Přeskočit na obsah

Pokroky v diagnostice a léčbě tuberózní sklerózy

Přestože se tuberózní skleróza řadí mezi vzácná geneticky podmíněná onemocnění, jedná se o mezioborovou problematiku, která se týká nejen neurologů, kardiologů, dermatologů a onkologů, ale také nefrologů, genetiků a dalších specialistů. Vzhledem k tomu, že tvorba hamartomů v ledvinách je druhou nejčastější manifestací u tuberózní sklerózy a vznikající angiomyolipomy představují pro tyto nemocné potenciálně závažnou komplikaci, nepřekvapí, že odbornou konferenci s názvem „Tuberózní skleróza – pokroky v diagnostice a léčbě“, která se konala 11. února v konferenčním sále IKEM, pořádala právě Klinika nefrologie IKEM ve spolupráci s 1. LF UK a Českou nefrologickou společností.

I když se jedná o velmi specializovanou problematiku, vysoký počet posluchačů konference vypovídá o tom, že téma multidisciplinární spolupráce při péči o nemocné s tuberózní sklerózou a předávání zkušeností mezi odborníky různých specializací je velmi aktuální. Tuto koncepci odráželo také složení panelu přednášejících, ve kterém nechyběli jak zástupci lékařské genetiky, tak dětský neurolog a onkolog. O svých zkušenostech s léčbou těchto pacientů hovořili také odborníci z Kliniky nefrologie a Kliniky transplantační chirurgie IKEM. Jmenovitě to byli prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. (IKEM), prof. MUDr. Milan Macek, DrSc. (FN Motol), doc. RNDr. Radek Vrtěl, Ph.D. (FN Olomouc), MUDr. Bořivoj Petrák (FN Motol), MUDr. Karel Zitterbart, Ph.D. (FN Brno), doc. MUDr. Jiří Froněk, Ph.D., FRCS (IKEM), a MUDr. Marek Novotný (IKEM).

V úvodu konference prof. Viklický, který se ujal role hostitele a moderátora konference, připomněl, že zrádnost tohoto onemocnění nespočívá jen v pestré multiorgánové manifestaci, ale také v tom, že postižení jednotlivých systémů je věkově vázané, což spolu s relativně vzácným výskytem může činit diagnostické obtíže. S těmito nemocnými se tak setkávají nejen lékaři věnující se onemocněním dětského věku, ale následně se pacienti s tuberózní sklerózou dostávají i do péče nefrologů, onkochirurgů, popř. dalších specialistů. Proto je předávání informací a zkušeností mezi jednotlivými odborníky velmi žádoucí, stejně jako centralizace péče o tyto nemocné.

V uplatňování tohoto přístupu k problematice vzácných onemocnění není Česká republika nijak ojedinělá, jak připomněl v první přednášce prof. Macek, který rovněž vede Národní koordinační centrum pro vzácná onemocnění ve FN Motol (Věstník MZČR č. 4/2012). Seznámil v ní účastníky konference s obecnými problémy i specifiky, se kterými se potýkají pacienti se vzácnými onemocněními i lékaři a další, jichž se tato problematika týká. Zmínil se také o tom, jak je řešena tato problematika v evropském kontextu (přednášce prof. Macka věnujeme samostatný článek v této příloze).

Další prezentace již byly zaměřeny na samotnou tuberózní sklerózu (TSC). Doc. Vrtěl detailně informoval o vlastním genetickém podkladu tohoto onemocnění a shrnul současné možnosti molekulárněgenetické diagnostiky. MUDr. Petrák se následně podrobněji věnoval diagnostickým kritériím a klinickým manifestacím postižení jednotlivých orgánových systémů. O obecné zkušenosti s použitím mTOR inhibitorů v transplantační medicíně se podělil prof. Viklický (viz rámeček), po jehož vystoupení následovala přednáška MUDr. Zitterbarta, který prezentoval zkušenosti s mTOR inhibicí u nádorů spojených s tuberózní sklerózou u pacientů léčených na Klinice dětské onkologie ve FN Brno. Poslední dvě přednášky se věnovaly různým přístupům v léčbě renálního postižení u pacientů s tuberózní sklerózou. Nejprve doc. Froněk shrnul možnosti chirurgické léčby včetně zajímavých kasuistik, následně se MUDr. Novotný zaměřil na konzervativní možnosti léčby renálního postižení při tuberózní skleróze.

Multisystémové postižení s pestrou symptomatologií

Podrobné souhrny většiny přednesených sdělení byly s předstihem publikovány v listopadu loňského roku v Medical Tribune (MT 24/2014) v samostatné příloze věnované tuberózní skleróze. Následující text se proto zaměřuje převážně na možnosti konzervativní terapie nádorů spojených s tuberózní sklerózou.

V úvodu je dobré připomenout, že tuberózní skleróza patří mezi neurokutánní syndromy, pro něž je typické multisystémové postižení s pestrou symptomatologií, která se s věkem pacientů mění. Pro toto onemocnění je také charakteristický nález hamartogenních a nádorových lézí v centrální nervové soustavě a dalších orgánových systémech. Podle klinických diagnostických kritérií je diagnóza TSC jednoznačně potvrzena při nálezu dvou hlavních nebo jednoho hlavního a dvou vedlejších příznaků (diagnostických kritérií), přičemž možných hlavních příznaků je jedenáct a vedlejších devět. Podrobně se o nich zmínil ve své přednášce MUDr. Petrák, který upozornil, že v raném věku pacientů s tuberózní sklerózou dominuje kardiologická stránka, následně se rozvíjejí neurologické komplikace, později kožní problematika a v dospívání a dospělosti dominují závažné komplikace nefrologické a často psychiatrické. Nástup neurologických projevů je poměrně rychlý. „Udává se, že 90 procent pacientů s tuberózní sklerózou má někdy v průběhu života epileptický záchvat, z toho tři čtvrtiny pacientů mají první epileptický záchvat do jednoho roku věku,“ říká MUDr. Petrák s tím, že epileptické záchvaty se negativně podílejí na dalším psychomotorickém vývoji dítěte, a proto má co nejčasnější podchycení pacienta s tuberózní sklerózou a rozvojem epilepsie pro další osud pacienta obrovský význam. U pacientů se také okamžitě po prvním záchvatu doporučuje nasadit antiepileptickou terapii. Navzdory tomu mohou být neurologické projevy u TSC zcela dominující patologií.

V průběhu života je téměř u všech nemocných patrné i postižení kůže, typické jsou angiofibromy v obličeji, do obrazu TSC dále patří depigmentace, tzv. hypomelanotické makuly, unguální fibromy a névy z pojivové tkáně, tzv. šagrénové skvrny a další.

Dalším postiženým orgánem bývají ledviny. Jejich postižení bývá během života přítomno až u 85 procent všech osob s TSC. Zahrnuje jak výskyt angiomyolipomů ledvin (AML) mezenchymálního původu, tak epiteliální patologie, jako jsou epiteliální cysty, onkocytomy či renální karcinomy. Závažnost renálních komplikací vyplývá ze skutečnosti, že bývají hodnoceny jako nejčastější příčina úmrtí pacientů s TSC. Proaktivní přístup vedoucí k ochraně reziduální funkce zdravého ledvinného parenchymu může navíc oddálit rozvoj chronické renální insuficience a terminálního selhání ledvin. Podle klinického nálezu lze za tímto účelem zvážit podání inhibitorů mTOR (proteinová kináza mTOR – mammalian target of rapamycin), další možností je selektivní embolizace angiomyolipomů cestou a. renalis (u tumorů nad 8 cm nebo i menších, pokud je přítomné krvácení), popř. podle klinického nálezu a přání pacienta i resekce.

U žen se vedle výše zmíněné symptomatologie jako primární plicní projev TSC objevuje také lymfangioleiomyomatóza. Jak ukazují jednotlivé kasuistiky, také pro tyto případy je mTOR inhibice slibnou léčebnou možností, kombinovatelnou s chirurgickými přístupy.

Nádory CNS spojené s tuberózní sklerózou

Mezi benigní nádory spojené s TSC patří také subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA), které typicky vyrůstají v komorovém systému mozku, nejčastěji při foramen Monroi. SEGA jsou přítomny až u 20 procent jedinců s TSC, postižení může být i vícečetné. Nádory svým růstem mohou vyvolat obstrukční hydrocefalus a klinický obraz intrakraniální hypertenze. Metodou volby je chirurgické řešení, avšak radikální resekce SEGA není pro rozsah postižení či významná rizika pooperačního neurologického deficitu ve všech případech možná. U pacientů se SEGA, kteří vyžadují léčebný zásah, ale nejsou indikováni k chirurgické resekci, je dnes možností farmakologická léčba SEGA pomocí mTOR inhibitoru (everolimus, Votubia).

Farmakologická léčba nádorů spjatých s tuberózní sklerózou vychází ze skutečnosti, že v tkáni subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu i angiomyolipomů ledvin je přítomna hyperaktivita proteinového komplexu mTORC1, jehož hlavní složkou je proteinová kináza mTOR, což je farmakologicky ovlivnitelný molekulární terč. Publikovaná klinická pozorování i výsledky klinických hodnocení (zejména studie EXIST‑1) podle MUDr. Zitterbarta dokumentují skutečnost, že léčba everolimem u pacientů s TSC a SEGA v růstové fázi je jednoznačně spjata s klinicky významnou redukcí objemu SEGA a zlepšením kvality života. Na základě těchto dat získal everolimus registraci k léčbě SEGA jak v USA, tak v Evropě. Zkušenosti s touto léčbou mají i odborníci z Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno. Toto pracoviště je jedním ze dvou v ČR, která poskytují komplexní onkologickou péči dětem a mladistvým s nádorovými onemocněními. V rámci mezioborové spolupráce zde pečují i o několik pacientů s TSC, jejichž klinické postižení vyžadovalo léčebný zásah, ale případné chirurgické řešení nebylo možné, a proto u nich byla použita léčba inhibitory mTOR. „U všech pacientů došlo k jasnému klinickému benefitu, tedy významnému objemovému zmenšení SEGA. Léčba mTOR inhibitorem byla navíc dobře tolerována, maximální akutní toxicity byly do stupně dvě. Na základě publikovaných dat i našich zkušeností lze tedy říci, že inhibice mTOR je účinnou farmakologickou alternativou u nemocných s nádory spojenými s tuberózní sklerózou, kteří vyžadují terapeutický zásah,“ shrnuje MUDr. Zitterbart s tím, že do budoucna je třeba důkladně analyzovat dlouhodobé léčebné výsledky a chronickou toxicitu protrahovaného podání mTOR inhibitoru.

Konzervativní terapie postižení ledvin

Zkušenosti s konzervativní terapií v rámci postižení ledvin přidal i MUDr. Marek Novotný. Připomněl, že renální patologie je u pacientů s TSC vysoce prevalentní (je přítomna až u 85 procent nemocných) a s věkem progreduje. Obvykle je asymptomatická, ale v některých případech i život ohrožující. Pomalu rostoucí tumory mohou odtlačit funkční tkáň a nemocní progredují, podobně jako nemocní s polycystózou, do selhání ledvin. Jinou život ohrožující komplikací je krvácení, které se může vyskytovat opakovaně. Poněkud vzácnější komplikací je útlakový syndrom, při kterém tumory dosahují takové velikosti, že tlačí na splanchnickou oblast – výsledkem je situace, kdy pacient není schopen přijímat potravu v běžném množství. Další komplikací u pacientů s TSC je malignizace jinak benigních tumorů.

MUDr. Novotný ve své prezentaci zmínil mimo jiné i výsledky mezinárodní muticentrické klinické studie EXIST‑2, která hodnotila účinek léčby everolimem (v porovnání s placebem) na snížení celkového objemu sledovaných angiomyolipomů u pacientů s TSC (n = 118). V základní fázi studie, která trvala devět měsíců, došlo u 42 procent pacientů užívajících everolimus k více než padesátiprocentní redukci objemu renálních angiomyolipomů, a tím ke splnění primárního cíle studie. V prodloužené fázi trvající 2,5 roku dosáhlo definované léčebné odpovědi 54 procent nemocných léčených everolimem. Pokud by se za léčebnou odpověď považovalo pouze třicetiprocentní snížení objemu angiomyolipomů, dosáhlo by jí 80 procent aktivně léčených pacientů.

„V doporučení pro léčbu renálního postižení u pacientů s tuberózní sklerózou je preferován konzervativnější postup před totální nefrektomií. Při akutním krvácení je preferovanou metodou volby embolizace, pokud je to možné. U progredujících angiomyolipomů větších než tři centimetry je na základě individuálního posouzení možné volit mezi léčbou mTOR inhibitorem či provedením embolizace,“ vysvětluje MUDr. Novotný s tím, že konzervativní terapie je výhodná u multisystémového a multifokálního postižení a lze ji volit i v případě rekurující léze po ošetření invazivní metodou, popř. i jinak neřešitelných lézí.

Komplexní přístup zahrnuje také chirurgické řešení

Navzdory současným možnostem konzervativní léčby zbývá u pacientů s TSC s renálním postižením velký prostor i pro invazivní postupy, včetně chirurgického řešení. Se zajímavými kasuistikami i doporučeními, kdy a proč zvažovat resekce angiomyolipomu ledvin, popř. nefrektomii, posluchače seznámil doc. Froněk. Podle něj je o parciální nefrektomii, která bude zachovávat reziduální funkce zdravého ledvinného parenchymu, vhodné uvažovat u pacientů s angiomyolipomem větším než čtyři až osm centimetrů (asymptomatické nálezy do 8 cm mohou být léčeny ještě konzervativně) vždy, protože se jedná o mladé pacienty s relativně dobrou life expectancy. Při zvažování záchovného výkonu na ledvině je vedle samotné velikosti nádoru ovšem také rozhodující jeho uložení.

Je dobré také připomenout, že i když se jedné o benigní tumory, mohou recidivovat. Resekce je také alternativou, pokud zvažovaná embolizace nemusí být úspěšná nebo úplná, popř. ji pacient odmítá, protože si nepřeje ponechat v těle nádorovou lézi z důvodů obavy z její malignizace. Pokud nelze provést resekci angiomyolipomu z důvodu jeho rizikového uložení v centrální části ledviny nebo pokud si pacient resekci nepřeje, je indikována jednostranná nefrektomie, která se provádí také v případě výskytu krvácení při pokusu o resekci. Tyto výkony je možné provést i oboustranně, simultánně, ev. s následnou transplantací ledviny. „Přístup k léčbě pacientů s tuberózní sklerózou by měl být multimodální a jeho základem je správná diagnostika. Nemělo by se zapomínat na sledování pacientů u specialistů různých oborů, kteří při léčbě daného pacienta spolupracují, aby se zajistila komplexnost jeho léčby,“ shrnuje doc. Froněk s tím, že proces sledování by měl být systematický a dlouhodobý, protože v rámci progrese onemocnění se klinický stav nemocných neustále vyvíjí.

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…