Roztroušená skleróza a IVF: preferujme antagonisty GnRH
Zajištění uspokojivé kvality života pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) je složitým odborným problémem, kde se plně uplatňuje potenciál multidisciplinárního přístupu. Vzhledem k obecně stoupajícímu trendu reprodukčních potíží i u zdravé populace potom není divu, že se také tito pacienti dostávají na kliniky asistované reprodukce a podstupují in vitro fertilizaci (IVF) a jiné metody, které moderní medicína nabízí. Právě možnostem a speciálním potřebám nemocných s RS se v rámci pravidelného Jarního semináře RS center, který v druhé polovině května proběhl v pražském hotelu Lindner za podpory společnosti Merck Serono, věnoval doc. MUDr. Tonko Mardešić, CS c., z pražského Sanatoria Pronatal.
T. Mardešić hned v úvodu upozornil na skutečnost, že vzhledem k absolutně nízkému počtu pacientů, kteří mají zároveň RS a reprodukční potíže, se můžeme opírat pouze o data spíše kazuistického charakteru, velké randomizované studie by byly prováděny jen velmi obtížně. O RS není známo, že by sama o sobě způsobovala sterilitu, ačkoliv exaktní studie vlivu na plodnost nebyla dosud provedena. Přesto se jedná o onemocnění, které se nejčastěji objevuje ve fertilním věku, u žen častěji než u mužů: „Problémy ale můžeme předpokládat v rovině sexuální, například snížené libido, anorgasmii u žen a erektilní dysfunkci, anejakulaci či retrográdní ejakulaci u mužů. Také zde chybí odborná práce, která by longitudinálně sledovala spermiogramy mužů s RS. Vzhledem ke skutečnostem, že se jedná o autoimunitní onemocnění a že byla popsána zkřížená reaktivita mezi štítnou žlázou a ovariem, můžeme předpokládat vyšší výskyt předčasného ovariálního selhání u žen s RS. Poruchou štítné žlázy trpí totiž celých 6–8 procent nemocných z této skupiny,“ upozornil na úvod.
Rozhoduje věk ženy
První dítě ze zkumavky se narodilo před 35 lety. Od té doby učinila věda rozsáhlý pokrok a podle dat ze Sanatoria Pronatal dojde po umělém oplodnění až k porodu 85 % párů, pakliže využijí všechny nabízené možnosti. Nejvýznamnějším prognostickým faktorem úspěchu nicméně stále zůstává věk ženy. Ačkoliv se dnes, zejména mediálně, množí zprávy o úspěšném donošení dítěte v pokročilém věku, často není zmíněno, že se v tomto případě jedná o darované oocyty. Plodnost totiž klesá přibližně od 25 let věku. Do 35 let je pokles natolik pomalý, že jej umíme kompenzovat medicínskými přístupy, zejména selekcí takových embryí pro přenos do dělohy, která mají reálnou naději na implantaci. Po 40. roce je to ale i s moderní terapií problematické. Přitom potíže oocytárního původu jsou hůře řešitelné než ty na straně muže. „Vzhledem k tomu, že jsme zvládli techniku intracytoplazmatické injekce jedinou spermií, tak nám skutečně stačí jediná mužská gameta, která navíc nemusí být morfologicky zcela v pořádku. Pokud se vezme v potaz i možnost náhradního mateřství, tak současná reprodukční medicína skutečně nabízí řešení všem párům s poruchou plodnosti. Otázkou zůstává, zda je pro ně navrhovaný postup akceptabilní,“ uvedl T. Mardešić.
Antagonisté či agonisté?
Pro úspěšný průběh IVF je nutné provést hormonální stimulaci, která zajistí dozrání většího množství oocytů než v přirozeném cyklu. V tomto směru se pracuje s ovlivněním hypotalamo‑hypofyzární osy, kdy cílem je zvýšení hladiny gonadotropinů při současné eliminaci rizika předčasné ovulace. Pro úspěch tohoto postupu je nutné vyřadit přirozené zpětnovazebné regulační mechanismy ženy. „K tomu používáme agonisty nebo antagonisty gonadotropin‑releasing hormonu (GnRH). Zároveň do protokolů zařazujeme gonadotropiny, které se dříve získávaly výhradně z moči postmenopauzálních žen. V dnešní době máme k dispozici kompletní portfolio těchto hormonů připravených rekombinantním způsobem. Výhodou je kromě vyšší čistoty produktu také stabilní koncentrace,“ vysvětlil T. Mardešić s tím, že mechanismus účinku agonistů a antagonistů GnRH je značně rozdílný. Nativní GnRH je dekapeptid se známou sekvencí aminokyselin, jeho agonisté se vyrábějí substitucí v poloze 6 a 10. Agonisté se vážou na receptory a na rozdíl od nativního peptidu nemají biologický poločas rozpadu 3 minuty, ale několik hodin. Tím se sice přechodně sekrece gonadotropinů zvýší, ale přetrvávající stimulací dojde k vyčerpání a útlumu, a tím v podstatě k reverzibilní medikamentózní hypofyzektomii. Přechodný vzestup, nazývaný flair‑up efekt, trvá asi týden až deset dní. „Tento postup nazýváme dlouhým stimulačním protokolem a donedávna se jednalo o zlatý standard v IVF pro normální pacientky. Podle současných poznatků se od nich ale pacientky s RS odlišují a ukazuje se, že je pro ně vhodnější místo agonistů použít antagonisty GnRH,“ řekl T. Mardešić. U antagonistů je molekula nativního GnRH v přípravcích 3. generace substituována na pozicích 1, 2, 3, 6 a 10. Takový peptid se kompetitivně váže na receptory, které blokuje. Účinek těchto látek tak podle T. Mardešiće nastupuje mnohem dříve, během tří až pěti hodin: „Stimulace gonadotropiny pak tedy probíhá od samotného počátku cyklu a antagonisté se přidávají v okamžiku, kdy hrozí riziko, že pacientka zareaguje vlastními zpětnovazebnými mechanismy. K tomu dochází obvykle během 6. dne cyklu. Odpověď na stimulaci se u všech protokolů monitoruje pomocí ultrazvuku, hodnotí se počet, velikost a lateralizace folikulů. Dříve rutinně sledované hladiny hormonů se dnes již trvale neměří. Také dávkování lidského choriového gonadotropinu (které navodí závěrečné dozrání vajíček) se odvozuje od ultrazvukového vyšetření. Odběr oocytů potom probíhá ambulantně transvaginální punkcí.“
Klinické studie týkající se IVF a RS
První práce sledující pacientky s RS, které se rozhodly podstoupit IVF, pochází z roku 2007. Jedná se o studii francouzských autorů, kteří nalezli v databázi šest žen za posledních 10 let. Autoři se zaměřili na tříměsíční období před IVF a dvě následující tříměsíční období po něm. „U pěti pacientek došlo k relapsu onemocnění v prvních třech měsících po IVF. Všechny relabující pacientky podstoupily dlouhý stimulační protokol s agonisty GnRH, ve kterém dochází k téměř úplnému vymizení gonadotropinů. Relaps po antagonistech GnRH nebyl popsán. Jednalo se nicméně o velmi malý vzorek, a tak autoři navázali další prací, která spojila data ze 13 univerzitních databází za 11 let. Zahrnuto bylo 32 žen s RS, které podstoupily dohromady 70 cyklů IVF, 48 z nich bylo provedeno dlouhým protokolem, 19 potom antagonisty GnRH. Riziko relapsu v prvních třech měsících po IVF při stimulaci agonisty GnRH se ukázalo i zde jako signifikantně zvýšené,“ varoval T. Mardešić s tím, že francouzští autoři provedli také práci, která popisovala průběh těhotenství: „V souboru 125 pacientek s RS v remisi se objevilo 49 těhotenství u 33 různých žen, 32 z nich bylo ukončeno porodem, 17 bylo předčasně přerušeno. Během těhotenství nebylo pozorováno zvýšené riziko relapsu, ale v prvních třech měsících po porodu se ukázalo jako trojnásobné. To dokládá spojitost mezi hormonálním stavem organismu a aktivitou onemocnění RS.“
Nejrecentnější práce z roku 2012, která se tomuto tématu věnuje, pochází z Argentiny – 16 pacientek v ní podstoupilo 26 cyklů. Všechny byly původně stimulovány agonisty GnRH v dlouhém protokolu. Relaps se objevil v prvních třech měsících u 58 % z nich, riziko aktivity onemocnění při vyšetření magnetickou rezonancí bylo devětkrát vyšší. U 73 % exacerbací se objevily nové symptomy, u zbývajících 27 % došlo ke zhoršení těch preexistujících.
První velká, prospektivní a opakovaně citovaná studie, která se tomuto tématu věnuje, je studie PRIMS – Pregnancy in Multiple Sclerosis. Ta pozorovala nižší frekvenci relapsu onemocnění během těhotenství a opět signifikantně vyšší počet relapsů v prvních třech měsících po porodu. Navíc stanovila tři prognosticky rizikové faktory výskytu relapsu v tomto období – relaps v roce předcházejícím otěhotnění, relaps během těhotenství a vyšší skóre popisující závažnost onemocnění RS.
Zmiňované práce podle T. Mardešiće kopírují data, která byla experimentálně popsána na animálních modelech. Ty totiž dokázaly imunomodulační efekt pohlavních steroidů a zároveň jejich vliv na myelinizaci a remyelinizaci neuronů periferního nervového systému. Do budoucna se tak jeví jako nosná myšlenka použití steroidů v prevenci relapsů RS, zejména v postpartálním období. Na závěr T. Mardešič shrnul výsledky, které máme nyní k dispozici: „Ačkoliv stále potřebujeme přesvědčivější data, zejména co do počtu pacientek, již nyní je zřejmé, že stimulace dlouhým protokolem za použití agonistů GnRH jsou pro tyto ženy rizikové a jsou tak relativně kontraindikovány. Měli bychom tedy preferovat použití antagonistů GnRH.“
Zdroj: Medical Tribune