Splenomegalie vždy něco znamená – třeba Gaucherovu nemoc
Paralelou mezi prací detektiva a diferenciální diagnostikou směřující k rozpoznání vzácného onemocnění může být i forma edukačních sympozií s názvem „Diagnostika a léčba podle Sherlocka Holmese“, která jsou již více než deset let tradičně pořádána s podporou společnosti Sanofi‑Genzyme. Toto sympozium proběhlo i na letošním kongresu Evropské hematologické asociace (EHA). Šlo zde o to, jak správně vyřešit šest případů, které měly společného jmenovatele – splenomegalii. Mezi příčiny, na které je třeba v takovém případě myslet, patří i dědičné metabolické poruchy.
„Je to má stará zásada, že jakmile vyloučíte nemožné, musí být pravda to, co zbude – ať se to zdá jakkoli nepravděpodobné.“ Tuto větu vložil Arthur Conan Doyle do úst své nejslavnější postavě – Sherlocku Holmesovi. Byla i mottem sympozia, které se v rámci letošního kongresu EHA zaměřilo na splenomegalii jako na symptom, který může lékaře navést ke správné diagnóze i tam, kde jde o velmi vzácné onemocnění. Bylo zde prezentováno šest kasuistik a stopou, která je spojovala, byla právě zvětšená slezina.
„Přítomností splenomegalie se vždy musíme zabývat, tento symptom nám vždy něco říká,“ řekla v úvodu předsedající sympozia prof. Maria D. Cappelliniová, internistka, která vede centrum pro diagnostiku a léčbu vzácných onemocnění milánské univerzity. Zároveň však upozornila, že výčet nemocí, do jejichž klinického obrazu splenomegalie patří, je široký – může jít o infekce, malignity, benigní infiltrace, revmatologická onemocnění, ale také o dědičné metabolické poruchy. Tuto šíři pak reflektovalo spektrum představených kasuistik.
Když blesk uhodí dvakrát do jednoho stromu
První z nich dokládala, že pokud je diagnostikováno jedno vzácné onemocnění, ještě to neznamená, že pacient nemůže mít další. Prezentoval ji Theodoros Marinakis, který vede hematologickou kliniku aténské všeobecné nemocnice. Jednalo se o padesátiletou ženu, která si stěžovala na slabost trvající několik týdnů a zvýšenou tělesnou teplotu, při fyzikálním vyšetření byla nápadná splenomegalie hmatná čtyři cm pod žeberním obloukem. Laboratorně byla dokumentována anémie, leukocytóza s posunem doleva a nízké LAP skóre. Aspiraci kostní dřeně pacientka odmítla. Diagnostický proces směřoval k hematologické malignitě a byl zakončen potvrzením přítomnosti filadelfského chromosomu s BCR‑ABL fúzním onkogenem – jednalo se tedy o chronickou myeloidní leukémii. Jak se ale ukázalo, nebyl to definitivní diagnostický závěr. Pacientce byl podáván imatinib ve standardním dávkování 400 mg/den a tato léčba vedla po třech měsících ke kompletní hematologické odpovědi a parciální cytogenetické odpovědi. Podle CT však splenomegalie neustupovala a navíc se rychle prohlubovala osteoporóza. Tentokrát již pacientka souhlasila s aspirací a vyšetřením kostní dřeně. Při vyšetření byly odhaleny početné Gaucherovy buňky. Následný test potvrdil deficit glukocerebrosidázy, a tedy i Gaucherovu nemoc.
„V tomto ojedinělém případě zkomplikovala diagnostiku koexistence dvou vzácných onemocnění, která by měla být léčena separovaně – CML dlouhodobým a možná trvalým podáním tyrosinkinázových inhibitorů (imatinib, dasatinib, nilotinib), Gaucherova choroba pak substitučně,“ uvedl dr. Marinakis. Tak tomu u pacientky i bylo – pokračovala v terapii imatinibem a zahájila enzymovou substituční léčbu. V řádu několika málo měsíců došlo k ústupu splenomegalie a normalizaci anémie.
Vždy je dobré poslouchat, co pacient říká
Další případ popisovala Cristina Fraga, hematoložka z HDES nemocnice na Azorských ostrovech. Hlavní stopou tu bylo prostředí, kde nemocný žil a pracoval – venkovská farma, kde se mimo jiné choval dobytek. Padesátiletý muž lékařskou pomoc vyhledal kvůli bolestem kloubů a flu‑like syndromu. Jinak se nacházel v celkově dobrém stavu, bez významnější rodinné anamnézy. Symptomy se zhoršovaly, přidalo se noční pocení, lékař zaznamenal splenomegalii, CRP bylo zvýšené, jaterní testy elevované. Pacient byl přijat k hospitalizaci. Proběhla aspirace kostní dřeně, avšak s normálním nálezem, hemokultura byla negativní. „I tady se potvrdilo, že vždy se vyplatí poslouchat pacienta. Správným směrem nás navedla jeho pracovní anamnéza, jako farmář se denně staral o kozy. Nakonec jsme PCR potvrdili brucelózu melintetis, antropozoonózu, která se na člověka přenáší z koz a ovcí. Terapie doxycyklinem a rifampicinem vedla k dobré odpovědi a nemocný se vyléčil bez následků,“ popsala C. Fraga.
Napoví vysoký ferritin a nízké LDH
Populace aškenázských Židů představuje z mnoha hledisek specifickou skupinu – a platí to i pro výskyt dědičných poruch. U některých nemocí se zde prevalence zvyšuje řádově. Hovořila o tom dr. Hanna Rosenbaumová z Izraele, která vede centra pro léčbu Gaucherovy choroby v Nazaretu a v Haifě. Ta prezentovala případ 32letého muže, který příslušel právě k tomuto etniku. Přicházel s malátností a bolestmi v zádech, už jeho rodinný lékař upozorňoval na splenomegalii a hepatomegalii. Základním laboratorním zjištěním byla pancytopenie a vysoký ferritin (960 mg/dl). Zobrazovací vyšetření výpočetní tomografií potvrdilo splenomegalii s množstvím hypodenzních ložisek. To vedlo k podezření na přítomnost splenického lymfomu, ve tkáni sleziny získané z biopsie však nebyla detekována žádná monoklonalita. Analýza kostní dřeně ukázala na infiltraci Gaucherovými buňkami. Pacient byl odeslán k dovyšetření do centra pro Gaucherovu chorobu. Zde byl proveden test na glukocerebrosidázu. Aktivita enzymu byla velmi nízká, genotypizace potvrdila, že pacient je homozygotem pro mutaci N370S.
Pacient tedy zahájil substituční terapii v dávce 60 jednotek/kg/měsíc. Po devíti měsících objem jater a sleziny významně poklesl, anémie vymizela, přetrvávala osteoporóza a částečně i trombocytopenie. Po dvou letech substituční léčby byla velikost jater i sleziny v normě, stejně jako počet trombocytů, zvýšila se i denzita kosti. Pacient v substituční léčbě pokračuje, aniž by jej obtěžovaly bolesti skeletu. „Své studenty učím, že když se setkají s pacientem se splenomegalií, nízkým LDH a vysokým ferritinem, je namístě test na Gaucherovu nemoc. U tohoto nemocného byly přitom tyto informace k dispozici již relativně brzy. Noduly ve slezině nejsou s touto úvahou v rozporu, jejich nález je u Gaucherovy nemoci častý,“ shrnula Hanna Rosenbaumová.
Scestí v podobě Evansova syndromu
Dr. Theodoros Marinakis se vrátil s případem 35leté pacientky, u níž se zkomplikovala cesta k diagnóze revmatologického onemocnění. Stěžovala si na únavu, byla přítomna splenomegalie pět centimetrů pod žeberní oblouk, podle výpočetní tomografie bez zvětšení mízních uzlin. Krevní obraz ukázal na pancytopenii, další vyšetření pak na zvýšené retikulocyty. Coombsův test byl pozitivní. Biochemické vyšetření plazmy prokázalo zvýšený bilirubin. Zde diagnostický proces nejprve vedl k Evansovu syndromu – vzácnému autoimunitnímu onemocnění, pro něž je typická hemolytická anémie a trombocytopenie. Léčbou volby jsou zde kortikoidy. Ty také pacientka začala užívat. Hematologické parametry se po prednisonu upravily, ale splenomegalie přetrvávala. Nemocná byla poslána na specializované revmatologické pracoviště, kde diagnostikovali systémový lupus erythematodes. Léčba byla v jejím případě založena na kortikoidech a hydroxychlorochinu. Splenomegalie v řádu několika málo měsíců vymizela – je však pravděpodobné, že terapie bude modifikována podle vývoje onemocnění. „V tomto případě známky hemolýzy a trombocytopenie vedly omylem k diagnóze Evansova syndromu, neustupující splenomegalie si však vynutila přehodnocení tohoto závěru,“ uvedl dr. Marinakis.
Dvacet let s Gaucherovou nemocí
Cristina Fraga ve své další kasuistice dokumentovala, jaký význam pro pacienta se vzácným onemocněním může mít stanovení správné diagnózy – zvláště když jde o chorobu, u níž existuje specifická léčba. Musela se ale vrátit v čase o dvacet let. Tehdy byla k dalšímu zhodnocení odeslána 34letá žena, kterou sužovaly únava a hypermenoragie, později se přidala i bolest kloubů. Základní vyšetření odhalilo trombocytopenii, splenomegalii a rovněž vysoký ferritin. Z rodinné anamnézy byla významná informace o příbuzenském svazku rodičů.
V nátěru kostní dřeně byly přítomny Gaucherovy buňky a diagnózu Gaucherovy choroby potvrdilo i vyšetření aktivity příslušného enzymu.
Hned jak to bylo možné, nemocná zahájila substituční terapii a pokračuje v ní dodnes. „Ačkoli trpí závažným chronickým onemocněním, žije téměř normální život, symptomy včetně bolestí kloubů jsou pod kontrolou,“ zakončila Cristina Fraga.
Někdy je třeba rozlišit dvě střádavá onemocnění
Poslední případ demonstrovala opět dr. Hana Rosenbaumová. Ukázala na něm, že někdy může být problém rozlišit dvě střádavá lyzosomální onemocnění. V centru zájmu tu byl 67letý muž židovského etnika, narozený v Maroku. Přicházel se suchým kašlem, nevýraznou pancytopenií a hepatosplenomegalií. Z rodinné anamnézy vyplynulo, že zvětšenou slezinu měli i jeho otec a bratr. „Na naši kliniku jej referoval jeho rodinný lékař s podezřením na Gaucherovu nemoc. Test aktivity glukocerebrosidázy však vyšel normálně. Důležitý byl nález bilaterální infiltrace na RTG plic, denzity mléčného skla (ground glass opacity) byly popsány i na CT. To nás navedlo směrem k Nieman‑Pickově nemoci. To, že uvažujeme správně, potvrdil nález specifických ‚sea‑blue‘ histiocytů v nátěru kostní dřeně.“
Nieman‑Pickova nemoc představuje vzácnou lyzosomální střádavou poruchu s autosomálně recesivní dědičností. Příčinou je deficit nebo absence kyselé sfingomyelinázy. Sfingomyelin se pak akumuluje v makrofázích retikuloendotelového systému – převážně v plicích, kostní dřeni, slezině a játrech, u určitého subtypu i v CNS. Hlavními symptomy jsou hepatosplenomegalie a chronická pulmonální intersticiální infiltrace.
„Specifická léčba v tomto případě není, enzymová substituční terapie je teprve v klinických studiích. Pacient je nyní sledován čtyři roky a poskytujeme mu dle potřeby symptomatickou léčbu,“ uvedla Hanna Rosenbaumová.
Na závěr sympozia se diskuse stočila také ke vztahu Gaucherovy nemoci a mnohočetného myelomu. Riziko vzniku mnohočetného myelomu je mezi nemocnými s Gaucherovou chorobou výrazně zvýšené; monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je pak dokumentována až u pětiny těchto pacientů. Symptomy obou nemocí se přitom do značné míry překrývají – například anémie anebo skeletální projevy. „Nemocné s Gaucherovou chorobou bychom měli sledovat i s cílem včasného podchycení vzniku myelomu. A naopak – pokud u nemocného s myelomem splenomegalie neustupuje, měli bychom pomyslet i na možnost této dědičné metabolické poruchy. Je to důležité zvláště u mladších pacientů,“ řekla prof. M. Cappeliniová.
MĚLI BYSTE VĚDĚT...
Gaucherova nemoc je nejčastější z lyzosomálních střádavých poruch. Výskyt tohoto dědičného metabolického onemocnění se odhaduje na 1 : 40 000 až 1 : 60 000 jedinců, u některých uzavřených populací je tento poměr mnohem nepříznivější – např. u aškenázských Židů až 1 : 850. Uplatňuje se zde autosomálně recesivní dědičnost. Tuto nemoc charakterizuje deficit či úplná absence enzymu glukocerebrosidázy, jehož normální funkcí je štěpit specifický lipid glukocerebrosid neboli glukosylceramid. Nepracuje‑li tento enzym správně, neexistuje žádný jiný způsob transportu tohoto tukového materiálu z lyzosomu a vznikají tzv. Gaucherovy buňky. Ty postupně infiltrují játra, slezinu, kostní dřeň a plíce, což se projevuje relativně širokým spektrem symptomů. Mezi příznaky Gaucherovy nemoci patří anémie, trombocytopenie (petechie a další krvácivé projevy), splenomegalie a hepatomegalie. Osteoporotické a osteolytické změny vedou ke skeletálním bolestem a patologickým frakturám. Přibližně 95 procent osob s Gaucherovou chorobou má typ 1, který nepostihuje CNS, u Gaucherovy nemoci typu 2 a 3 do klinického obrazu patří i neurologické projevy – např. abnormální oční projevy, retroflexe krku nebo myoklonická epilepsie.
V České republice probíhá dlouhodobě screeningový projekt pro včasné odhalení Gaucherovy nemoci. Pro pacienty s nejčastějšími příznaky tohoto onemocnění, neobjasněnou splenomegalií a/nebo trombocytopenií je možné testy objednat zdarma na www.spravnadiagnoza.cz.
Zdroj: Medical Tribune
