Novinky v léčbě hyperlipidémií

SOUHRN

Máme velice spolehlivá data o příznivém a bezpečném účinku snižování koncentrace LDL cholesterolu až k hodnotám 1,3 mmol/l u vysoce rizikových osob, především u pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu. Tento dříve téměř nemyslitelný cíl je nyní dosažitelný díky novým lékům a léčebným postupům. Navíc po neúspěšných pokusech zlepšit osud nemocných izolovaným zvyšováním hodnot HDL cholesterolu se pozornost z hlediska léčby opět vrací k triglyceridům a remnantním lipoproteinům bohatým na triglyceridy včetně jejich postprandiálních hodnot. I zde se objevují nové účinné léky a léčebné postupy. V uvedeném přehledu se tedy chceme zaměřit na nové léky a na léčebné postupy ovlivňující především koncentraci LDL cholesterolu a triglyceridů včetně jejich možných nežádoucích účinků a celkové bezpečnosti.

Klíčová slova: LDL cholesterol | triglyceridy | nová hypolipidemika | účinnost | bezpečnost

SUMMARY

Already established evidence is available that aggressive lowering of LDL cholesterol down to 1.3 mmol/l is an efficient and safe method to prevent cardiovascular events, especially in patients which manifest cardiovascular disease of atherosclerotic origin. This goal, previously hardly achievable is now realistic thanks to novel therapies in the field of lipid disorders. In addition, the focus on high triglycerides, encompassing also triglyceride rich remnant lipoproteins is re-established, due to failure of clinical trials aiming to reduce cardiovascular events by specifically increasing HDL cholesterol. Regarding high triglycerides, efficient and promising therapies are available, too. This review is focused on novel therapies which reduce levels of LDL cholesterol and/or triglycerides and includes a discussion about their side effects and safety in general.

Key words: LDL cholesterol | triglycerides | novel hypolipidemic drugs | efficacy | safety

ÚVOD

Na počátku aterosklerotického procesu je nadbytek LDL částic v cirkulaci; jejich modifikace/oxidace v cévní stěně a následná interakce s monocyty vede ke vzniku pěnových buněk, k rozpadu těchto buněk a k následnému poškození cévní stěny. Toto riziko lze poměrně spolehlivě stanovit posouzením koncentrace LDL cholesterolu v běžném odběru, případně posouzením koncentrace apolipoproteinu B100, který je také ve většině laboratoří stanovován. Zjednodušeně řečeno, je‑li koncentrace LDL cholesterolu > 5 mmol/l, případně apolipoproteinu B100 > 1,1 g/l, jde již o výrazné riziko. U pacientů s přítomným kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu je bezpečná koncentrace LDL cholesterolu výrazně nižší – přibližně 1–1,3 mmol/l; tomu odpovídá koncentrace apolipoproteinu B hluboko pod hodnotou 0,8–0,7 g/l.^1,2 Dalším spouštěčem aterosklerotických změn jsou i remnantní částice bohaté na triglyceridy. Mechanismus jejich působení je velice podobný jako v případě LDL částic, nicméně tyto remnantní částice nemusejí být ani modifikovány/oxidovány a jejich interakce s monocyty probíhá již v nativním stavu. Odhad jejich přítomnosti v cirkulaci je výrazně složitější než u LDL částic. Jejich zvýšenou přítomnost může signalizovat koncentrace triglyceridů > 2,0 mmol/l, případně vyšší koncentrace non‑HDL cholesterolu (zjistí se jednoduše odečtením HDL cholesterolu od celkového cholesterolu), jehož hodnoty jsou přibližně o 0,8 mmol/l vyšší než u LDL cholesterolu. Ještě spolehlivěji lze jejich přítomnost a nežádoucí účinky odhadnout v postprandiálním stavu odečtením HDL cholesterolu a LDL cholesterolu od celkového cholesterolu.^3,4 Mnohem složitější než u předchozích dvou ukazatelů je situace u ochranného HDL cholesterolu. I když je v observačních studiích výborným prognostickým faktorem budoucích závažných klinických příhod, vliv změn koncentrací HDL cholesterolu na budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod je při různých intervencích téměř nepředvídatelný. Důvodem je, že některé podtypy HDL částic, jež nejsou zachytitelné běžně dostupnými metodami, mohou mít z hlediska vzniku aterosklerotických změn zcela protichůdné účinky. Dalším vysvětlením je i jeho velice úzké propojení s dalšími složkami látkové výměny lipidů. Podíváme‑li se tedy na běžně stanovované koncentrace lipidů (obr. 1), najdeme koncentraci celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL a LDL cholesterolu.

Nejjistějším cílem je LDL cholesterol, méně jistá data máme v případě triglyceridů a HDL cholesterol zůstává z hlediska terapie stále pohyblivým a velice nejistým cílem. V současnosti se pozornost opět zaměřuje i na lipoprotein (a) – Lp(a), což je v podstatě LDL částice spojená s molekulou podobnou plasminogenu a s vysokým aterotrombogenním potenciálem. Důvodem této pozornosti je, že nyní máme léky a léčebné postupy, které výrazně snižují i hodnotu tohoto faktoru. Nicméně hlavním cílem je snížit koncentraci LDL cholesterolu až k hodnotám přibližně 1,3 mmol/l a účinně léčit všechny vysoce rizikové pacienty, neboť jim účinná léčba zachraňuje život. Každá účinná léčba však přináší určité komplikace; i když se nevyskytují příliš často, mohou vést ke zbytečnému ukončení či nezahájení účinné terapie právě u řady vysoce rizikových osob. Tomu může zabránit i základní znalost současných a nových léků včetně jejich možných nežádoucích účinků. Cílem tohoto článku je proto podat přehled hypolipidemické terapie zaměřený na nové a v řadě případů již dostupné možnosti.

LÉKY SNIŽUJÍCÍ HODNOTU LDL CHOLESTEROLU

Základem farmakoterapie jsou stále inhibitory hydroxy‑methyl‑glutaryl‑koenzym A (HMG-CoA) reduktázy (statiny), které snižují koncentraci LDL cholesterolu v průměru o 30–40 %, u silnějších statinů a u dobře reagujících pacientů až o 60 %. Tyto léky doplňuje ezetimib, případně reziny, fibráty a niacin. Vysoké dávky statinů, případně jejich kombinace s ostatními hypolipidemiky, jsou nyní základem terapie dyslipidémií různého typu i základem prevence přidružených onemocnění (tab. 1).

Nejlepší důkazy pro snižování výskytu kardiovaskulárních příhod máme u vyšších dávek statinů a u jejich kombinací s ezetimibem. Z tohoto hlediska máme k dispozici dobrá a nová data u ezetimibu, který blokuje vstřebávání cholesterolu ze střeva a snižuje koncentraci LDL cholesterolu přibližně o 15–20 %. Ve studii IMPROVE‑IT, kde kombinace simvastatinu a ezetimibu snížila hodnotu LDL cholesterolu k přibližně 1,4 mmol/l, byl snížen i výskyt závažných klinických příhod významně více než při léčbě samotným simvastatinem.⁵ Podle posledních analýz měli největší prospěch z této terapie pacienti s diabetes mellitus. Starší hypolipidemika, fibráty a niacin také mírněji snižují hodnotu LDL cholesterolu. Nejde ale o nové léky a jejich hlavní účinek spočívá v oblasti triglyceridů a HDL cholesterolu, navíc klinické studie s nimi nepřinesly jednoznačné výsledky; proto budou pouze krátce zmíněny v kapitole o triglyceridech.

Z dietních opatření jsou dostupná data o vysoké účinnosti diety blížící se veganskému způsobu stravování (Portfolio), jejíž dodržování však není reálné v běžné populaci našich pacientů, i když příznivé účinky má i její současná modifikovaná forma.⁶ Dalším dietním opatřením ke snižování hodnot LDL cholesterolu je doplnění stravy o steroly a stanoly, které zabraňují vstřebávání cholesterolu a v dávce 1–2 g jsou doporučovány i odbornými společnostmi spolu s 10–25 g hrubé vlákniny denně.⁷

K agresivnějším metodám léčby závažných dyslipidémií se řadí LDL/Lp(a) aferézy, které i oproti novějším lékům výrazněji snižují koncentraci lipoproteinu (a). Jedná se o přístrojovou léčebnou metodu, která umožňuje selektivní odstranění LDL cholesterolu, případně zmíněného lipoproteinu (a).⁸ Během LDL aferézy dochází k výraznému snížení hodnot LDL cholesterolu i Lp(a), a to až o 80 %; LDL aferéza je prováděna ambulantně. Frekvence terapie se odvíjí od reakce jednotlivých pacientů na léčbu, většinou se provádí jednou za jeden až dva týdny a stejně jako u farmakoterapie u naprosté většiny pacientů jde o léčbu doživotní. Nicméně přináší pacientům určitý diskomfort a je vyhrazena skutečně pro nejtěžší případy.

NOVÉ LÉKY

Inhibitory proproteinových konvertáz subtilisin/kexinového typu 9

Jako velice slibné a v blízké budoucnosti dostupné se v současné době jeví inhibitory proproteinových konvertáz subtilisin/ kexinového typu 9 (PCSK9). Tyto léky výrazně snižují přirozenou deaktivaci LDL receptorů, vedou k jejich zvýšené recyklaci, a tím výrazně snižují koncentraci cirkulujícího LDL cholesterolu. Působí především v jaterních buňkách. Jejich působení má tedy jasný biologický a fyziologický podklad. Navíc se velmi hodí i jako další lék ke statinům, které hodnotu PCSK9 zvyšují především ve vyšších dávkách, čímž je oslaben jejich účinek; tento mechanismus byl právě podrobněji popsán u pravastatinu a pitavastatinu.⁹ I když v rozsáhlých studiích byl zaznamenán mírný náznak vyššího výskytu kognitivního deficitu, jde s největší pravděpodobností o chybu malých čísel (jedná se o desetiny procenta). Navíc máme data o osobách s výrazným vrozeným deficitem PCSK9 a s hodnotou LDL cholesterolu < 0,4 mmol/l, které jsou zcela bez obtíží včetně aktivního a ničím neomezovaného života.¹⁰ Nicméně v současnosti probíhají rozsáhlé prospektivní randomizované a placebem kontrolované studie k definitivnímu ověření snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a stanovení případných nežádoucích účinků. Inhibitory PCSK9 snižují koncentraci LDL cholesterolu v průměru o více než 50–60 % a jsou dobře tolerovány. Snižují i hodnoty ostatních aterogenních složek lipidového spektra, zejména nadějný je jejich účinek na lipoprotein (a), jehož koncentraci snižují v průměru o 25 %. Aplikují se podkožně jednou za dva až čtyři týdny. Bezprostředním nežádoucím účinkem jsou lokální reakce po vpichu a nazofaryngitida; dále kromě mírného a zřejmě náhodného nárůstu kognitivního deficitu nebyly popsány žádné další nežádoucí účinky. Zkoumají se i možnosti úpravy jejich molekuly a možnosti perorálního podání, ale překvapivě naprostá většina pacientů subkutánní podávání ve dvou‑ až čtyřtýdenních intervalech výborně toleruje, a dokonce je řada pacientů preferuje před perorální medikací. Tyto léky by měly být dostupné již v roce 2016 i v České republice, finanční náročnost této léčby bude vyšší, zřejmě ale ne závratně vyšší ve srovnání s dalšími léčebnými metodami, a bude možné je podávat řadě pacientů s velmi vysokým rizikem, kteří nedostatečně reagují na léčbu statiny, případně ji netolerují. Jedná se především o těžké vrozené dyslipidémie – heterozygotní a především homozygotní formy familiární hypercholesterolémie a o těžké formy polygenní hypercholesterolémie, zejména u pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu. Ve fázi konečného schvalování se nacházejí tyto přípravky: evolocumab, alirocumab a bococizumab. Zásadní rozdíly mezi všemi přípravky zatím popsány nebyly a jejich účinky jsou naprosto srovnatelné. Již řadu let probíhající studie přitom naznačují, že jde o velice účinné a přitom bezpečné léky.^11–17

Antisense oligonukleotidy proti apolipoproteinu B100

Jedním ze způsobů, jak výrazně snížit koncentraci LDL cholesterolu, je zablokovat tvorbu stěžejního proteinu LDL částic – apolipoproteinu B100. To je možné blokádou messenger ribonukleové kyseliny pomocí tzv. antisense oligonukleotidů. Antisense oligonukleotidy se vychytávají nejvíce v jaterních buňkách, což je opět činí velice vhodnými léky k ovlivnění lipidového spekra. Antisense oligonukleotidy zaměřené na apolipoprotein B100 přitom výrazně snižují i hodnoty dalších aterogenních složek lipidového spektra: počet LDL částic, koncentrace triglyceridů a lipoproteinu (a). Hlavním představitelem je mipomersen, který i u pacientů se středně zvýšenými koncentracemi LDL cholesterolu (3,4 mmol/l) snižuje jeho hodnoty o 7–71 % dle použité dávky od 50 mg/týden do 400 mg/týden. Se zvyšujícími se dávkami však stoupá i výskyt nežádoucích účinků. Nejčastější jsou lokální reakce po vpichu (podává se také parenterálně), které se vyskytují až v 97 %, a ve 20–30 % jsou tyto reakce závažnější typu pruritu, bolestí a změny barvy kůže. Alterace hodnot jaterních enzymů (alaninaminotransferázy), tedy jejich zvýšení na více než trojnásobek referenčních hodnot, jsou popisovány u přibližně jedné třetiny pacientů (33 %), u menšího počtu pacientů pak byl popsán i rozvoj jaterní steatózy, ale bez výrazných klinických konsekvencí.^18,19

Inhibitory mikrosomálního triglyceridy transportujícího proteinu

Představitelem inhibitorů mikrosomálního triglyceridy transportujícího proteinu je lomitapid.²⁰ Inhibuje přenos triglyceridů na apolipoprotein B48 (střevní buňky) nebo na již zmíněný apolipoprotein B100 v jaterních buňkách. Snižuje především vznik chylomikronů a lipoproteinů o velmi nízké hustotě, tedy ovlivňuje výrazně koncentrace triglyceridů, které jsou těmito částicemi přenášeny. Inhibice tvorby lipoproteinů o velmi nízké hustotě vede druhotně ke snížení tvorby LDL částic, a tedy hlavního terapeutického cíle, LDL cholesterolu. Nežádoucí účinky jsou zvýšená frekvence vyprazdňování stolice, jaterní steatóza (často potvrzená výpočetní tomografií nebo magnetickou rezonancí) a s tím spojené zvýšení hodnot jaterních enzymů u 10–30 % léčených osob. Lomitapid byl již schválen k monoterapii nebo i do kombinace s dalšími léky a léčebnými postupy včetně LDL/Lp(a) aferézy. V monoterapii i v kombinační léčbě u pacientů s těžkými vrozenými poruchami látkové výměny lipidů výrazně snižuje koncentraci LDL cholesterolu, apolipoproteinu B100, non‑HDL cholesterolu a lipoproteinu (a). I u pacientů s nejtěžší poruchou – s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie – snížil lomitapid podávaný po dobu jednoho měsíce v dávkách 0,03 mg/kg/den, 0,1 mg/kg/den, 0,3 mg/kg/den a 1,0 mg/kg/den hodnotu LDL cholesterolu o 25–50 %, podmínkou však bylo i výrazné omezení příjmu všech tuků ve stravě (10 % celkového energetického příjmu) přispívající ke snížení rizika vzniku steatorey způsobené malabsorpcí při inhibici mikrosomálního triglyceridy transportujícího proteinu. Při nejvyšších dávkách lomitapidu klesala koncentrace apolipoproteinů B100 o více než 55 % a triglyceridů o 65 %. Lomitapid je podáván především pacientům s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie od konce roku 2012, kdy byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA). Od té doby nebyl popsán záchyt vážnějšího poškození jater, což opravňuje k mírnému optimismu z hlediska účinku na jaterní parenchym. Nicméně případný přechod do fibrózy a cirhózy, zejména u pacientů dodržujících dietu s nízkým obsahem tuků, je stále ostražitě sledován.

MikroRNA

MikroRNA jsou ribonukleové kyseliny krátkého řetězce (18–25 nukleotidů), které jsou schopny současně regulovat desítky až stovky různých genů. Současná data ukazují, že mikroRNA regulují expresi genů zejména přes ovlivnění messenger RNA. Zatímco účinek jedné konkrétní mikroRNA na jednotlivý gen/jednotlivou messenger RNA je většinou menší, kombinace jejich účinků na větší počet messenger RNA již může mít významný vliv na expresi genů i na ucelenou metabolickou dráhu. Vzhledem k tomu, že právě regulace lipoproteinů v jaterní buňce je výrazně regulována jaterními mikroRNA, nabízí se i možnost příznivého ovlivnění této cesty. Jednou z nich je ovlivnění jaterní mikroRNA‑122, kdy zatím na experimentálním modelu myši bylo inhibicí této mikroRNA dosaženo poklesu celkové hodnoty cholesterolu. Kromě ovlivnění lipidového metabolismu se v této oblasti sleduje i možný přímý antiaterogenní vliv specifických mikroRNA. Zde se jeví nadějně blokáda mikroRNA‑33, která je spojena s efluxem cholesterolu a která v podmínkách experimentu vyvolala regresi aterosklerotických plátů. Dalšími kandidáty jsou mikroRNA‑143/145, jejichž blokáda má souvislost se snížením proliferace několika typů buněk cévní stěny spojených s aterogenními inzulty. Nicméně skutečný terapeutický účinek je stále sporný a mikroRNA zatím spíše sledujeme v cirkulaci pasivně u různých typů onemocnění, včetně aterosklerotického postižení.²¹

Vakcíny

Další rozvíjející se oblastí léčby kardiovaskulárních onemocnění je „očkování“ proti ateroskleróze.²² Nicméně i zde se jedná o převážně experimentální výzkum, kde hlavní pozornost je věnována apolipoproteinu B100 a lipoproteinu (a). O určité zrádnosti čistě experimentálního přístupu svědčí fakt, že jednou z prvních experimentálních vakcín byla vakcína proti cholesterol ester transfer proteinu (CETP), jehož blokáda výrazně zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu. Nicméně léky, které tento protein skutečně blokovaly a výrazně tak zvyšovaly koncentraci HDL cholesterolu, nebyly schopny snížit výskyt kardiovaskulárních příhod. K dalším, zatím bezejmenným, ale potenciálně užitečným lékům, které by mohly příznivě ovlivnit současně látkovou výměnu cholesterolu, sacharidů a mastných kyselin, patří duální modulátor AMP‑aktivované proteinkinázy a ATP citrátlyázy ETC‑1002. Tato látka by byla jistě velice vhodným lékem pro vzrůstající populaci pacientů s nahromaděním rizikových faktorů, zejména pacientů s takzvaným metabolickým syndromem. Léčba touto látkou vedla k poklesu koncentrace LDL cholesterolu přibližně o 30 % bez ohledu na vysoké koncentrace triglyceridů, neměla žádné výrazné nežádoucí účinky a byla dobře tolerována.²³

Přínos genetických studií k léčbě dyslipidémií

Pohled do blízké i vzdálenější budoucnosti je také zaměřen na oblast využití genetiky především v oblasti velice závažných dyslipidémií. Současné pokroky v identifikaci vzácných genetických variant mají významný vliv na zjištění rizika onemocnění a urychlují vývoj léků pro léčbu závažných dyslipidémií, včetně objevení nových principů léčby. Tyto perspektivy jsou přehledně shrnuty v právě vyšlém souhrnu.²⁴

Shrnutí zásad doporučení léčby pacientů s vysokou koncentrací LDL cholesterolu

V současné době máme velice účinné léky k razantnímu snižování koncentrace LDL cholesterolu. Otázkou je, zda jsou skutečně bezpečné. Největší obavy budí výrazné snížení koncentrace LDL cholesterolu, jehož lze v současnosti dosáhout. Zde máme varování přírody. Především mutace v genu pro mikrosomální triglyceridy transportující protein mohou způsobit hypobetalipoproteinémii či abetalipoproteinémii, vzácné genetické onemocnění, které je charakterizováno absencí apolipoproteinu B100, těžkou malabsorpcí tuků a vitaminů v tucích rozpustných, jež je přítomna již od narození, neschopností třesu, těžkými průjmy, neurologickými poruchami (akantocytózou) a steatohepatitidou.^25,26 Máme však i zmíněnou nápovědu přírody v defektu PCSK9, který přes výrazně snížené koncentrace LDL cholesterolu nevede k žádným poruchám.¹⁰ Na základě těchto nálezů je zřejmě více rizikové blokovat tvorbu lipoproteinových částic, kde hraje zásadní úlohu i úroveň blokády, jak bylo zjištěno při testovávání inhibitorů na úrovni prekursoru cholesterolu skvalenu, kdy docházelo k těžším jaterním poruchám. Naproti tomu jsou osoby a pacienti s vrozeným či s léčebně navozeným zvýšeným katabolismem lipidových částic, a to zejména LDL, vystaveni minimálnímu riziku.

LÉKY A LÉČEBNÉ METODY SNIŽUJÍCÍ KONCENTRACE TRIGLYCERIDŮ

Triglyceridy jsou poměrně nestálou složkou lipidového spektra. Z hlediska vzniku aterosklerotických změn jsou nejrizikovější jejich hodnoty v rozmezí 2–5 mmol/l. Výrazně působí zřejmě přes remnantní částice bohaté na triglyceridy, případně interferencí se zpětným transportem HDL cholesterolu. Navíc jsou‑li hodnoty triglyceridů vyšší než 5, ale spíše než 11 mmol/l, neohrožují pacienty srdečním infarktem za 5–10 let, ale bezprostředně akutní pankreatitidou při dietní chybě (alkohol, větší příjem tuků, jednoduchých cukrů). Navíc jsou zřejmě i jedním z hlavních faktorů spojujících jaterní onemocnění a aterosklerotické změny přes nealkoholickou steatózu či steatohepatitidu.²⁷ S těmito fakty zřejmě souvisejí i poměrně nejednoznačné výsledky klinických studií zaměřených na snižování koncentrací triglyceridů. Hlavním léčebným opatřením zůstává úprava životního stylu, především strava s omezením jednoduchých cukrů a tuků, případně alkoholu, snížení tělesné hmotnosti a příznivý vliv může mít i ukončení kouření. Doposud byly vyšší koncentrace triglyceridů léčeny deriváty kyseliny fibrové (fibráty), slabšími agonisty receptorů PPARα (peroxisome proliferator activated receptor alpha). Nejúspěšnějším fibrátem ve snížení výskytu kardiovaskulárních příhod byl historicky gemfibrozil, nicméně jeho nevýhodou byla řada interakcí s dalšími léky, zejména se statiny. Dalším historicky úspěšným lékem ve snižování výskytu kardiovaskulárních příhod byl niacin. Nicméně kromě jeho poměrně častých nežádoucích účinků, atak zarudnutí (flushe), nebyl v posledních studiích prokázán jeho účinek na snižování incidence kardiovaskulárních příhod při současné léčbě statiny a v současnosti u nás není dostupný. Ze starších léků/potravinových doplňků jsou v současnosti opět zkoumány ω‑3 nenasycené mastné kyseliny v rybích tucích (eikosapentaenová a dokosahexaenová kyselina) a v rostlinných olejích a semenech (α‑linolenová kyselina), které snižují především koncentrace triglyceridů, ale mohly by mít i antiaterogenní účinky cestou inhibice tromboxanu a prozánětlivých cytokinů. Nicméně klinická data nejsou zatím jednoznačná. Jak bylo zmíněno výše, velice dobrý vliv na snížení koncentrace triglyceridů mají mipomersen a především lomitapid a mírný účinek byl popsán i u inhibitorů PCSK9. Několik slibných a zcela nových léků určených ke snižování koncentrací triglyceridů je nyní zkoumáno, ale zatím bez spolehlivých dat z klinických studií. Do skupiny dyslipidémií léčených těmito léky patří především familiární chylomikronémie/ deficit lipoproteinové lipázy, případně těžší formy familiární hypertriglyceridémie. Do skupiny zcela nových léků snižujících koncentraci triglyceridů patří například genová terapie deficitu lipoproteinové lipázy (alipogene tiparvovec) a již zmíněné antisense oligonukleotidy proti messenger RNA pro inhibitor lipoproteinové lipázy, a inhibitor proti apolipoproteinu C‑III (volanesorsen). K dalším potenciálně perspektivním lékům patří inhibitor diacylglycerol acyl transferázy‑1 (pradigastat) a monoklonální protilátka proti angiopoetinu podobnému proteinu 3. Další oblastí výzkumu je hledání bezpečných a kombinovaných agonistů receptorů PPARα a PPARγ.²⁸ Nicméně určitou brzdu pro masivnější používání těchto léků bude představovat i vysoká cena.

ZÁVĚR

Hlavním léčebným cílem stále zůstává LDL cholesterol, jehož hodnoty se snažíme co nejvíce snížit především u vysoce rizikových pacientů, a to i poměrně razantními léčbnými metodami. Současné léčebné postupy, včetně podávání inhibitorů PCSK9, při snižování koncentrací LDL cholesterolu jsou shrnuty v tabulce 2.

Ostatní lipidové ukazatele – triglyceridy, ochranný HDL cholesterol a nově diskutované remnantní lipoproteiny bohaté na triglyceridy – se snažíme příznivě ovlivnit především změnami životního stylu. Při léčbě dyslipidémií u vysoce rizikových pacientů, zejména pacientů s již přítomným manifestním aterosklerotickým onemocněním, je jednoznačně prvním lékem volby účinný statin v co nejvyšší tolerované dávce a hlavním cílem je LDL cholesterol v co nejnižší koncentraci, v současnosti kolem 1,3 mmol/l, možná i nižší. U pacientů s vysokým rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod a vzdorujících i novějším léčebným postupům je pak vhodné použít LDL/Lp(a) aferézu, případně inhibitory PCSK9, v ještě extrémnějších případech lomitapid či mipomersen. S možnou výjimkou inhibitorů PCSK9 jsou nové léky diskutované v tomto přehledu určeny pro velice úzkou skupinu pacientů, pro jednotlivce či maximálně pro desítky pacientů v celé České republice; důvodem je i finanční náročnost léčby těmito přípravky.

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

LITERATURA

1. Soška V, Vaverková H, Vrablík M, et al. Stanovisko výboru ČSAT k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2011. Vnitř Lék 2013;59:120–126.

2. Vaverková H, Soška V, Rosolová H, et al., Česká společnost pro aterosklerózu. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Čas Lék Česk 2007;146:II–XV.

3. Varbo A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Extreme Nonfasting Remnant Cholesterol vs Extreme LDL Cholesterol as Contributors to Cardiovascular Disease and All‑Cause Mortality in 90000 Individuals from the General Population. Clin Chem 2015;61:533–543.

4. Varbo A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol and ischemic heart disease. Curr Opin Lipidol 2014;25:266–273.

5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al.; IMPROVE‑IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

6. Keith M, Kuliszewski MA, Liao C, et al. A modified portfolio diet complements medical management to reduce cardiovascular risk factors in diabetic patients with coronary artery disease. Clin Nutr 2015;34:541–548.

7. Reiner Z, Catapano AL, de Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818.

8. Bláha V, Bláha M, Lánská M, et al. Postavení lipoproteinové aferézy v současnosti. Vnitř Lék 2015;61:958–964.

9. Nozue T, Hattori H, Ogawa K, et al. Effects of Statin Therapy on Plasma Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9 and Sortilin Levels in Statin‑Naive Patients with Coronary Artery Disease. J Atheroscler Thromb 2016 Jan 21. [Epub ahead of print].

10. Zhao Z, Tuakli‑Wosornu Y, Lagace TA, et al. Molecular characterization of loss‑of‑function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet 2006;79:514–523.

11. Awan Z, Baass A, Genest J. Proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 (PCSK9): lessons learned from patients with hypercholesterolemia. Clin Chem 2014;60:1380–1389.

12. Robinson JG, Kastelein JJ. PCSK9 Inhibitors and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015;373:774.

13. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015;169:906–915.

14. Millar JS, Reyes‑Soffer G, Jumes P, et al. Anacetrapib lowers LDL by increasing ApoB clearance in mildly hypercholesterolemic subjects. J Clin Invest 2015;125:2510–2522.

15. Ahn CH, Choi SH. New drugs for treating dyslipidemia: beyond statins. Diabetes Metab J 2015;39:87–94.

16. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al.; Open‑Label Study of Long‑Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1500–1509.

17. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al.; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–1499.

18. Bell DA, Hooper AJ, Watts GF, Burnett JR. Mipomersen and other therapies for the treatment of severe familial hypercholesterolemia. Vasc Health Risk Manag 2012;8:651–659.

19. Crooke ST, Geary RS. Clinical pharmacological properties of mipomersen (Kynamro), a second generation antisense inhibitor of apolipoprotein B. Br J Clin Pharmacol 2013;76:269–276.

20. Vuorio A, Tikkanen MJ, Kovanen PT. Inhibition of hepatic microsomal triglyceride transfer protein – a novel therapeutic option for treatment of homozygous familial hypercholesterolemia. Vasc Health Risk Manag 2014;10:263–270.

21. Quiat D, Olson EN. MicroRNAs in cardiovascular disease: from pathogenesis to prevention and treatment. J Clin Invest 2013;123:11–18.

22. Nakagami H, Koriyama H, Morishita R. Therapeutic vaccines for hypertension and dyslipidemia. Int Heart J 2014;55:96–100.

23. Ballantyne CM, Davidson M, MacDougall D, et al. ETC‑1002 lowers LDL‑C and beneficially modulates other cardiometabolic risk factors in hypercholesterolemic subjects with either normal or elevated triglycerides. J Am Coll Cardiol 2012;59(13s1):E1625.

24. Gaudet D. Novel therapies for severe dyslipidemia originating from human genetics. Curr Opin Lipidol 2016 Feb 4. [Epub ahead of print].

25. Hooper AJ, Burnett JR. Update on primary hypobetalipoproteinemia. Curr Atheroscler Rep 2014;16:423.

26. Welty FK. Hypobetalipoproteinemia and abetalipoproteinemia. Curr Opin Lipidol 2014;25:161–168.

27. Hardy T, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol 2015;31:175–183.

28. Gryn SE, Hegele RA. Novel therapeutics in hypertriglyceridemia. Curr Opin Lipidol 2015;26:484–491.

Zdroj: