Srdce a hypotyreóza
SOUHRN
Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Je rizikovým faktorem aterosklerózy a ischemické choroby srdeční (ICHS) a má přímý negativní vliv na funkci levé i pravé srdeční komory (hypotyreózní kardiomyopatie). Potvrzená manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem; u pacientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávkou a postupně ji zvyšujeme. Často se raději spokojíme s cílovými hodnotami tyreoidálního stimulačního hormonu v horním pásmu normálního rozmezí nebo i lehce nad ním, než abychom pacienta předávkovali. Léčba subklinické hypotyreózy u pacientů se srdečním onemocněním vyššího věku je kontroverzní a eventuální přínos by měl být vždy zvážen individuálně. (Kap Kardiol 2013; 5: 92–95)
KLÍČOVÁ SLOVA
hypotyreóza subklinická hypotyreóza protilátky proti tyreoidální peroxidáze kardiovaskulární riziko ischemická choroba srdeční dysfunkce levé komory srdeční dysfunkce pravé komory srdeční
Hypotyreóza patří mezi onemocnění masového výskytu. Prevalence manifestní hypotyreózy (zvýšené sérové koncentrace tyreoidálního stimulačního hormonu [TSH] a snížené koncentrace tyroxinu) činí 3–5 % a asi stejně častá je subklinická hypotyreóza (zvýšené koncentrace TSH a normální koncentrace tyroxinu v séru). Je zřejmé, že potenciální kardiovaskulární zdravotní rizika s nimi spojená ohrožují významnou část populace. Zatímco u manifestní hypotyreózy není o negativním vlivu na kardiovaskulární systém pochyb, u subklinické hypotyreózy jsou význam kardiovaskulárního rizika a možnosti jeho ovlivnění předmětem pokračujících diskusí.
Patofyziologie
Existují dva hlavní mechanismy negativního vlivu hypotyreózy na srdce: 1) hypotyreóza jako potenciální rizikový faktor aterosklerózy a ischemické choroby srdeční (ICHS); 2) přímý negativní vliv hypotyreózy na srdeční funkci (hypotyreózní kardiomyopatie).
Hypotyreóza jako rizikový faktor aterosklerózy a ICHS
Hypotyreóza je příčinou proaterogenní dyslipidémie a snižuje vylučování vody ledvinami, čímž přispívá k diastolické arteriální hypertenzi. Zda je hypotyreóza i nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy, zůstává otevřenou otázkou. Zdá se, že to platí především pro manifestní hypotyreózu a pro subklinickou hypotyreózu u mladších osob (< 65 let). Patofyziologický mechanismus zůstává neznámý (spekuluje se mimo jiné o roli cytoadhezivních molekul, vlivu na agregaci destiček apod.). Naopak subklinická hypotyreóza u starších osob (> 85 let) se zdá být spojena s nižší kardiovaskulární i celkovou mortalitou.
Hypotyreózní kardiomyopatie
Změny srdce u manifestní hypotyreózy jsou dobře známy. Patří sem perikardiální výpotek, porucha relaxace a kontraktility srdečního svalu s diastolickou a systolickou dysfunkcí. Průvodním jevem jsou nespecifické změny na EKG (negativní vlna T a snížená voltáž v hrudních svodech) a elevace kreatinkinázy v séru, nejednou mylně interpretovány jako ischemické změny (obr. 1). Perikardiální výpotek je způsoben sníženou glomerulární filtrací a sníženou schopností ledvin vylučovat vodu. Při těchto poruchách dochází k hromadění tekutiny ve třetích prostorech a k hyponatrémii, což je pro hypotyreózu celkem typický jev. Poškození srdečního svalu se nejprve projeví poruchou relaxace (diastolická dysfunkce). Příčinou je zřejmě změna složení proteoglykanů mezibuněčného prostoru myokardu a vazba vody na ně – podobně jako při změnách kůže. Postupně dochází i ke změně složení bílkovin myokardu a k poruše kontraktility (ke stejným změnám dochází i v příčně pruhovaných svalech – důsledkem je hypotyreózní myopatie). Tyto změny jsou reverzibilní a funkce srdečních komor se po substituční léčbě levotyroxinem normalizuje, i když to může trvat řadu měsíců.
Klinické studie
V posledních třiceti letech byla realizována řada studií a metaanalýz, z nichž většina potvrdila manifestní hypotyreózu jako významný rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality. Subklinickou hypotyreózu jako rizikový faktor potvrdily jen některé studie a metaanalýzy, a jiné toto spojení naopak zpochybnily. Jednou z hypotéz je, že kardiovaskulární riziko je u subklinické hypotyreózy závislé na věku1 (obr. 2). Metaanalýzy z posledních let totiž ukázaly, že kardiovaskulární riziko je u subklinické hypotyreózy významně zvýšeno jen u osob mladších než 65 let, a to především u postmenopauzálních žen, které jsou ohroženy nejvíce.2 U těchto osob by se také měla zvažovat léčba levotyroxinem.
Naopak ve vyšším věku se subklinická hypotyreóza zdá být naopak protektivním faktorem – příkladem je dvojnásobně nižší mortalita u osob nad 85 let s mírně vyšší koncentrací TSH (> 4,8 mIU/l).
Nemáme dosud žádné důkazy, že dlouhodobá léčba levotyroxinem u subklinické hypotyreózy (včetně osob mladších než 65 let) kardiovaskulární riziko snižuje. K dispozici jsou pouze intervenční studie, které ukázaly, že léčba příznivě ovlivňuje rizikové faktory aterosklerózy: zlepšení lipidogramu, pokles rychlosti pulsové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy, zlepšení průtokem zprostředkované vazodilatace, pokles systolického i diastolického krevního tlaku, zlepšení glomerulární filtrace, snížení intimomediální tloušťky, zvětšení průměru a. carotis a vzestup endoteliálních progenitorových buněk jako nepřímá známka zlepšení endoteliální dysfunkce. Terapie levotyroxinem u subklinické hypotyreózy také vedla ke zlepšení funkční tělesné kapacity (měřené šestiminutovým testem chůzí na běhátku)3 a ke zlepšení dysfunkce levé i pravé4 srdeční komory. Na druhou stranu kardiovaskulární morbidita byla zvýšená i u pacientů, kteří měli subklinickou hypotyreózu levotyroxinem léčenou. Řada prací také ukázala, že zejména u starších osob je relativní kardiovaskulární riziko subklinické hypertyreózy (a tedy i riziko plynoucí z předávkování levotyroxinem!) vyšší než subklinické hypotyreózy2 (obr. 3).
Diagnostika hypotyreózy
Základem diagnostiky periferní hypotyreózy je vyšetření TSH v séru. Pokud je jeho hodnota normální, lze periferní tyreoidální dysfunkci vyloučit. Pokud je koncentrace TSH zvýšena, doplníme vyšetření volného tyroxinu (FT4) a protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) v séru, event. vyšetření TSH zopakujeme. Bude‑li FT4 snížen, jde o manifestní hypotyreózu, bude‑li hodnota normální, jde o subklinickou hypotyreózu. Pozitivní TPOAb svědčí pro nejčastější příčinu hypotyreózy – autoimunitní tyreoiditidu. Ostatní příčiny jsou relativně vzácné (tab. 1). Při podezření na centrální hypotyreózu (operace nebo onemocnění hypofýzy v anamnéze, úraz hlavy, ozáření CNS, krvácení do CNS apod.) je třeba vždy doplnit vyšetření FT4. Existují i „netyreoidální“ příčiny mírné elevace TSH (tab. 2), při nichž jsou hodnoty protilátek negativní a výsledek ultrazvukového vyšetření je v normě. Tyto stavy nevyžadují léčbu levotyroxinem. Se zvýšeným TSH a sníženým FT4 se setkáme i u iatrogenní hypotyreózy vyvolané podáváním tyreostatik.
Diagnóza subklinické hypotyreózy by měla být potvrzena nejméně dvěma patologickými výsledky TSH v odstupu 2–3 měsíců a aby byla zjištěna příčina, mělo by se doplnit vyšetření TPOAb v séru nebo ultrazvuk štítné žlázy. Normalizace TSH je totiž častá: podle recentní studie5 došlo ve věkové skupině nad 65 let po dvou letech ke spontánní normalizaci TSH u 46 % osob se vstupní koncentrací TSH 4,5–6,9 mIU/l a u 10 % osob se vstupní koncentrací TSH 7–9,9 mIU/l, dále u 48 % osob se vstupně negativními TPOAb a u 15 % osob se vstupně pozitivními TPOAb.
Není‑li vyšetření FT4 dostupné, lze jej nahradit stanovením celkového tyroxinu (TT4) v séru, které je ale méně přesné; hodnoty TT4 jsou mimo jiné ovlivněny některými léčivy (např. amiodaronem). Koncentrace celkového či volného trijodtyroninu (TT3 či FT3) se vyšetřuje jen v nejasných případech a v běžné praxi je toto vyšetření nadbytečné. Jednou z indikací je snížení TSH při normální hodnotě FT4 a klinickém podezření na hypertyreózu. Při „syndromu nízkého T3“ je koncentrace FT3 snížena z důvodu porušené dejodace tyroxinu na trijodtyronin (T3) a preferenční syntézy tzv. reverzního T3, což obvykle provází závažné celkové nemoci (sepse, trauma, multiorgánové selhání, chronická malnutrice, chronické srdeční selhání apod.). Koncentrace TSH je přitom obvykle snížena, může však být i normální či zvýšená, stejně jako FT4.
Platí, že diagnostika hypotyreózy je spolehlivější v ambulantním režimu. Důvodem je to, že TSH je velmi citlivý parametr, který je ovlivněn řadou přidružených akutních i chronických chorob. Uvádí se například, že až jedna třetina hospitalizovaných pacientů má nespecificky suprimované (snížené) hodnoty TSH z netyreoidálních příčin (tab. 3). Pokud je však důvodné klinické podezření na hypotyreózu, provádíme laboratorní testy samozřejmě i za hospitalizace.
Terapie hypotyreózy u pacienta se srdečním onemocněním
Podstatou léčby hypotyreózy je hormonální substituce levotyroxinem (LT4). Orientační denní dávka je 1,5 μg LT4 na 1 kg tělesné hmotnosti, závisí však na řadě faktorů. U mladých a jinak zdravých jedinců můžeme ihned podat téměř plnou dávku. U pacientů s ICHS nebo s chronickým srdečním selháním se doporučuje začít léčbu malou dávkou (12,5–25 μg denně), která se postupně zvyšuje (o 50–100 % po 4–6 týdnech). Podobně postupujeme i u starších jinak zdravých osob, i když důkazy pro tento postup chybějí a jsou práce, které ukázaly, že i ve vyšším věku je zahájení substituce plnou dávkou bezpečné.6 Dávka LT4 se upravuje podle sérové koncentrace TSH – cílové hodnoty se rovnají normálnímu rozmezí TSH podle příslušné laboratorní metody (obvykle od 0,4–0,5 mIU/l do 4,0–5,0 mIU/l). Při léčbě pacienta se srdečním onemocněním se často raději spokojíme s hodnotami TSH v horní polovině normálního rozmezí (2–4 mIU/l), nebo i lehce nad ní, než abychom jej předávkovali. LT4 by se měl užívat nalačno alespoň 30 minut před požitím stravy a jiných léků, jinak se snižuje resorpce. Tu snižují nejvíce přípravky železa, léky snižující žaludeční aciditu (omeprazol, antacida) a iontoměniče (pryskyřice při hypolipidemické léčbě). Resorpce se také snižuje u pacientů s chronickým srdečním selháním. Než dojde ke stabilizaci stavu a optimalizaci dávky, kontroluje se TSH po 4–6 týdnech od poslední úpravy. Častější kontroly nemají velký význam, změna dávky se v sérové koncentraci TSH dříve neprojeví. U stabilizovaného pacienta stačí kontroly TSH a klinického stavu jedenkrát ročně, opakované vyšetřování FT4 a TPOAb je zbytečné.
U pacientů se srdečním onemocněním vedou neodůvodněně vysoké dávky LT4 spojené s poklesem TSH pod dolní mez normálního rozmezí (0,4–0,5 mIU/l) prokazatelně ke komplikacím (fibrilace síní, tachykardie, manifestace anginy pectoris, manifestace srdečního selhání, osteoporóza) a jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Výjimkou je tzv. supresivní léčba po odstranění štítné žlázy pro zhoubný nádor. Jejím cílem je zabránit potlačením produkce TSH růstu případné zbytkové tyreoidální tkáně nebo metastáz. I tato léčba však musí být u pacientů se srdečním onemocněním indikována s rozvahou a s přihlédnutím k poměru rizika a přínosu. U pacientů s karcinomem štítné žlázy s nízkým rizikem se spokojíme se supresí TSH do dolního pásma normálních hodnot (0,5–1,0 mIU/l). Pouze u pacientů s karcinomem štítné žlázy s vysokým rizikem je suprese agresivnější s cílovým TSH pod dolní hranici normálních hodnot, vždy však v závislosti na toleranci pacienta. Po pěti letech se v závislosti na stupni rizika tyreoidálního karcinomu suprese uvolňuje a přechází se na substituční dávku.
Manifestní hypotyreóza by měla být léčena vždy a o příznivém účinku léčby nemůže být pochyb. Indikace k léčbě subklinické hypotyreózy u pacientů se srdečním onemocněním však zůstávají nejasné a kontroverzní. Jak bylo uvedeno výše, léčba sice redukuje rizikové faktory aterosklerózy, zlepšuje srdeční funkci a možná zlepšuje tělesnou zdatnost nemocných, nemá však významný vliv na mortalitu ani morbiditu nemocných. Naopak, při předávkování levotyroxinem může být pacient léčbou i poškozen. U subklinické hypotyreózy u pacienta se srdečním onemocněním by se o léčbě mělo rozhodnout individuálně s přihlédnutím k věku, přidruženým chorobám, compliance a laboratorním nálezům (obr. 4). Vhodnými kandidáty pro léčbu jsou spolupracující nemocní, mladší než 65 let, bez anginy pectoris a pacienti se srdečním selháním (tab. 4).
Závěr
Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Potvrzená manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem, u pacientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávkou, kterou postupně zvyšujeme. Často se raději spokojíme s cílovými hodnotami TSH v horním pásmu normálního rozmezí, nebo i lehce nad ně, než abychom pacienta předávkovali. Prospěch z léčby subklinické hypotyreózy by měl být u pacientů se srdečním onemocněním zvážen vždy individuálně.
LITERATURA
1. Mariotti S. Mild hypothyroidism and ischemic heart disease: Is age the answer? J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2969–2971.
2. Ochs N, Auer R, Bauer DC, et al. Meta‑analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med 2008;148:832–845.
3. Curotto Grasiosi J, Peressotti B, Machado RA, et al. Improvement in functional capacity after levothyroxine treatment in patients with chronic heart failure and subclinical hypothyroidism. Endocrinol Nutr 2013; May 6, pii S1575‑0922(13)00094‑6.
4. Turhan S, Tulunay C, Ozduman Cin M, et al. Effects of thyroxine therapy on right ventricular systolic and diastolic function in patients with subclinical hypothyroidism: a study by pulsed wave tissue Doppler imaging. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3490–3493.
5. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1962–1969.
6. Roos A, Linn‑Rasker SP, van Domburg R et al. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, bouble‑blind trial. Arch Intern Med 2005;165:1714–1720.
Doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.
Na III. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze pracuje od roku 1998. Specializuje se na vnitřní lékařství, endokrinologii a intenzivní medicínu. Vyučuje mediky, je školitelem postgraduálních studentů, je řešitelem grantových projektů, publikuje v odborných časopisech, přednáší na odborných konferencích a je členem České endokrinologické společnosti ČLS JEP a České společnosti intenzivní medicíny ČLS JEP.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: jan.jiskra@vfn.cz
Zdroj: Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře