhod u aktivně léčených osob. Další postavení aliskirenu v léčbě hypertenze závisí na výsledcích probíhajících studií.¹

Nefarmakologická léčba rezistentní hypertenze

Navzdory dostupnosti mnoha antihypertenziv zůstává řada nemocných s těžkou hypertenzí rezistentních na léčbu. Pokud u spolupracujícího pacienta s RH vyloučíme sekundární příčiny hypertenze a pacient má hodnoty TK stále vysoké i přes maximální tolerovanou medikamentózní terapii, nejsme mu již schopni navrhnout žádnou další ověřenou léčebnou alternativu. Z těchto důvodů probíhá kromě výzkumu farmakoterapie i vývoj dalšího nefarmakologického ovlivnění vysokého TK. Jako první výzkumná metoda se zkoušela stimulace karotických baroreceptorů, která v dnešní době upadá spíše do zapomnění. Naopak v posledních letech se stále větší pozornosti těší denervace renálního sympatiku.

Denervace renálního sympatiku

Chirurgická sympatektomie byla historicky používána k léčbě nemocných s maligní hypertenzí. Nesla s sebou nejenom riziko operačních a pooperačních komplikací vyplývajících z chirurgického zákroku, ale i nežádoucí účinky způsobené vlastní sympatektomií (posturální hypotenze, erektilní dysfunkce atd.). Vzhledem k důležité roli ledvin v regulaci TK zůstala myšlenka cílené renální sympatektomie stále atraktivní. Měla by mít méně nežádoucích účinků než necílená chirurgická sympatektomie. Aferentní i eferentní nervová vlákna sympatiku leží ve stěně renální tepny. Díky současným technickým možnostem bylo možné vytvořit koncept renální denervace, která je vlastně radiofrekvenční renální sympatektomií. Radiofrekvenční denervace se provádí katétrem zavedeným do renální tepny femorálním přístupem. Pilotní klinická studie s radiofrekvenční renální denervací byla publikována v roce 2009.⁸ Zařazeni byli nemocní se systolickým TK ≥ 160 mm Hg navzdory nejméně trojkombinaci antihypertenziv obsahující diuretikum. V této studii podstoupilo renální denervaci 45 nemocných.

Vstupní hodnoty TK byly 177/101 mm Hg, nemocní užívali v průměru 4,7 antihypertenziva. Tři měsíce po výkonu bylo zkontrolováno 39 pacientů, 12 měsíců po výkonu již pouze devět pacientů. V průběhu renální denervace vznikla u jednoho pacienta disekce renální tepny. Kontrola morfologie renálních tepen proběhla do jednoho měsíce angiograficky u 18 pacientů. U 14 nemocných byla po šesti měsících provedena magnetická rezonance renálních tepen. Pokles TK tři měsíce po zákroku byl 21/10 mm Hg.

Na tuto studii navazovala klinická studie s názvem SYMPLICITY HTN‑2 publikovaná koncem roku 2010.⁹ V tomto případě šlo již o randomizovanou studii s 52 nemocnými randomizovanými k intervenci a 54 nemocnými, kteří byli zařazeni do kontrolní skupiny. Výchozí TK nemocných činil 178/96 mm Hg, průměrný počet užívaných antihypertenziv byl 5,2. Hodnocení po šesti měsících od intervence se zúčastnilo 49 intervenovaných nemocných, u nichž byl pokles krevního tlaku 32/12 mm Hg oproti kontrolní skupině. V této studii nebyly hlášeny vážné nežádoucí příhody v souvislosti s výkonem. Vyšetření renálních tepen podstoupilo po šesti měsících 43 nemocných. Pouze nález u jednoho nemocného vzbudil podezření na progresi aterosklerózy renální tepny.

Současné postavení nefarmakologické léčby hypertenze v klinické praxi

Studie zabývající se elektrickou stimulací baroreflexu a denervací renálního sympatiku měly podobný výběr pacientů, studovaný soubor a i některé shodné výsledky. Na stejném počtu zařazených nemocných autoři pozorovali prakticky identický pokles TK po třech, respektive šesti měsících léčby. Dle dostupných literárních dat lze konstatovat, že oba postupy významně snižují krevní tlak u nemocných nereagujících na nejméně trojkombinaci antihypertenziv. Při hodnocení dlouhodobého účinku je třeba velké opatrnosti. Výsledky dosavadních studií vedou k celé řadě nezodpovězených otázek:

1. Zařazení pacienti do dosud publikovaných studií tvoří velmi heterogenní skupinu, neboť nebyla spolehlivě vyloučena sekundární etiologie hypertenze (zejména nejčastější forma – primární hyperaldosteronismus) s možností specifické léčby u valné části z nich.

2. Není vůbec jasné, zda pacienti s RH užívali doporučenou medikaci, tj. jaká byla jejich compliance k terapii.

3. U zařazených nemocných s RH byly rezervy ve farmakoterapii hypertenze.

4. Existuje disproporce mezi počtem zařazených nemocných na začátku a na konci sledování, resp. je patrný výrazný „drop‑out“ nemocných z nejasných důvodů.

5. Výsledky prací u osob s RH se opírají téměř výlučně o měření krevního tlaku v ordinaci. Variabilita měření TK v ordinaci lékaře s omezenou reprodukovatelností je přitom dobře známa. Nejsou k dispozici téměř žádná data z domácího měření TK a/nebo 24hodinového monitorování TK.¹⁰

Obdobným problémem je dlouhodobá bezpečnost a „praktičnost“ léčby. V první ze studií s renální denervací byla nejzávažnější periprocedurální komplikací disekce renální tepny řešená stentem. Otázkou však zůstává, zda nemůže v horizontu let docházet k častějšímu vzniku významných stenóz renálních tepen.

V současné době musíme renální denervaci považovat stále za léčbu experimentální a spolu s elektrickou stimulací baroreflexu je lze zvážit jako poslední možnost u osob s farmakologicky zcela nezvladatelnou velmi těžkou či opravdu rezistentní hypertenzí. Jejich posun do klinické praxe bude možný na základě dlouhodobé studie ukazující účinnost a bezpečnost těchto metod u větších souborů pacientů sledovaných několik let. V budoucnu se mohou objevit i další nefarmakologické postupy léčby.

Závěr

Přestože pro léčbu arteriální hypertenze máme k dispozici rostoucí řadu léčiv se spolehlivě prokázaným účinkem, nedaří se u jistého procenta nemocných s arteriální hypertenzí snížit TK na hodnoty pod 140/90 mm Hg ani při užití kombinované léčby několika antihypertenzivy. U těchto nemocných bychom vždy měli vyloučit všechny možné příčiny, které by mohly účinky předepisovaných léků snižovat, jako je nízká compliance k léčbě či četné lékové interakce, dále chybná životospráva, syndrom spánkové apnoe, primární hyperaldosteronismus nebo jiná forma sekundární hypertenze. Výsledky studií z posledních let ukazují, že pro nemocné s RH je nadějná léčba spironolaktonem v dávce 25–50 mg denně přidaná k jednoduché blokádě RAAS. Tato léčba není provázena nápadnou prevalencí obávaných nežádoucích účinků. Po selhání veškeré farmakoterapie zůstávají v záloze nefarmakologické možnosti snížení TK, jako je elektrická stimulace baroreflexu a především pak denervace renálního sympatiku. Obě tyto metody je nutno v současné době stále považovat za experimentální, vhodné jen pro selektovanou populaci těžkých hypertoniků. Navíc by se měly provádět ve specializovaných centrech v rámci multicentrických longitudinálních studií, které by měly ověřit jejich slibnou účinnost.

LITERATURA

1. Filipovský J, Widimský J, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;58:785–801.

2. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008;51:1403–1419.

3. Pikus T, Widimský J, Zelinka T, et al. Prevalence a klinická charakteristika rezistentní hypertenze. Cor Vasa 2007;49:K186–187.

4. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007;49:839–845.

5. Alvarez‑Alvarez B, Abad‑Cardiel M, Fernandez‑Cruz A, Martell‑Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin–angiotensin–aldosterone system. J Hypertens 2010;28:2329–2335.

6. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al., for ONTARGENT Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. New Engl J Med 2008;358:1547–1559.

7. Václavík J, Sedlák R, Plachý M, et al. Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension (ASPIRANT): A randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial. Hypertension 2011;57:1069–1075.

8. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter‑based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof‑of‑principle cohort study. Lancet 2009;373:1275–1281.

9. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment‑resistant hypertension (The Symplicity HTN‑2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1903–1909.

10. Widimský P, Filipovský J, Widimský J, et al. Odborné stanovisko České kardiologické společnosti a České společnosti pro hypertenzi k provádění katetrizačních renálních denervací (RDN) v České republice. Cor Vasa 2012;54:155–159.

Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc., MBA

Promoval na Fakultě všeobecného lékařství Univerzity Karlovy v Praze v roce 1989. Po promoci nastoupil jako vědecký aspirant na Kliniku nefrologie IKEM. V roce 1991 přešel jako sekundární lékař na 3. interní kliniku VFN v Praze, na které pracuje dosud. V roce 2000 absolvoval šestiměsíční odbornou stáž v Nemocnici sv. Pavla na univerzitě v Britské Kolumbii ve Vancouveru v Kanadě. V roce 2002 byl přijat jako odborný asistent na 1. lékařskou fakultu UK v Praze. Docentem vnitřního lékařství na 1. LF UK v Praze se stal v roce 2008. Jeho profesním zájmem je kardiologie a angiologie. Tématem jeho kandidátské práce, kterou obhájil v roce 2001, i pozdější habilitační práce jsou sonografické nálezy na karotidách ve vztahu k závažné koronární nemoci a sekundární hypertenzi. Je členem České kardiologické společnosti, České společnosti pro hypertenzi, České angiologické společnosti, České společnosti pro aterosklerózu.

Adresa pro korespondenci

Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc.

Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: robert.holaj@vfn.cz

Zdroj: Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře