Glatiramoidy – podobné, ale odlišné přípravky - Co potřebují lékaři pečující o nemocné roztroušenou sklerózou?
Mezinárodní seminář pro odborníky na léčbu roztroušené sklerózy se konal koncem září tohoto roku v pražském hotelu Hilton. Sešli se zde evropští specialisté, aby posoudili význam „generických“ přípravků – glatiramoidů (FOGA), jimž byl předlohou glatiramer acetát – Copaxone. Nejde totiž o „normální“ generické léky, protože bez autorizovaného postupu nelze vyrobit úplně totožnou látku. Podobný problém, možná o něco snadnější, překonávají biosimilars, tedy přípravky, které napodobují produkty vznikající na principu biotechnologických postupů, které jsme si zvykli nazývat biologickou léčbou.
„Generické léky jsou přesnou kopií jednoduché molekuly, po ověření bioekvivalence a totožnosti účinné látky lze předpokládat i stejnou účinnost a bezpečnost,“ uvedl seminář profesor Daan J. A. Crommelin (emeritní profesor Univerzity v Utrechtu, Nizozemsko). Většina lékařů však zaznamenala, že není generikum jako generikum, což například doložily kopie alendronátu, z nichž mnohé musely být staženy z trhu pro odlišnou rozpustnost tablety v zažívacím traktu, a tím pádem i odlišnou účinnost i nežádoucí účinky. Příkladů bychom našli i více, ještě daleko složitější situace je však u biosimilars, na které je nutné pohlížet jako na originální léky. Při prokazování jejich účinnosti a bezpečnosti nelze vycházet z dat získaných při testování originálních, původních léčivých přípravků biologické léčby. Z tohoto pohledu je směs proteinů, glatiramer acetát (GA), ještě složitějším případem. Jde o unikátní komplex látek, jehož účinky a bezpečnost jsou prokázány dlouhou řadou klinických studií, a to i v takových, v nichž byly komparátorem interferony. Základem výroby GA je totiž přesně definovaný výrobní postup, který zaručuje, že finální lék má požadované vlastnosti a vysokou kvalitu.
Jak u napodobenin biologických komplexů (FOGA), tak i u „kopií“ přípravků biotechnologických látek je nutné posoudit zaměnitelnost za originál. Tím profesor Crommelin uzavřel úvod k další odborné diskusi.
Od složení po klinický pokus
Údaje o FOGA z prvních klinických sledování jsou již dostupné. Přednesl je dr. Chris Holloway (ERA Consulting, UK, USA). Komplex non‑biologických látek v glatiramoidech (FOGA) obsahuje tisíce složek, z nichž všechny nejsou zcela definovány. „Výrobce coca‑coly ví, v čem spočívá jedinečnost jeho receptury, to však v případě glatiramer acetátu nevíme. Neznáme, která jeho část je zodpovědná za jeho účinnost,“ řekl s úsměvem dr. Holloway a podotkl: „Pokud se nepodaří prokázat zcela totožné složení FOGA, pak je na ně nutné nahlížet jako na novou látku.“ Ve své prezentaci pak ukázal, že nové technologie svědčí pro rozdílnost mezi GA a jeho napodobeninami (Natco, Escadra, Probiogat), a to jak ve složení, tak ve velikosti a tvaru částic. Nejdůležitější však jsou výsledky „mexického pokusu s FOGA“, v němž bylo 65 pacientů převedeno z GA na Probiogat. Nejenže vzrostl výskyt nežádoucích účinků (bolest a zánětlivá reakce v místě vpichu), ale o 200 % stoupl počet relapsů za jeden rok (2013). U poloviny nemocných došlo k novému relapsu do dvou až čtyř měsíců po změně přípravku. Proto dr. Holloway navrhuje použít nejmodernější evaluační techniky k ověření similarity (kapilární elektroforézu, rozložení iontového náboje, dynamický rozptyl světla, měření velikosti a sledování tvaru částic, sekvence aminokyselin apod.).
Tato kritéria jsou však jen jednou částí složitého problému průkazu similarity: je nutné ověřit i reakci nemocného organismu: genovou expresi pro‑ a protizánětlivých genů (CD14, přeměnu prozánětlivých Th1/Th17 na protizánětlivé Th2, reakci Treg/TFoxp3 a B‑lymfocytů apod.). Probiogat, jako další napodobeniny, na rozdíl od GA zvyšuje prozánětlivou odpověď CD14.
Závěrem dr. Holloway zdůraznil, že k ověření účinků FOGA je nutné provést další a rozsáhlejší klinické studie s adekvátním designem (nestačí similaritní jako u interferonů). Do té doby není možné považovat FOGA za adekvátní náhradu GA.
Výrobní tajemství – klíč k úspěchu
Dr. Yousif Sahly ze San Diega představil GA jako syntetický materiál, komplex čtyř přirozených aminokyselin (kyselina glutamová, alanin, lysin a tyrosin), které při výrobě tvoří nepočitatelné množství uskupení s neobjasnitelnou strukturou a neznázornitelným mechanismem působení. Výrobní proces je zahájen polymerizací, která probíhá za přesně stanovených a přísně kontrolovaných podmínek, jež jsou součástí ochranného patentu. Dalším krokem je štěpení na řetězce o přesné molekulové váze opět za přísně střežených podmínek – času reakce, teploty, za které probíhá, pH prostředí a dalších. V žádném případě se však nejedná o náhodné uskupení, ale o stabilní komplex látek, jehož výrobní proces je možné zopakovat s identickým výsledkem. GA lze nazvat nanomedicínským produktem v koloidní suspenzi. Vše – velikost částic, polymorfní stabilní struktura a textura – je předpokladem k účinnosti GA a jeho bezpečnosti stejně jako skutečnost, že každou složku GA lze přesně identifikovat. Přestože FOGA vycházejí ze stejných surovin jako GA a při běžných analýzách se jeví jako stejné, při použití nových analytických technologií lze nalézt podstatné rozdíly. Zatímco GA má stabilní strukturu, v doposud používaných FOGA jsou při ultramikroskopovém vyšetření zjistitelné nepravidelné agregáty bílkovin. Rozdíly lze nalézt i ve složení jednotlivých šarží přípravku. U GA jsou odchylky minimální, u FOGA existují značné rozdíly v důsledku rozdílného složení bílkovinného komplexu. U FOGA jsou prokazatelné rozdíly v iontovém náboji i ve struktuře náboje. Při použití nejnovějších analytických technologií jsou rozdíly i v sekvenci aminokyselin v polymerovaných řetězcích, v teplotních mapách komplexů. Význam těchto odlišností zatím není přesně znám, protože první FOGA získaly lokální registrace v jednotlivých zemích teprve v loňském roce (Mexiko, Indie, Ukrajina, Argentina, Čína).
Imunologická a genetická podstata rozdílů
Dr. Volker Knappertz (New Jersey) vysvětlil biologické vlastnosti GA a glatiramoidů. GA byl schválen k použití v praxi v roce 1996 v USA, v Evropě v roce 2000 a v současnosti se používá v léčbě RS v 58 zemích světa. Komplex bílkovin má imunogenní působení, ale pro predikci jeho účinnosti neexistují biomarkery. V letech 1995 až 2013 byly uveřejněny výsledky nejméně devíti klinických studií, které jednoznačně prokazují účinky GA na snížení rizika relapsů u RS při velmi nízkém výskytu nežádoucích účinků, z nichž nejčastější je reakce v místě vpichu.
GA působí na Th2 a FoxP3+ Treg lymfocyty, které přestupují přes hematoencefalickou bariéru a tlumí zánětlivou reakci v CNS blokováním autoantigenů. GA spouští také sekreci neurotrofních faktorů (BDNF, NT‑3, NT‑4 a dalších).
Pro porovnání účinků GA a FOGA je nutné sledovat genovou expresi po podání GA a FOGA. Bylo prokázáno, že GA ovlivňuje více než stovku signálních drah. Při hodnocení tepelných map se prokázala zcela opačná exprese genů makrofágů, monocytů (CD14), FoxP3+ T‑lymfocytů po expozici GA a FOGA. Z toho vyplývá, že skutečně nemůžeme považovat FOGA za rovnocennou náhradu GA, uzavřel dr. Knappertz.
Pomohou mým pacientům?
Poslední prezentací bylo vystoupení MUDr. Jany Lízrové Preiningerové z Neurologické kliniky 1. LF UK v Praze. Ve své přednášce se snažila najít odpověď na otázku, jak najít optimální lék pro své nemocné s roztroušenou sklerózou (RS) při zohlednění jeho dostupnosti, prokázané účinnosti a bezpečnosti v podmínkách nutnosti prokazovat poměr přínosu k rizikům a nákladům. To je realita evropského, nikoli jen českého zdravotnictví. Přitom je lékař odpovědný za to, že léčba bude vedena optimálním způsobem ve smyslu prospěchu pacienta.
Všechny kopie léků musejí prokázat, že mají stejné farmakologické, farmakokinetické, účinnostní a bezpečnostní vlastnosti. Toho lze dosáhnout v případě biotechnologických léků a non‑biologických komplexů (GA) jen klinickými studiemi se správným designem a dobře stanovenými primárními cíli.
MUDr. Jana Lízrová Preiningerová pokračovala ve svém vystoupení zamyšlením nad tím, za jakých podmínek zajistit dostupnou léčbu všem nemocným, kteří ji potřebují, s ohledem na ekonomické hledisko. Finanční kritérium hraje v dostupnosti léčby klíčovou roli a generické přípravky snižují cenu léků. Je však správné přijmout toto kritérium bez výhrad? Jaká data lze přijmout jako relevantní odůvodnění změny léčby? A nejsou již placebem kontrolované studie za hranicí etiky? Jak máme přistupovat ke generikům v léčbě RS? V případě GA a FOGA nelze za dostatečný důvod pro změnu léčby považovat farmakokinetické a bioekvivalenční studie jako u generik malých molekul.
Společnost Synthon zažádala o registraci dalšího generického přípravku, ale zatím nezískala oprávnění ani od FDA, ani od EMA. Přípravek s označením GTR ve studii GATE vykazuje po devíti měsících podobné výsledky jako GA. Délka trvání studie, která ověří účinky na RS, by ale měla činit alespoň dva roky. Je však nutné posoudit mnoho dalších aspektů, včetně imunogenicity a genové exprese, než budeme moci přijmout GTR (a další FOGA) jako alternativu ke GA.
Zdroj: Medical Tribune
