Přeskočit na obsah

Lysozomální střádavá onemocnění – morbus Gaucher

Vzácná onemocnění jsou především záležitostí praktických lékařů pro děti a dorost. Přesto je jako jeden z hlavních bodů zařadila do svého programu i VIII. jarní interaktivní konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, která se ve dnech 25.–27. dubna 2014 konala v pražském Slovanském domě. Tématu se věnovala MUDr. Věra Malinová, vedoucí lékařka stacionáře pro léčbu střádavých onemocnění, který již více než deset let funguje na Klinice dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze. Jeho součástí je i Národní centrum pro léčbu Gaucherovy choroby v České republice.

Lysozomální onemocnění (lysosomal storage diseases, LSD) řadíme mezi dědičně podmíněné poruchy metabolismu, způsobené nedostatečnou aktivitou některého z lysozomálních enzymů, popř. transportních proteinů. Vyskytují se po celém světě a panetnicky. Vyšší výskyt je v uzavřených populacích. Dědičnost je většinou autozomálně recesivní. Celkově je odhadován výskyt vzácných střádavých onemocnění na 1 : 8 200 živě narozených dětí. Příznaky LSD můžeme zaregistrovat již od novorozeneckého věku až do pozdní dospělosti. Časné formy se vyznačují těžkým průběhem s rychlou progresí a infaustní prognózou. Jedná se o multisystémové postižení s trvalým zhoršováním obtíží. Postiženy jsou metabolicky aktivní orgány a tkáně (játra, kosti, kostní dřeň, kosterní svaly, CNS, myokard). Na klinické, enzymatické a molekulární úrovni bylo popsáno již přibližně 70 různých lysozomálních poruch. Má‑li pediatr podezření na některou z LSD, potvrdí je průkaz snížené aktivity daného enzymu a mutační analýza.

Intravenózním podáním rekombinantních enzymů nebo omezením množství střádaného substrátu lze dnes některá ze střádavých onemocnění s úspěchem léčit. Omezenému počtu LSD pomůže transplantace kostní dřeně. V současné době je v naší republice možno terapeuticky ovlivnit Gaucherovu nemoc (GD typ 1, 2 a 3), Pompeho nemoc (glykogenóza typ II), Fabryho nemoc, Niemannovu‑ ‑Pickovu nemoc typ C (NPC, subtyp 1, 2) a nemoc ze střádání esteru cholesterolu (CESD). Naprosto nezbytným se jeví genetické poradenství a prenatální diagnostika v rodinách pacientů.

Mukopolysacharidózy

Samostatnou skupinou střádavých onemocnění, způsobených deficitem některého z lysozomálních enzymů odpovědných za degradaci glykosaminoglykanů (kyselých mukopolysacharidů), které se následně hromadí v různých orgánech, jsou mukopolysacharidózy (MPS) – MPS I, MPS II (m. Hunter), MPS III (Sanfilippo syndrom), MPS VI (Maroteauxův‑Lamyův syndrom). Projevují se velmi různě, ale progresivní charakter a závažnou prognózu mají společné. Kraniofaciální dysmorfie a na rentgenu obraz dysostosis multiplex jsou typické pro diagnózu některých typů MPS. Mukopolysacharidózy jsou autozomálně recesivně dědičné (kromě MPS II). V České republice se všechny typy MPS vyskytují přibližně v poměru 1 : 35 000 živě narozených dětí.

Úloha pediatra v časné diagnóze

„Podíváme‑li se na předpokládaný výskyt a skutečný počet pacientů s ověřenou diagnózou střádavých onemocnění, vidíme, že je zde stále velký schodek – hlavně u mukopolysacharidóz a glykogenóz II. typu, ale týká se to velké většiny daných onemocnění,“ připouští MUDr. Malinová. „Na jaké obtíže narazíme, chceme‑li diagnostikovat toto onemocnění? V různém věku se mohou vyskytovat různé příznaky a mohou být postiženy různé orgány. Postižení různých systémů také znamená, že pacient je sledován u hematologa, gastroenterologa, revmatologa, ortopeda, ale chybí nám syntéza. Jako praktičtí lékaři máte právě vy jedinečnou možnost uchopit danou situaci a pokusit se o komplexní pohled,“ nabádá MUDr. Malinová a dále upozorňuje: „Další zádrhel je v tom, že některé příznaky jsou podobné jiným onemocněním, která se vyskytují častěji. Celou řadu pacientů s mukopolysacharidózou jsme například odhalili v ordinacích revmatologů apod. Fenomén ‚dr. Google‘ znamená, že rodiče nemocných dětí si na internetu vyhledají mnoho informací a sami si je spojí dohromady. Mnohdy tak na diagnózu přijdou dříve než lékař.“

Co nás na LSD upozorní

„Může to být klasický fenotyp, např. typ chrliče u mukopolysacharidózy, klasické skeletální změny nebo zákal rohovky, takže na problém může přijít rentgenolog, oftalmolog aj. Když prohlížíme dítě nebo dospělého při standardním fyzikálním vyšetření, musíme se vždy pozastavit u hepatosplenomegalie. Varovným signálem mohou být laboratorní změny v krevním obraze, hepatopatie, často hypoglykémie. Dále nám pomáhají biomarkery – čili látky, které korelují s aktivitou nemoci a které nás zároveň zpětně informují o tom, zda léčíme dobře, nebo špatně – a samozřejmě zobrazovací metody. Na správnou diagnózu např. Fabryho nemoci, kterou signalizují kožní změny (angiokeratomy), vás může navést dermatolog a při cornea verticillata oftalmolog,“ vyjmenovává MUDr. Malinová. „Později nám pomáhá přímá diagnostika nebo specifická vyšetření. Může to být nález střádavých buněk při bioptickém vyšetření, ale definitivním průkazem je průkaz snížené aktivity daného enzymu, případně vyšetření na DNA úrovni, tzn. nález specifické mutace.“

„Pakliže máme suspekci na některé metabolické onemocnění, spojíme se s Ústavem dědičných poruch metabolismu, který se diagnostikou těchto poruch zabývá a sídlí ve stejném místě jako naše klinika. Posíláme tam většinou sérum, moč a nesrážlivou krev. Velkou pomocí je též tzv. metoda suché kapky, která u celé řady chorob může pomoci stanovit správnou diagnózu,“ vypočítává MUDr. Malinová. Adresa, kam můžete své nálezy směrovat, je ÚDPM, Ke Karlovu 2, 128 08 Praha 2, 224 967 794 (670).

Gaucherova choroba

Nejběžnější a jednou z nejdéle známých a nejdéle léčených lysozomálních střádavých chorob je m. Gaucher. Vyskytuje se s incidencí 1 : 60 000 panetnicky (v ČR 1 : 80 000). Tato autozomálně recesivní porucha byla pojmenována po francouzském lékaři, který ji v roce 1882 objevil. Charakterizuje ji deficit či úplné chybění enzymu glukocerebrosidázy, jehož normální funkcí je štěpit specifický lipid glukocerebrosid neboli glukosylceramid. Nepracuje‑li tento enzym normálně, neexistuje žádný jiný způsob transportu tohoto tukového materiálu z lysozomu a tzv. Gaucherovy buňky se začnou zvětšovat. Získají vzhled zmačkaného papíru s posunutým buněčným jádrem. Nalezneme je v orgánech, tkáních a kostní dřeni. Zmíněné střádání postihuje slezinu, játra, kosti a někdy CNS. Nárůst glukocerebrosidu zapříčiní situaci, která omezuje normální funkci orgánů, což se projeví symptomy Gaucherovy choroby.

Přibližně 95 % osob s Gaucherovou chorobou má typ 1, který nepostihuje CNS. Typ 2 je nejtěžší a upozorní nás na něj těžké neurologické příznaky u novorozenců. Musíme počítat s rychlou progresí a značně zkrácenou délkou života. Méně závažný než typ 2, ale závažnější než typ 1 je typ 3. Pacienti mnohdy dobře fyzicky i sociálně fungují, protože u třetího typu příznaky progredují pomaleji.

Diagnostika

Klinické podezření na Gaucherovu nemoc zvyšuje současný laboratorní nález nízkého počtu trombocytů, elevace aktivity kyselé fosfatázy v séru či chitotriosidázy v plazmě. Známky střádání ve slezině a játrech detekujeme sonograficky. Kostní dřeň obsahuje Gaucherovy buňky; magnetická rezonance končetin a páteře ukáže ztenčení kortikalis, známky střádání v kostní dřeni dlouhých kostí i obratlů. Patologické fraktury dlouhých kostí či kompresivní fraktury obratlů a také malignity hematologického charakteru bývají další komplikací. Na základě snížené aktivity glukocerebrosidázy v izolovaných leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech a na základě molekulární analýzy je pak diagnóza definitivně potvrzena.

Varovné signály pro praktického lékaře

Potenciální dospělý pacient přichází s únavou, krvácením z nosu, snadnou tvorbou modřin, petechiemi, bledostí, bolestmi kloubů, páteře a kostí, zvýšenou náchylností k infekčním onemocněním, zvětšenou slezinou a játry. Zjišťujeme zvýšené krvácení po chirurgických zákrocích, silnější menstruaci u žen a fraktury hlavně dlouhých kostí. Menší vzrůst, nižší hmotnost, než odpovídá věku a výšce, a opožděný nástup puberty musí zase varovat pediatra.

Jaké máme terapeutické možnosti?

Pravidelná substituce rekombinantního enzymu (vegagluceráza, imigluceráza, taligluceráza) intravenózní formou v intervalu dvou týdnů představuje základní terapii. Přibližně do půl roku ustupují subjektivní obtíže a normalizují se hematologické parametry, do roka pak dochází k významné redukci organomegalie a do dvou až tří let k úpravě nálezu na skeletu. Enzym nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru, proto danou terapií bohužel nelze ovlivnit neurologické příznaky. Při mírnějším průběhu onemocnění lze u některých dospělých ERT nahradit substrát‑redukční terapií (miglustat).

V ČR jsou pacienti dlouhodobě léčeni rekombinantními enzymy imiglucerázou (Cerezyme společnosti Genzyme) a velaglucerázou (VPRIV společnosti Shire). Při enzymatické substituční terapii dosud neléčených pacientů s 1. typem Gaucherovy choroby pozorujeme zlepšení koncentrace hemoglobinu a počtu destiček po devíti měsících, 24 měsících a po čtyřech letech. Po devíti a 48 měsících dochází k redukci objemu jater a sleziny.

Nejsme bezmocní

„V současné době se nám dokonce daří navracet některé pacienty do aktivního života. To dokládá příklad našeho kompletně imobilního pacienta, který po roce a půl léčby nastoupil zpátky do zaměstnání,“ vyzdvihuje MUDr. Malinová, „nejsme tedy bezmocní. Co ale k úspěšné léčbě potřebujeme? Především musíme diagnózu stanovit včas, abychom mohli zahájit terapii před ireverzibilními změnami a mohli ovlivnit nález na skeletu. Trombocytopenie není v současné době indikací ke splenektomii. K parciální splenektomii se přistupuje až tehdy, není‑li situace řešitelná farmakologicky. Nutná je samozřejmě prevence malignit, genetické poradenství a plánované rodičovství. Bez čeho se ale v žádném případě neobejdeme, je spolupráce pediatra a praktického lékaře pro dospělé se specialisty ostatních oborů,“ uzavírá MUDr. Malinová.

Více informací najdete na www.focusongaucher.cz

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…