Cesta k horizontu optimální hormonální terapie karcinomu prsu

Jihočeské onkologické dny se každý rok věnují jedné konkrétní oblasti onkologie, letos to byl karcinom prsu. V rámci jejich programu proběhlo sympozium společnosti Astra Zeneca, které se blíže zaměřilo na aktuální trendy hormonální léčby mamárního karcinomu.

Sympoziu předsedala doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., přednostka Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol. „Hormonální léčba zůstává stále živá a aktuální a je jednou ze stěžejních léčebných modalit, které u karcinomu prsu máme. Kromě toho, že je účinná, je také velmi dobře tolerovaná. Na rozdíl od polychemoterapie bývá i při dlouhodobém podání doprovázena jen minimem nežádoucích účinků,“ řekla v úvodu.

Léčba karcinomu prsu je dnes nemyslitelná bez úzké spolupráce s patology, i proto sympozium otevřel prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové. Sám přiznal, že jeho cílem bylo připravit zdravě skeptické sdělení, které shrne, co lze očekávat od nových molekulárnědiagnostických metod. Proto svou prezentaci nazval Začátek světlých zítřků nebo mnoho povyku pro nic?. „Pokroky v genetice a proteomice vzbuzují velké naděje a velká očekávání. Objevují se pojmy jako high resolution SNP chips, multiplexní PCR nebo sekvenování nové generace. Pro onkology je pochopitelně obtížné se v tom orientovat, ostatně je to obtížné i pro nás, kteří se v této oblasti denně pohybujeme,“ připustil.

Tuto lavinu spustil článek Molecular Portraits of Human Breast Tumours, který v roce 2000 v časopise Nature publikoval Charles M. Perou. Ten poprvé popsal takzvaný genetický otisk, jenž mapuje, které geny jsou v nádoru zapnuté či vypnuté, s tím, že podle těchto charakteristik lze nádory dělit. „To vypadalo jako obrovský přelom a průlom do klasifikace – po několika letech ale stále není zcela jasné, co to znamená pro klinickou praxi,“ komentoval prof. Ryška.

I v České republice je v omezené míře dostupný nástroj Oncotype DX, který detekuje expresi či ztrátu exprese celkem 21 genů. Umožňuje zjistit, zda daná pacientka má skóre rekurence nízké, střední nebo vysoké. Jak uvedl prof. Ryška, v zásadě jde o objektivizaci zhodnocení proliferační aktivity u hormonálně dependentního nádoru. Dalším testem je MammaPrint, ten hodnotí 70 genů, a to v nefixované čerstvé nádorové tkáni, kterou je nutné transportovat v médiu během 5 dnů do centrální laboratoře. Test opět rozlišuje nízké a vysoké riziko. Na cestě jsou další podobné testy, které zatím teprve procházejí průkazem validity v prospektivních studiích. I při použití těchto supermoderních a vysoce sofistikovaných testů ale existují některá úskalí. „Ne každý si uvědomuje, že testy je nutné standardizovat i v preanalytické fázi, tedy předtím, než vzorek dorazí do laboratoře. Vzhledem k tomu, že obdobné testy jsou poměrně ekonomicky náročné, musíme si vždy klást otázku, jakou nabízejí tyto metody přidanou hodnotu v našich konkrétních podmínkách. Co přinesou a za jakých nákladů? Víme, že zhruba polovina testovaných případů karcinomu prsu zůstává i po provedení OncotypeDX v šedé zóně středního rizika a tedy nás příliš ke konečnému rozhodnutí neposune. Podle mého názoru spočívá budoucnost těchto metod ve vytvoření komerčně dostupných kitů, které umožní obdobnou diagnostiku i mimo centrální laboratoř.“

Stejně tak je podle prof. Ryšky nutné obezřetně přistupovat ke stanovení proliferační aktivity na základě Ki‑67 „Opatrnost by měl budit už ten fakt, že hranice mezi nízce a vysoce proliferativními nádory 20 procent exprese Ki‑67 byla přijata hlasováním – z hlediska medicíny založené na důkazech to tedy je někde velmi nízko. Tento marker je dobrý sluha, ale zlý pán. Kritický pohled se opírá o několik zásadních faktorů – nádorovou heterogenitu, kdy mezi dvěma i nepříliš vzdálenými zornými poli v rámci jednoho vzorku může být obrovský rozdíl. Velmi také záleží na tom, jakou monoklonální protilátku při vyšetřování použijeme. I pro detekci Ki‑67 má obrovský význam dodržení standardizovaných podmínek preanalytické fáze, už po 48 hodinách fixace se nám arteficiálně z nádoru s původně velmi vysokou proliferační aktivitou stane nádor, který budeme hodnotit jako nízce proliferující – jen kvůli přefixování. Navíc se i zde uplatňuje do určité míry subjektivní hodnocení patologa. Ze všech těchto důvodů je Ki‑67 marker sice užitečný, ale měli bychom jej chápat jako orientační a pomocný, strategie léčby nemůže stát jen na něm.“

V této souvislosti prof. Ryška připomněl, že čas mezi operací a fixací vzorku je zásadní i v jiných oblastech. „Po osmi hodinách se z nádoru hormonálně dependentního v důsledku autolýzy stane nádor interpretovaný jako independentní. Prosím, komunikujte se svými chirurgy, aby správně fixovali nádorové tkáně. Správné zacházení s tkání je zásadní, eliminuje se tím celá řada chyb a je to přitom téměř zadarmo.“ Stejně tak je nutné komunikovat s laboratoří: „Každá laboratoř, ať už provádí diagnostiku hormonálních receptorů, Ki‑67 nebo HER‑2 amplifikace, by měla podstupovat externí hodnocení kvality. Zeptejte se, v jakém systému je zapojena, nemělo by je to uvést do rozpaků.“

ruhou část svého sdělení prof. Ryška věnoval problematice vyšetřování sentinelové uzliny, které je dnes již běžným standardem diagnostického postupu (nejen) u karcinomu prsu. „V praxi to probíhá tak, že uzlinu naplátkujeme a postupně se jí prokrajujeme do hloubky, což by mělo zaručit, že se dostaneme až k metastáze, pokud je přítomna. Je možné, že při nedostatečném prokrájení ji mineme, a pak dojdeme k falešně negativnímu výsledku. I když metastázu zachytíme, ještě hrozí, že ji můžeme nesprávně kvalifikovat – například jen okraj zachycené makrometastázy může být interpretován jako mikrometastáza. Z jedné uzliny máme třeba sto řezů, které postupně prohlížíme. V 80 procentech případů přitom nic nenajdeme,“ popsal někdy poměrně únavnou, leč velmi zodpovědnou práci.

V posledních letech se však objevuje slibná metoda označovaná jako OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification). Jde o peroperační vyšetření, které trvá přibližně 30 minut. Je založeno na faktu, že téměř všechny karcinomy prsu exprimují cytokeratin 19. „V tomto případě kvantitativně stanovujeme množství mRNA pro cytokeratin CK19 v homogenizované tkáni sentinelové uzliny. Výhodou je, že tento test v podstatě nedává falešně pozitivní výsledky. Dokáže odlišit izolované nádorové buňky, které nemají pro další klinický postup význam.“

Ani tady však nelze okamžitě přejít na nový způsob vyšetřování. „Existuje recentní práce, která popisovala soubor sedmi set po sobě jdoucích pacientek, u kterých byla provedena jak OSNA, tak klasické histopatologické vyšetření. Záchyt byl sice velmi vysoký, ke shodě došlo ale jen ve dvou třetinách případů – u zbytku byla pozitivní buď jedna, nebo druhá metoda. Zatím tedy nemůžeme říci, že OSNA je lepší a nic jí neuniká. I tady platí, že nové metody jsou slibné a nadějné, přinášejí zpřesnění a zrychlení diagnostiky. Je však třeba velmi kritický přístup a korelace se stávajícími postupy. Celá řada rizik je odstranitelná správným zacházením s materiálem,“ shrnul prof. Ryška.

Dalším přednášejícím byl přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Ten se věnoval hormonální léčbě metastatického karcinomu prsu z pohledu klinika.

Připustil, že přes veškeré naděje vkládané do čtení genomu nádorové buňky z klinického hlediska stále zůstává základní stratifikací dělení na hormonálně dependentní a independentní nádory. Tyto dvě větve se dále dělí podle statutu HER‑2 exprese. Vznikají tak čtyři hlavní skupiny s rozdílnou terapeutickou strategií. Hormonálně dependentních je přitom 65 až 75 % karcinomů prsu, častější jsou ve skupině postmenopauzálních žen. „U těchto pacientek hormonální léčba představuje nejstarší a nejbezpečnější klinicky ověřenou modalitu, a to ve všech stadiích karcinomu prsu. Není přitom prokázáno, že kombinace hormonální terapie a chemoterapie je výhodnější než hormonální léčba samotná,“ dodal prof. Petruželka s tím, že algoritmy hormonální léčby se v poslední době mění. „Velmi se diskutuje například o studii CONFIRM, která jako jediná potvrdila efekt eskalace dávky u fulvestrantu,“ upozornil prof. Petruželka. V této studii zvýšení dávky fulvestrantu vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití. Ve finální analýze bylo doloženo prodloužení mediánu celkové doby přežití o 4,1 měsíce. U ostatních antiestrogenů ani u selektivních inhibitorů aromatáz tento jev prokázán nebyl. Pro vyšší dávku fulvestrantu také hovoří nová analýza studie FIRST. Ta porovnávala anastrozol a fulvestrant v již v inovovaném vyšším dávkování a její nejnovější analýza tento režim favorizuje, pokud jde o prodloužení PFS. „Zdá se, že hlavní nevýhodou akcelerovaného dávkování je finanční toxicita,“ odlehčil jeden z hlavních problémů současné onkologie prof. Petruželka.

Velký zlom podle něj rovněž znamená studie BOLERO 2, která doložila, že rezistenci na hormonální léčbu lze zvrátit přidáním mTOR inhibitoru everolimu. Až donedávna se také říkalo, že kombinace jednotlivých přípravků hormonální terapie nepřináší další benefit. Ani to již nemusí být pravda. Prvním dokladem o účinnosti kombinovaného režimu, a to i na prodloužení přežití, je studie SWOG. Ta hodnotila kombinaci anastrozolu a fulvestrantu. Obdobná evropská studie FACT však přinesla negativní výsledky. „Zatím se zdá, že pokud nejsou nemocné předléčené hormonální léčbou, má u nich kombinace efekt. Tento předpoklad by měla validovat studie FALCON.“

Podle prof. Petruželky je velmi zajímavá i studie fáze II, jejíž výsledky byly publikovány letos a která porovnávala kombinaci selektivního inhibitoru cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6 palbociclibu a letrozolu oproti letrozolu samotnému. Průměrné PFS ve větvi s palbociclibem bylo 26,1 měsíce oproti 7,5 měsíce v kontrolní větvi. Tento výsledek je nutné potvrdit ve studii fáze III.

„Při rozšířeném armamentáriu se z metastazujícího karcinomu prsu stává chronicky léčitelné onemocnění. Je však prakticky nemožné identifikovat jedinečný režim. Nejúčinnější agens stále patří do první linie. To může platit i pro kombinaci, pokud inhibitor CDK4/6 úspěšně projde i třetí fází klinického zkoušení. Přínos kombinované hormonální léčby anastrozolem a fulvestrantem pravděpodobně vyžaduje další validaci. Je také prokazatelný přínos biologické terapie v kombinaci s hormonální terapií u HER pozitivních – trastuzumab/lapatinib v první linii. U HER‑2 negativních se uplatňuje everolimus v druhé linii. U fulvestrantu je prokazatelné zvýšení účinnosti při zvýšení dávky,“ shrnul aktuální data prof. Petruželka.

Jaká je tedy optimální sekvence hormonální léčby pokročilého karcinomu prsu? „Inhibitory aromatázy nebo fulvestrant jsou podle klinické evidence nejúčinnější léky pro hormonální monoterapii. Fulvestrant, a to i v kombinaci s inhibitorem aromatázy, je perspektivou pro hormonálně nepředléčené nemocné. U fulvestrantu je prokazatelné zvýšení účinnosti při zvýšení dávky. Při rozšířeném armamentáriu hormonální terapie je karcinom prsu chronicky léčitelné onemocnění. Kvůli jeho variabilitě je však prakticky nemožné identifikovat jedinečný preferovaný léčebný program, lze pouze stanovit pouze obecné léčebné principy,“ zakončil prof. Petruželka.

Na nové horizonty v hormonální terapii karcinomu prsu se podíval prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Zdůraznil, že hormonální léčba je kauzální součástí onkologické léčby. Je možné ji dělit na ablativní (LH‑RH analoga), kompetiční (tamoxifen, fulvestrant, antiandrogeny), inhibiční (inhibitory aromatázy) a aditivní (gestageny). Uplatňuje se v indikaci paliativní, adjuvantní, neoadjuvantní i v chemoprevenci. „Výhodou je, že jsou zde jasně definovány prediktivní faktory – hormonální receptory. Ty jsou exprimovány u většiny nádorů prsu,“ zdůraznil prof. Melichar a pokračoval: „Chceme‑li jít k horizontu, musíme postupovat po cestě. Takových cest je celá řada. Jednou z nich jsou nové (alternativní) léky. Zajímavou třídu představují například inhibitory histonových deacetyláz, mezi nimi entinostat. Tomu se podařilo prodloužit ve studii druhé fáze v kombinaci s exemestanem jak PFS, tak celkové přežití. Zde se dokonce zdá, že by mohl být i klinicky využitelný prediktivní marker, a to acetylace lysinových zbytků. Cestou kupředu je i kombinace s jinými protinádorovými léky, jak se již prokázalo ve zmíněné studii BOLERO 2.“

Otevírají se však také nové indikace. Účinnost hormonální léčby je nedoceněná ve vztahu k chemoprevenci, v této souvislosti prof. Melichar připomněl studii vedenou Paulem E. Gossem, která vzbudila obrovský zájem na ASCO v roce 2011 a jež byla zároveň publikována v časopisu NEJM. Týkala se využití exemestanu v primární prevenci karcinomu prsu a její autoři své hodnocení shrnuli s tím, že exemestan vedl u žen po menopauze a se zvýšeným rizikem karcinomu prsu k významnému snížení výskytu invazivního i preinvazivního karcinomu prsu, a to bez závažných projevů toxicity. „Chemoprevence je možností intervence u žen s vysokým rizikem, běžně ji používáme u žen s karcinomem prsu v anamnéze, kde tak snižujeme nejen riziko rekurence, ale také riziko vzniku nádoru v kontralaterálním prsu. Málo se hormonální léčba používá rovněž u nemocných s viscerálními metastázami, jak prokázala retrospektivní analýza studie BOLERO 2, a podle mého názoru ji nedoceňujeme ani u nemocných s ‚triple‑pozitivním‘ karcinomem prsu.“

Obrovskou výhodou hormonální léčby je podle prof. Melichara příznivý profil nežádoucích účinků. „I díky němu nám skýtá možnost protrahovaného podávání, a to po celé roky. Jak již bylo řečeno, i pokročilý karcinom prsu se stává chronickým onemocněním a sekvenční dlouhodobá léčba má pro pacientky značný potenciál.“ V závěru svého sdělení se prof. Melichar pokusil podívat na hormonální terapii právě z pohledu pacientek: „Nyní vyšly v časopisu Lancet Oncology výsledky studie PrefHer. Podle nich pacientky zcela jednoznačně preferují subkutánně podávaný trastuzumab oproti intravenózní aplikaci. Jak by asi dopadlo srovnání preferencí chemoterapie a hormonální léčby u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem prsu? Myslím, že by ten rozdíl byl ještě drtivější.“

Zdroj: Medical Tribune