Přeskočit na obsah

Nové možnosti pro nemocné s mCRC

U metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC) se stále udržuje pozitivní trend prodlužujícího se přežití pacientů. To s sebou přináší potřebu uvažovat v delším časovém horizontu. O tom, jak využít potenciál všech léčebných modalit v celém kontinuu péče, se hovořilo i na letošním Světovém kongresu gastrointestinální onkologie (WCGC), který na přelomu června a července proběhl v Barceloně. Novým možnostem farmakoterapie pro předléčené nemocné s mCRC se věnovalo sympozium, které podpořila společnost Servier.

 

Kolorektální karcinom je příkladem nádoru, kde stále dochází k výraznému pokroku v možnostech léčby. Ještě v devadesátých letech byl ale považován za chemorezistentní onemocnění, jedinou aktivní cytotoxickou látkou byl 5‑fluorouracil (5‑FU) modulovaný leukovorinem. Nemocní s lokalizovaným onemocněním mohli být vyléčeni chirurgicky, malá skupina pacientů mohla profitovat z adjuvantní chemoterapie, u pokročilého onemocnění však většina nemocných do roka zemřela. Po rozvoji kombinovaných chemoterapeutických režimů následovala cílená terapie, zlepšily se i možnosti v adjuvantní terapii. Rozvinuly se chirurgické techniky, které jsou mnohem citlivější k ochraně funkce orgánů, u více pacientů je zachována normální střevní pasáž bez nutnosti stomie. Tyto jednotlivé kroky ve svém souhrnu vedly k tomu, že se celkové přežití zlepšilo téměř o dvacet měsíců a nyní ve studiích dosahuje přes třicet měsíců. Přesto zdaleka ne všichni pacienti využijí všechny potenciální možnosti léčby. „Vezmeme‑li jako základ nemocné, kteří podstoupí léčbu první linie, léčbu druhé linie dostane jen 53 procent z nich a léčbu třetí linie už pouze 28 procent. Mnozí nemocní, kteří po prvoliniové terapii už v léčbě nepokračují, jsou přitom v dobrém výkonnostním stavu,“ řekl na WCGC v úvodu sympozia věnovanému optimalizaci léčby předléčených pacientů prof. Eric Van Cutsem z Katolické univerzity v belgické Lovani.

 

Je nutné využívat celé kontinuum péče

Téměř současně s kongresem WCGC vyšla nová evropská doporučení pro léčbu metastazujícího kolorektálního karcinomu. O tomto materiálu se zmínil prof. Dirk Arnold, vedoucí onkologického centra nemocnice CUF v Lisabonu. Nová doporučení kladou důraz právě na výkonnostní stav: kromě pacientů, kteří mohou přímo podstoupit resekci metastáz, jsou jen dvě další skupiny. Hlavním vodítkem pro jejich odlišení je výkonnostní stav pacienta, tedy zda je jeho stav dostatečně dobrý („fit“), aby mohl absolvovat intenzivní a maximálně efektivní léčbu, či nikoliv. Prof. Arnold zdůraznil, že ke všem důležitým rozhodnutím u pacientů v dobrém výkonnostním stavu by mělo dojít v rámci multidisciplinárního týmu. „Při výběru léčby první linie je hlavní pracovat s šancí na vyléčení a tam, kde to lze, usilovat o resekci metastáz. U dalších linií jsou cíle už jiné, v každém případě je nutné využívat ve prospěch pacienta celé kontinuum péče,“ řekl prof. Arnold.

 

Dva měsíce navíc

Novou možnost pro nemocné, kteří již vyčerpali dosud dostupné možnosti léčby, představuje lék Lonsurf, který klinickým hodnocením procházel pod označenímTAS‑102. Jde o perorální protinádorový léčivý přípravek na bázi kombinace trifluridinu a tipiracil hydrochloridu. Aktivní komponentou v tomto přípravku je trifluridin – antineoplastický nukleosidový analog, který je začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkce. Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiraciilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin. Trifluridin je znám už po desetiletí a jeho protinádorová aktivita byla potvrzena již v době nástupu fluorouracilu. Pokud by měl být účinný v monoterapii, vyžaduje dávkování s neakceptovatelnou toxicitou. Ve spojení s tipiracilem vykazuje stabilnější farmakokinetický profil s výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků. V preklinických studiích prokázal trifluridin/ tipiracil‑hydrochlorid protinádorovou aktivitu proti buněčným liniím kolorektálního karcinomu citlivým i rezistentním vůči 5‑FU. „Mechanismus účinku TAS‑102 poskytuje dobré zdůvodnění pro jeho účinnost i u pacientů rezistentních na 5‑fluorouracil,“ uvedl v této souvislosti E. Van Cutsem.

Tento lék je již schválen k léčbě mCRC v Evropě i v USA a doporučené postupy jej uvádějí jako novou možnost léčby. Již dříve byl zahrnut do amerických NCCN guidelines a nyní figuruje i ve zcela aktuálních doporučených postupech ESMO, kde je o Lonsurfu uvedeno: „Perorální přípravek kombinující trifluridin a tipiracil hydrochlorid recentně prokázal, že je účinný u nemocných s refrakterním mCRC. Vede k signifikantnímu prodloužení celkového přežití, které je podobné jako u regorafenibu, avšak s menší toxicitou, a proto je potenciální novou možností. Trifluridin/tipiracil je doporučen pro pacienty předléčené fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u RAS wild‑type nemocných anti‑EGFR protilátkami.“

Přípravek TAS‑102 byl vyvinut v Japonsku a japonští autoři také v roce 2012 publikovali v časopise Lancet studii druhé fáze, která hodnotila jeho účinnost a bezpečnost u vysoce předléčených pacientů s mCRC. Ta ukázala, že TAS‑102 vykazuje slibnou účinnost a snášenlivost, resp. dobře zvladatelnou toxicitu.

Do studie vstoupili nemocní, kteří již byli léčeni dvěma a více chemoterapeutickými režimy a byli refrakterní k fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu.

Celkem 169 pacientů bylo v poměru 2 : 1 randomizováno do dvou skupin. V první dostávali TAS‑102 (35 mg/m2/dávka, podávaný perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu). Jako komparátor bylo v kontrolní skupině použito placebo. Všem pacientům ve studii byla k dispozici nejlepší možná podpůrná léčba.

Už v této studii TAS‑102 prokázal statisticky významný přínos z hlediska celkového přežití. Jeho medián byl 9,0 měsíce v rameni se studijní látkou TAS‑102 a 6,6 měsíce ve skupině kontrolní.

U 50 procent pacientů léčených TAS‑102 byla dokumentována neutropenie stupně 3 nebo 4.

Na kongresu WCGC byla v odborném programu prezentována nová subanalýza této studie, podle které je neutropenie pozitivním prediktivním faktorem. U pacientů, u nichž se při prvním cyklu neutropenie objevila, bylo přežití signifikantně delší než u nemocných, kde první cyklus nebyl doprovázen tímto nežádoucím účinkem.

Dále se u 28 procent pacientů ve větvi s aktivní terapií vyskytla leukopenie a u 17 procent anémie. Žádný pacient nezemřel v souvislosti s léčbou.

„Na základě těchto dat následovala globální studie RECOURSE s velmi podobným designem, stejnou dávkou a stejným režimem dávkování,“ uvedl prof. Van Cutsem, který byl jedním z hlavních investigátorů této studie třetí fáze, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2015 v časopise New England Journal of Medicine. Do dvojitě zaslepeného hodnocení vstoupilo 800 pacientů z Evropy, USA, Austrálie i Japonska, kteří byli v minulosti léčeni chemoterapií založenou na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu. Všichni pacienti kromě jednoho dostávali bevacizumab a všichni pacienti kromě dvou s nádory nemutovaného (wild‑type) onkogenu KRAS dostávali panitumumab nebo cetuximab. „Jednalo se tedy o vysoce předléčené pacienty, u nichž byly stávající možnosti léčby vyčerpány nebo téměř vyčerpány,“ zdůraznil prof. Van Cutsem. Medián věku byl 63 let a všichni nemocní měli výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

Pacienti byli v poměru 2 : 1 randomizováni buď do větve se studijním přípravkem TAS‑102 (n = 534), nebo do kontrolní skupiny s placebem (n = 266). Primárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití.

Medián celkového přežití v rameni studie s TAS‑102 byl 7,1 měsíce, zatímco v kontrolní skupině tento klíčový parametr dosáhl hodnoty 5,3 měsíce (HR = 0,68; 95% CI 0,58–0,81; p < 0,001). Výsledky celkového přežití potvrdila aktualizovaná data, která nedávno prezentoval Robert J. Mayer na kongresu ASCO GI. Rozdíl v celkovém přežití se ustálil na dvou měsících.

Benefit z podávání TAS‑102 byl zaznamenán ve všech předdefinovaných skupinách a nezávisle na RAS statusu nádoru (RAS wild‑type karcinom byl dokumentován u poloviny nemocných).

Šedesát jedna procent (n = 485) ze všech randomizovaných pacientů dostávalo fluoropyrimidin jako součást posledního léčebného režimu před randomizací, a z nich 455 (94 procent) bylo v této době rezistentních vůči fluoropyrimidinu. I u těchto pacientů se přínos TAS‑102 pro celkové přežití uchoval (HR = 0,75). Nejčastějším nežádoucím účinkem zaznamenaným v souvislosti s léčbou přípravkem TAS‑102 byla neutropenie (u 38 procent takto léčených nemocných – jen u čtyř pacientů však šlo o febrilní neutropenii) a leukopenie (u 21 procent pacientů). Čtyři procenta pacientů ve skupině s aktivní léčbou přerušila terapii kvůli nežádoucím účinkům, u placeba to byla dvě procenta, rozdíl mezi oběma rameny je tedy v tomto ohledu minimální. „TAS‑102 má tedy akceptovatelný bezpečnostní profil,“ uvedl Erich Van Cutsem.

 

Jak to říci pacientům?

Na to, jak tyto výsledky transformovat do klinické praxe, a také na praktické aspekty léčby TAS‑102 se zaměřil prof. Alberto F. Sobrero, který vede onkologický program v nemocnici San Martino v italském Janově. „Klinické studie nám dávají odpověď, co je nejefektivnější u velkého souboru nemocných. U konkrétního pacienta hledáme, co je nejlepší právě pro něj. Nemusí to být totéž. Volba terapeutické strategie se obecně řídí tím, co víme o jednotlivých léčebných modalitách, charakteristikami nádoru a faktory, které závisejí na pacientovi. V guidelines se pracuje především s daty popisujícími samotnou léčbu, v praxi naopak dominují faktory, které souvisejí s naším pacientem a vlastnostmi jeho nádoru.“

Komunikovat s pacienty o vědeckých důkazech o léčbě je podle prof. Sobrera pro kliniky každodenní výzva. „Ve studii RECOURSE bylo celkové přežití 7,2 měsíce proti 5,2 měsíce ve prospěch TAS‑102. Devadesát procent z nás ale pacientovi neřekne: Tento lék vám dá dva měsíce života. Poměr rizik pro tento výsledek byl 0,69, ani to nám při kontaktu s nemocným mnoho nepomůže. Celkové přežití a poměr rizik jsou přesvědčivé pro nás a pro regulační úřady, ale pro pacienty už méně. V komunikaci s pacienty je podle mě lepší uvádět, kolik nemocných přežívá po určitém časovém úseku. Ve studii RECOURSE po roce přežívalo 27 procent nemocných léčených TAS‑102 oproti 17 procentům na placebu. Můžeme tedy říci: Vaše šance, že budete žít po roce, je o padesát procent vyšší. To je pro pacienty důležité.“

Podle prof. Sobrera je také podstatné, že ve studii RECOURSE byl medián času do zhoršení výkonnostního stavu 5,7 měsíce u pacientů léčených TAS‑102 a čtyři měsíce v kontrolní skupině. „Pacienti slyší na to, když jim díky těmto datům můžeme říci: Tento lék prodlužuje čas do okamžiku, kdy se budete cítit hůře.“

Stejně tak prof. Sobrero zdůraznil, že benefit z léčby TAS‑102 byl dokumentován napříč populací pacientů: „Z vodopádových grafů vidíme, že z této léčby profituje téměř každý. Není to tak, že některý nemocný na léčbu zareaguje velmi dobře a jiný vůbec a my nevíme proč.“

Zdroj: Medical Tribune

Doporučené