Autoimunitní pankreatitida

SOUHRN

Autoimunitní pankreatitida je vzácnou formou chronické pankreatitidy. Histologicky rozlišujeme dva typy, které se liší klinicky, epidemiologicky a prognosticky. Oba typy dobře odpovídají na léčbu kortikosteroidy. Charakteristickými rysy autoimunitní pankreatitidy jsou nebolestivý ikterus, nově vzniklý diabetes, zvětšení pankreatu a jiné autoimunitní onemocnění v anamnéze. Diagnostika vychází ze zobrazovacích vyšetření (parenchymu, pankreatického vývodu a choledochu), laboratorního stanovení IgG4, histologického obrazu, účasti jiných orgánových systémů a odpovědi na kortikosteroidy. Autoimunitní pankreatitida 1. typu se vyznačuje difuzním zvětšením pankreatu (připomíná párek), 2. typ často vykazuje ložiskové léze v pankreatu a dlouhé striktury pankreatického vývodu bez proximální dilatace. Více než dvojnásobný vzestup sérové koncentrace IgG4 zvyšuje pravděpodobnost 1. typu, považovaného za součást syndromu asociovaného s IgG4. K vyloučení maligního nádoru a přesnému rozlišení mezi 1. a 2. typem slouží biopsie tenkou jehlou, popřípadě tru‑cut biopsie naváděná endoskopickým ultrazvukem. Histologický průkaz idiopatické centroduktální pankreatitidy (IDCP) představuje jedinou možnost spolehlivé diagnózy 2. typu. Autoimunitní pankreatitida 1. typu může probíhat paralelně s autoimunitním onemocněním jiných orgánů, u pacientů s 2. typem se často vyskytuje ulcerózní kolitida a zánět choledochu. Při vysokém stupni podezření na autoimunitní pankreatitidu je indikován terapeutický pokus s kortikosteroidy; negativní výsledek testu by měl vést k revizi diagnózy, s uvážením indikace chirurgické léčby. Nejčastější a nejzávažnější diferenciální diagnózu představují maligní nádory pankreatu a žlučových cest, k jejichž rozpoznání pomáhají zobrazovací vyšetření, biopsie a vyhodnocení terapeutického testu. Léčbou kortikosteroidy lze dosáhnout remise u více než 90 % pacientů. Riziko recidivy je vyšší u 1. typu než u 2. typu. Jsou‑li kortikosteroidy neúčinné nebo kontraindikovány, přicházejí v úvahu imunomodulátory nebo rituximab.

RESÜMEE

Die autoimmune Pankreatitis ist eine seltene Form der chronischen Pankreatitis. Je nach Histologie gibt es zwei Typen, die sich hinsichtlich klinischer Präsentation, Epidemiologie und Prognose unterscheiden. Beiden Typen sprechen gut auf Steroide an. Schmerzloser Ikterus, neu aufgetretener Diabetes, vergrößertes Pankreas und weitere Autoimmunerkrankungen in der Anamnese sind typisch für eine autoimmunpankreatitis. Die Diagnosestellung erfolgt nach Evaluation der folgenden Systeme: Bildgebung Pankreasparenchym, Bildgebung Gallengang und Pankreasgang, IgG4‑Serologie, Histologie, Beteiligung anderer Organsysteme und das Ansprechen auf Steroide. Typisch für die Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 ist ein „wurstartiges“ Pankreas. Die Autoimmunpankreatitis Typ 2 weist häufiger Herdbefunde auf. Die charakteristische Gangkonfiguration umfasst langstreckige Strikturen ohne proximale Dilatation. Ein um mehr als das 2‑Fache erhöhtes Serum‑IgG4 erhöht die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 als Teil eines IgG4‑assoziierten Syndroms. FNA oder EUS‑TCB sind unverzichtbar für den Ausschluss eines malignen Tumors und helfen in der Unterscheidung zwischen Typ 1 und Typ 2. Der Nachweis einer IDCP ist die einzige Möglichkeit zur sicheren Diagnose einer Autoimmunpankreatitis vom Typ 2. Autoimmunpankreatitis Typ 1 kann mit einer Vielzahl weiterer Autoimmunerkrankungen im Rahmen eines IgG4‑assoziierten Syndroms einhergehen. Bei Patienten mit Autoimmunpankreatitis Typ 2 finden sich gehäuft Colitis ulcerosa und Gallengangsbeteiligung. Bei hohem Verdacht auf Autoimmunpankreatitis ist ein zweiwöchiger Therapieversuch mit Steroiden gerechtfertigt. Der kritischen Reevaluierung kommt besondere Bedeutung zu, da eine chirurgische Therapie häufig die einzige alternative Methode ist. Maligne Tumore des Pankreas und der Gallengänge sind die häufigste und wichtigste Differenzialdiagnose. Hilfreich in der Unterscheidung sind die Darstellung des Gangsystems, die Gewinnung von Gewebeproben und die Reevaluation nach einem 2‑wöchigen Therapieversuch mit Steroiden. Bei über 90 % der Patienten kann mit Steroiden eine Remission erzielt werden. Das Rückfallrisiko bei der Autoimmunpankreatitis Typ 1 ist höher als bei Typ 2. Bei Versagen der Steroidtherapie oder Kontraindikationen, kann eine Therapie mit Immunmodulatoren oder Rituxmab versucht werden.

KOMENTÁŘ

Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Interní klinika, Fakultní nemocnice Ostrava

Když v roce 1976 prof. Sarles uveřejnil kasuistiku muže a nález byl uzavřen jako sklerozující forma chronické pankreatitidy s vysokou hodnotou gamaglobulinu, s největší pravděpodobností bylo poprvé popsáno onemocnění, které je dnes známé jako autoimunitní forma pankreatitidy. Definice autoimunitní pankreatitidy byla stanovena až v roce 1975 Okazakim a obecně lze říci, že toto onemocnění bylo zpočátku diagnostikováno především v Asii. Až do roku 2011 bylo používáno několik schémat diagnostických kritérií autoimunitní formy pankreatitidy a teprve v roce 2011 byla zveřejněna jak charakteristika nemoci, tak konsensuálně stanovená diagnostická kritéria.

Definice autoimunitní pankreatitidy dle International Association of Pancreatology (IAP) uvádí jako hlavní kritéria: a) průkaz difuzně anebo fokálně zvětšené slinivky břišní a přítomnost bezbolestného obstrukčního ikteru jako prvého klinického příznaku, b) cytologický anebo histologický průkaz masivní infiltrace žlázy lymfoplazmatickými buňkami se současným obrazem fibrotizace, c) promptní odpověď parametrů biochemických a morfologických na perorální podání steroidů (účinek cca do 14 dnů po nasazení kortikoidu).

V současné době je autoimunitní forma pankreatitidy dělena na 1. typ označený zkratkou LPSP (lymphoplasmatic sclerosing pancreatitis) a 2. typ označený jako IDCP (idiopathic duct centric pancreatitis).

Pro 1. typ je charakteristický nález vysoké hladiny (alespoň dvojnásobek normy) imunoglobulinu G4 v krevním séru a masivní infiltrace žlázy plazmatickými buňkami s pozitivitou IgG4. Tento typ onemocnění je velice často spojen s tzv. extrapankreatickými IgG4 pozitivní lézemi, není spojen s přítomností ulcerózní kolitidy, což je typické pro 2. typ autoimunitní pankreatitidy. Rozlišení obou typů autoimunitní pankreatitidy je především histologické, kdy pouze u 2. typu jsou přítomny tzv. GEL substance (ganulocytární epiteliální léze). Histologické znaky jsou obecně nesmírně významné pro diagnózu autoimunitní pankreatitidy, především 2. typ je prakticky spolehlivě diagnostikovatelný pouze histologicky. Mezi další typické histologické znaky u 1. typu patří obliterující flebitida a storiformní fibróza. Zásadním histologickým nálezem pro 2. typ je již zmíněná pozitivita GEL substancí a nález periacinárních eosinofilních infiltrátů.

Z klinického pohledu je evidentní, že 1. typ nalézáme u starších osob (ve věku okolo 60 let a více), 2. typ u mladších jedinců s průměrem okolo 40–50 let. U 1. typu autoimunitní pankreatitidy jsou symptomy minimální, spíše je lze popsat jako břišní diskomfort, zatímco u 2. typu je bolestivá pankreatická symptomatologie přítomna asi u 30 % nemocných. U pacientů s autoimunitní pankreatitidou 2. typu je koncentrace IgG4 většinou normální. Účinek léčby steroidy je zřejmý u obou typů nemoci. Recidivy vídáme u 15–60 % pacientů s autoimunitní pankreatitidou 1. typu, 2. typ je prakticky bez recidiv. Mezi další klinické znaky patří nově vzniklý diabetes mellitus, který se při včasném nasazení léčby steroidy většinou upraví.

Laboratorně lze prokázat pozitivitu řady nespecifických protilátek, z nichž nejčastější jsou protilátky proti laktoferinu, v akutní fázi nemoci pozitivita obstrukčních jaterních enzymů, hyperbilirubinémie, vysoká koncentrace gama‑globulinu a především, jak již bylo uvedeno, dvojnásobně vyšší hladina IgG4, než je norma (135 mg/dl). Bylo prokázáno, že vyšší hraniční hodnota IgG4 zvyšuje specificitu nálezu pro diagnostiku chorob souvisejících s IgG4. Sami máme zkušenost, že i dvojnásobek sérové koncentrace IgG4 není spolehlivým markerem autoimunitní pankreatitidy. Takto vysokou hodnotu jsme v souboru 181 osob s karcinomem pankreatu nalezli u 10,0 % vyšetřených, a přitom nikdo neměl histologické znaky autoimunitní pankreatitidy. Vzácně bývá vyšší koncentrace lipázy v krevním séru. Při použití zobrazovacích metod je typický nález segmentárně anebo difuzně zvětšeného pankreatu ve tvaru párku (sausage like), nejsou přítomny dilatace vývodu, který je kvůli tlaku buněčných elementů uvnitř žlázy spíše tenký a nerovný v rozsahu více než 1/3 délky, ale vždy bez prestenotických dilatací. Při vyšetření CT má pankreas rovněž párkovitý tvar, ale bývá často přítomno projasnění pod kapsulkou, označené jako „rim“.

Z těchto uvedených symptomů jsou sestavena kritéria označená jako kritéria na hladině významnosti 1 a na hladině významnosti 2. Jejich kombinací jsme pak schopni správně stanovit diagnózu. Jde tedy o posouzení přítomnosti parenchymatózních změn, změn pankreatického vývodu, přítomnost postižení dalších orgánů kromě pankreatu, histologické znaky a odpověď na podávání steroidů.

Mezi extrapankreatické příznaky spojené se současným nálezem autoimunitní pankreatitidy patří IgG4 sklerozující cholangoitida, retroperitoneální fibróza IgG4 pozitivní, IgG4 pozitivní sialoadenitida, Mikuliczův syndrom, IgG4 nefritida, IgG4 pneumonitida, ale i IgG4 prostatitida anebo mastitida. Nepatří sem Sjögrenův syndrom, který má jinou skladbu protilátek i histologii. Problémem ale zůstává, že řada z výše uvedených chorob, s výjimkou např. Mikuliczova syndromu anebo IgG4 cholangoitidy, nemá histologické znaky, které jsou charakteristické pro onemocnění související s IgG4. Pacienti přitom mají vysoké koncentrace IgG4 v séru a mohou mít pozitivní IgG4 ve tkáni.

IgG4 onemocnění, jak ukazují práce z roku 2012 a 2013, jsou asi v 10 % spojeny se vznikem malignit, a to nejen gastrointestinálních, a proto je doporučena dispenzarizace těchto osob i z pohledu možné kancerogeneze. U 100 hodnocených osob s autoimunitní formou pankreatitidy jsme nalezli dva karcinomy pankreatu.

První metodou volby léčby autoimunitní pankreatitidy je podání kortikoidů v dávce 40 mg per os a snižování o 5 mg týdně na udržovací dávku po dobu tří měsíců a déle. Zásadní ale je zhodnotit účinnost terapie po 14 dnech, protože nebude‑li účinek patrný, vždy je nutno ověřit správnost diagnózy. Není totiž vyloučena záměna s karcinomem pankreatu.

Autoimunitní forma pankreatitidy je vzácnější nemocí, ale vědomosti o její existenci umožní na tuto nemoc pomýšlet, protože při správné a včasné diagnóze jde o dobře konzervativně léčitelnou formu pankreatitidy.

Zdroj: Medicína po promoci