Nová doporučení pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu

Na začátku července v Barceloně proběhl Světový kongres gastrointestinální onkologie (WCGC). Pokud jde o metastazující kolorektální karcinom (mCRC), v centru zájmu zde byla nová evropská doporučení léčby tohoto nádoru. Ta vyšla téměř současně s kongresem a celá řada přednášejících se na ně odvolávala. Tyto guidelines mimo jiné zohledňují stále lepší porozumění heterogenitě mCRC a jedním z jejich rysů je posílení přístupu založeného na ovlivnění epidermálního růstového faktoru (EGFR) v první linii léčby nemocných s RAS wild‑type karcinomem.

Z mnohastránkového dokumentu přinášíme základní přehled doporučených postupů. Kompletní text je publikován v Annals of Oncology 2016 Aug;27(8):1386–1422 (doi: 10.1093/annonc/ mdw235), je dostupný i v online verzi.

Doporučení vzniklo jako konsensus při diskusi jednotlivých odborníků – členů pracovních skupin pro jednotlivé oblasti diagnostiky a léčby mCRC. Jejich úkolem bylo provést literární rešerši a na základě síly doporučení podle pravidel evidence‑based medicine a vlastních zkušeností doporučit optimální postupy. Guidelines obsahují celkem 21 složených bodů.

Molekulární patologie a biomarkery (Doporučení 1–9)

Potvrzení diagnózy je nutné provést rentgenologicky a histologickým vyšetřením bioptického vzorku nádoru, a to ještě před zahájením léčby. Je lépe získat větší počet malých vzorků (ideálně deset). Materiál by měl být zpracován a zmražen pro nové další analýzy a molekulární testování. Způsob optimální fixace a konzervace, aby nedošlo k degradaci bílkovin a nukleových kyselin, je stále předmětem diskuse. Obecně se uznává fixace 4% formaldehydem po dobu 6 až 48 hodin.

V dalším postupu hraje zásadní roli patolog. Ten posoudí kvalitu odebraných vzorků a jejich způsobilost k další analýze (DNA, RNA, KRAS a BRAF mutace). Je nutné upozornit, že až 30 procent buněk odebraných vzorků není reprezentativních pro celý nádor, zejména při použití Sangerova sekvenování. Při nízkém obsahu nádorových buněk ve vzorcích mají patologové k dispozici speciální metody, které zvýší koncentraci nádorových buněk ve vyšetřovaném materiálu (na více než 50 procent).

Pokud je primárně provedena resekce tumoru, pak je v 80 procentech případů k dispozici dostatek reprezentativní tkáně mCRC. Při testování stavu KRAS mutace však často vyšetření primárního tumoru, metastáz a lymfatických uzlin dávají opačné výsledky (4–32 procent). V případě neshod se za základní údaj považuje vyšetření primárního tumoru. Jen při nedostupnosti vzorků z primárního ložiska je možné použít k vyšetření metastázy a lymfatické uzliny.

Vyšetření biomarkerů KRAS má zásadní prediktivní hodnotu pro účinnost anti‑EGFR přípravků (cetuximab a panitumumab). Data pocházejí ze studií PRIME a CRYSTAL, které zkoumaly účinnost dvou zmíněných monoklonálních protilátek v kombinaci s terapií s oxaliplatinou. Laboratoře, které provádějí testování biomarkerů, by měly být akreditované s dostatečným počtem vyšetřených vzorků za jednotku času.

Testování na mutaci BRAF by mělo být provedeno současně s testováním na stav biomarkeru KRAS. Instabilita genetických vlastností mCRC (MSI) je přítomna u malého počtu nemocných (4–8 procent) a může být užitečná pro predikci lepší prognózy i úspěšnost použití určitých terapeutických postupů u mCRC.

Dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD) je klíčovým enzymem degradace 5‑fluorouracilu a kapecitabinu. Je známo mnoho variant tohoto enzymu. Jeho deficience může být spojena s vyšší toxicitou léčby uvedenými přípravky. Vyšetření stavu DPD je doporučeno, nikoli však v rutinní praxi.

Polymorfismus UDP glukurosyltransferázy rodiny 1, polypeptidu A1, může být příčinou toxicity irinotekanu, což se projeví alterací jaterních funkcí.

Exprese ERCC1 (excision repair cross‑complementation group 1) se vyšetřuje jen v klinických studiích. Její funkce může mít vliv na obnovu poškozené DNA.

Tymidylát syntáza (TS) je primárním místem účinku 5‑FU. Nízká koncentrace TS je prediktivním faktorem vyšší účinnosti 5‑FU, ale její vyšetření není doporučeno pro rutinní praxi.

Další biomarkery nejsou doporučeny k rutinnímu testování (PIK3CA, PTEN, amplifikace HER2, overexprese HER3 a MET, ligandy amfiregulinu, epigregulinu, TGF alfa a dalších).

Význam vyšetření počtu cirkulujících nádorových buněk (CTC) zatím není zcela potvrzen, stejně jako vyšetření ctDNA a mikro‑RNA, respektive celého genomu a transkriptomu.

Oligometastatické onemocnění, OMD (Doporučení 10)

Pacienti s oligometastatickým onemocněním by měli standardně dostat systémovou terapii s výjimkou pacientů s ojedinělými metastázami (jaterními, plicními). V těchto případech záleží na resekabilitě ložisek.

Zobrazovací metody (Doporučení 11)

Základním vyšetřením je CT břicha, pánve a hrudníku. Při pochybnostech je žádoucí je doplnit o ultrazvukové vyšetření, magnetickou rezonanci, případně kombinované vyšetření PET/CT. Použité vyšetření záleží na předpokládané lokalizaci metastáz.

Perioperační terapie (Doporučení 12)

U zcela jasných případů s dobrou prognózou, kdy lze resekovat všechna nádorová ložiska, není perioperační zajištění nutné. U nemocných s nejasnou prognózou se doporučuje podat kombinovanou chemoterapii (FOLFOX nebo CAPOX), stejně tak u nemocných s nejasnou prognózou bez neoadjuvantní terapie.

Konverzní léčba (Doporučení 13)

U pacientů s potenciálně resekabilním tumorem je doporučena neoadjuvantní terapie k zmenšení nádorových ložisek. O účinnosti konkrétní modality léčby zatím nejsou jasné důkazy. U nádorů s wild‑type KRAS se doporučuje anti‑EGFR léčba v kombinaci s cytotoxickou léčbou (výhodný poměr rizika/benefitu), případně FOLFIRI s bevacizumabem, respektive cytotoxická léčba s bevacizumabem.

U nemocných s mutací KRAS se používá cytotoxická léčba s bevacizumabem nebo FOLFOXIRI s bevacizumabem.

U všech pacientů je nutné opakovaně ověřovat stav KRAS a možnosti resekability nádorů po každých 12 až 16 měsících terapie, a to v prevenci overtreatmentu.

Ablativní techniky a lokální ablativní techniky (Doporučení 14 a 15)

Zatím nejsou dostatečné údaje o prospěšnosti této léčby, ale může být u určitých pacientů účinná.

U pacientů s neresekovatelnými jaterními metastázami nebo s OPMD mohou být místní ablační techniky úspěšné (termální ablace, SBRT, HDR brachyterapie). Volba závisí na zkušenosti terapeutického týmu i preferencích nemocného.

Embolizace (Doporučení 16 a 17)

U nemocných s menším množstvím jaterních metastáz po selhání chemoterapie může být účinná embolizace (mikročástice s yttriem‑90, chemoembolizace a radioembolizace).

Kompletní cytoredukční a hypertermickou intraperitonenální terapii (HIPEC) lze použít u pacientů s ojedinělými peritoneálními metastázami. Tyto metody by měly být prováděny v centrech, které s nimi mají zkušenosti.

Léčba metastatického onemocnění (Doporučení 18)

Léčba první linie zahrnuje cílenou biologickou léčbu s výjimkou pacientů s kontraindikacemi, což představují přípravky anti‑VEGF v kombinaci s FOLFOX/CAPOX/ FOLFIRI, respektive s cytoredukční terapií (FOLFOXIRI) u nemocných, a to s cílem zmenšení nádorových ložisek u pacientů s mutací BRAF. Monoterapie fluoropyrimidinem náleží pacientům s nesnášenlivostí agresivní léčby.

Anti‑EGFR léčba by měla být použita v kombinaci s FOLFOX/FOLFIRI.

Kapecitabin a bolusová terapie 5‑FU by neměly být kombinovány s anti‑EGFR protilátkami.

Udržovací terapie (Doporučení 19)

Pacienti léčení FOLFOX nebo CAPOX s bevacizumabem v indukční fázi léčby by měli setrvat v léčebném režimu po šest cyklů CAPOX nebo osm cyklů FOLFOX. Optimální terapie spočívá v podávání fluoropyrimidinů s bevacizumabem. Monoterapie bevacizumabem není doporučena.

Nemocní na terapii FOLFIRI mohou pokračovat v indukční léčbě minimálně do doby zmenšení nádoru a podle snášenlivosti léčby.

U pacientů na indukční terapii FOLFOXIRI (s bevacizumabem nebo bez něj) může být tato terapie považována za udržovací.

Léčbu je nutné upravovat podle aktuálního stavu nemocného, radiologických nálezů, respektive přítomnosti známek progrese.

Léčba druhé linie s přípravky cílené terapie (Doporučení 20)

Pacienti nepředléčení bevacizumabem mohou profitovat z terapie bevacizumabem nebo afliberceptem (antineoangiogenní přípravky) v léčbě druhé linie. Aflibercept by měl být podáván jen s FOLFIRI, a to u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo na léčbě s oxaliplatinou.

Pacienti s progresí při terapii bevacizumabem v první linii mohou být léčeni nadále bevacizumabem, afliberceptem nebo ramucirumabem (v kombinaci s FOLFIRI) – po selhání terapie s oxaliplatinou, respektive monoklonálními protilátkami anti‑EGFR v kombinaci s FOLFIRI/irinotekanem (u wild‑type KRAS a wild‑type BRAF).

Při rychlé progresi při terapii bevacizumabem by měli být pacienti převedeni na terapii s afliberceptem nebo ramucirumabem (pouze v kombinaci s FOLFIRI), v případě nemocných s nádory wild‑type KRAS bez předchozí terapie anti‑EGFR přípravky jsou léky volby anti‑EGFR protilátky v kombinaci s chemoterapií.

Léčba třetí linie (Doporučení 21)

U nemocných s nádory KRAS a BRAF wild‑type, kteří nebyli předléčeni anti‑EGFR přípravky, jsou léky volby cetuximab a panitumumab, a to i v monoterapii.

Kombinace cetuximabu s irinotekanem je účinnější než samotný cetuximab u nemocných, jejichž onemocnění je refrakterní na irinotekan.

Nejsou zatím důkazy o tom, že převedení z jednoho anti‑EGFR přípravku na druhý má význam.

Regorafenib je doporučen u nemocných předléčených fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u KRAS wild‑type nádorů protilátkami proti EGFR.

Regorafenib je superiorní placebu v kritériích celkového přežití (OS) i toxicity u křehkých pacientů.

Trifluridin/tipiracil jsou nové možnosti pro nemocné předléčené fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u nemocných s nádory KRAS wild‑type také anti‑EGFR protilátkami.

Z konsensu vyplývají doporučení pro léčbu nemocných s mCRC:

• Pro nemocné s wild‑type KRAS je základním léčebným postupem anti‑EGFR léčba s cytotoxickou terapií.
• U nemocných s mutací KRAS se má použít cytotoxická terapie s bevacizumabem.
• Stav účinnosti léčby má být verifikován každé dva měsíce s cílem nepřeléčit nemocné, kteří dosáhli stavu resekability jejich nádoru.
• V případě, že se po prvních dvou měsících terapie zmenšila nádorová ložiska, musí být přehodnocena strategie léčby a nemocnému musí být nabídnuta kurativní chirurgická léčba nebo jiný způsob terapie, který vede k minimalizaci aktivity onemocnění. U velmi motivovaných pacientů v dobrém stavu lze použít bevacizumab.
• U nemocných s mutací KRAS má být použita dvoukombinace cytotoxické terapie s bevacizumabem. Trojkombinace s bevacizumabem/bez bevacizumabu je alternativním způsobem léčby.
• Léčba se nemá měnit u pacientů bez progrese

Pro nemocné v dobré kondici, u nichž není možné dosáhnout zlepšení chirurgickou resekcí, je základním cílem dosáhnout stability onemocnění bez obtížných symptomů a příznaků toxicity léčby.

Celý text je dostupný na www. esmo.org

Zdroj: www. esmo.org