Antikoagulaci lze nyní bezpečně zrušit – co to znamená pro praxi?

 Mezi některými lékaři k těmto lékům přetrvávala zbytková nedůvěra, protože dosud nebylo možné jejich koagulační efekt rychle zrušit. Nyní se situace mění. Lékaři konečně mají k dispozici idarucizumab, specifické antidotum proti prvnímu z NOAC – dabigatran etexilátu. O tom, jak jeho dostupnost ovlivní klinickou praxi, se hovořilo na výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti v Římě v rámci jednoho ze sympozií podpořených společností Boehringer Ingelheim.

Sympozium otevřel prof. Christopher Cannon, kardiolog z Harvard Medical School v americkém Bostonu. Antikoagulační léčba podle něj nyní vstupuje do třetí fáze. První stupeň představoval warfarin, se kterým lékaři začali pracovat již před půl stoletím, druhým krokem bylo zavedení nových perorálních antikoagulancií (NOAC), která se začala v praxi používat někdy před šesti lety, poslední zlom pak představuje dostupnost idarucizumabu, specifického antidota proti dabigatranu. „Nyní poprvé můžeme antikoagulaci nejen navodit, ale také rychle a bezpečně zrušit – a tato možnost je široce dostupná,“ řekl prof. Cannon s tím, že idarucizumab je k dispozici ve více než 2 500 nemocnicích v Evropě a 2 700 nemocnicích v USA. Dalším mluvčím na tomto setkání byl prof. Jeffrey I. Weitz z McMaster University v Kanadě. Ten se nejprve věnoval přínosu NOAC obecně. „Velké randomizované studie ukázaly, že NOAC jsou v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní minimálně stejně účinná jako warfarin, avšak jsou bezpečnější zvláště z hlediska rizika intrakraniálního krvácení – tedy té komplikace, které se nemocní i jejich ošetřující lékaři obávají nejvíce. Obě schválená dávkování dabigatranu vedou ke snížení rizika tohoto krvácení. Intenzivnější režim dvakrát 150 mg denně pak snižuje incidenci ischemické cévní mozkové příhody, méně intenzivní dávkování dvakrát 110 mg denně je spojeno s redukcí závažného krvácení obecně.“

NOAC fungují i mimo kontrolované prostředí klinických studií

Prof. Weitz upozornil na to, že v klinických studiích jsou pacienti velmi pečlivě sledováni a uplatňují se zde striktní vylučovací kritéria. „Můžeme se tedy ptát, jak NOAC působí u pacientů, se kterými se setkáváme každý den. Je již celá řada studií zachycujících reálnou praxi, podle kterých NOAC fungují v tomto prostředí velmi podobně jako v klinickém hodnocení.“ V této souvislosti prof. Weitz zmínil analýzu dat z dánského registru, který hodnotil léčbu u 60 000 pacientů na antikoagulační terapii. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně podle nich ve srovnání s warfarinem snižuje riziko jakéhokoli krvácení, tedy i závažného, a také úmrtí.

V této souvislosti se prof. Weitz lékařů v auditoriu zeptal, co hlavně zohledňují, když předepisují NOAC pacientům s fibrilací síní. Prostřednictvím elektronického hlasování 43 procent uvedlo, že je to redukce CMP v porovnání s warfarinem, 38 procent se vyslovilo pro snížení rizika závažného krvácení oproti warfarinu, pro jedenáct procent je stěžejním faktorem při rozhodování dostupnost antidota a pro devět procent hraje hlavní roli možnost dávkování jednou denně. „Pokud je vaším cílem snížit riziko ischemické CMP oproti warfarinu, pak lékem, který pro to má důkazy, je dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně,“ komentoval to prof. Weitz.

Nejlepší antidotum je čas – někdy se ale čekat nedá

Bez ohledu na to, jak bezpečná NOAC jsou, může snadno nastat situace, kdy je jejich antikoagulační efekt na překážku – v případě, že pacient potřebuje chirurgický zákrok nebo dojde ke krvácení. Vzhledem ke krátkému poločasu těchto léků většinou stačí počkat, až účinek odezní. „Nejlepším antidotem je v tomto případě čas,“ uvedl prof. Weitz. Někdy se ale čekat nedá. Ve skutečně akutních situacích sice existují některá nespecifická opatření, která mohou návrat koagulace do normálu urychlit (např. podání protrombinového koncentrátu nebo faktoru VII, u dabigatranu i dialýza), ani ta však nepůsobí okamžitě.

Nyní však do praxe vstupují specifická antidota, která zcela mění klinický přístup k tomuto problému. V případě dabigatranu je to idarucizumab, u přímých inhibitorů faktoru Xa (tedy tzv. xabanů) jde o andexanet alfa. „Idarucizumab je již běžně k dispozici v našich nemocnicích, andexanet alfa, rekombinantní varianta faktoru Xa, ještě není schválen. V Evropě se jeho dostupnost očekává na konci roku 2017 nebo na začátku roku 2018,“ popsal prof. Weitz.

Idarucizumab je humanizovaný fragment monoklonální protilátky, který rychle vytváří s dabigatranem velmi stabilní komplex a zruší tak jeho antikoagulační účinek. Nijak přitom neovlivňuje koagulační kaskádu – nemá vlastní ani prokoagulační, ani antikoagulační aktivitu. Jeho afinita k dabigatranu je 300krát vyšší než afinita dabigatranu k trombinu. „Podání tohoto léku je velmi jednoduché – aplikuje se buď jako krátká infuze, nebo jako bolus,“ zdůraznil prof. Weitz.

Cestu této molekuly do klinické praxe zahájila studie publikovaná v časopise Lancet v roce 2015. Ta ukázala, že u dobrovolníků idarucizumab poskytuje bezprostřední, kompletní a trvalé vyrušení efektu dabigatranu. Podkladem pro registraci idarucizumabu pak byla především studie REVERSE AD, jejíž výsledky byly zveřejněny loni na kongresu Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu. Tato analýza zahrnovala data od devadesáti pacientů, kteří byli léčeni dabigatranem a jejichž stav vyžadoval okamžité zrušení jeho účinku. Ti byli rozděleni do dvou skupin. V první byli pacienti s nekontrolovaným nebo život ohrožujícím krvácením, například intrakraniálním krvácením nebo vážným traumatem po autonehodě (n = 51), do druhé byli zařazeni nemocní vyžadující urgentní chirurgický nebo invazivní výkon, nejčastěji operaci otevřené zlomeniny po pádu. Podle autorů studie tedy šlo o velmi heterogenní a vulnerabilní populaci, která zcela odpovídala reálné praxi urgentních příjmů nemocnic. Primárním cílem studie bylo zvrácení antikoagulačního účinku dabigatranu během čtyř hodin, přičemž hodnocení probíhalo pomocí dilutovaného trombinového času (dTT) a ekarinového koagulačního času (ECT). Tento cíl se podařilo naplnit téměř stoprocentně, zrušení účinku dabigatranu bylo okamžité po podání plné dávky idarucizumabu (5 g) a u většiny pacientů (> 89 procent) ve skupině A i B bylo dosaženo úplné reverze antikoagulačního účinku dabigatranu během prvních čtyř hodin po podání. Většina pacientů vykázala reverzi účinku dabigatranu v plazmě přetrvávající až dvanáct hodin (> 90 procent). Normální hemostáza během operace byla hlášena u 92 procent pacientů, jejichž stav vyžadoval akutní operaci nebo invazivní výkon. Nebyl přitom zaznamenán jediný signál prokoagulačního efektu po podání idarucizumabu. „Znovuzahájení antikoagulační léčby dabigatranem je možné 24 hodin po aplikaci idarucizumabu. Dostupnost tohoto specifického antidota dává lékařům jistotu a odstraňuje jednu z posledních bariér pro větší rozšíření moderní antikoagulační léčby,“ uvedl v závěru svého sdělení prof. Weitz.

Kdy je antikoagulace během ablace bezpečná

Na vztah antikoagulace a ablační léčby fibrilace síní se zaměřil prof. Hugh Calkins z Johns Hopkins Medical Institutions v americkém Baltimoru. Nejprve uvedl, že radiofrekvenční katetrizační ablace je účinná metoda léčby fibrilace síní, kontroly rytmu se díky ní dosáhne u 60 až 80 procent pacientů s paroxysmální fibrilací síní, zatímco při využití pouze farmakoterapie je tento podíl 20 až 40 procent. Tato léčba je však doprovázena nezanedbatelným rizikem tromboembolických komplikací a krvácení, což může ústit v srdeční tamponádu či cévní mozkovou příhodu. „Je tedy mimořádně důležité, jak během tohoto zákroku s antikoagulací zacházíme,“ uvedl prof. Calkins.

Zmínil recentní metaanalýzu 25 studií (prospektivních i retrospektivních) s celkem 9 881 pacienty, podle níž je podání NOAC ve srovnání s warfarinem spojeno s 33% snížením rizika perioperačního krvácení při ablaci, výskyt CMP je pak podobný. V této metaanalýze studií s NOAC byla antikoagulační léčba v období těsně kolem ablace přerušena, léčba warfarinem byla přerušována jen v některých pracích.

Nepřerušená medikace warfarinem během intervenční léčby fibrilace síní je dnes již poměrně běžná, není ale zatím zcela jasné, do jaké míry je takový postup bezpečný i u NOAC. „Mnohé ale nasvědčuje tomu, že to bezpečné je. Dosud dostupná data ukazují, že výskyt tromboembolických komplikací i krvácení je podobný při nepřerušené léčbě warfarinem jako při nepřerušené léčbě dabigatranem,“ řekl prof. Calkins.

Přerušit, nebo nepřerušit podávání NOAC?

Příslušné guidelines ESHRA z poslední doby doporučují provádět ablaci pro fibrilaci u pacientů léčených warfarinem bez jeho vysazení. U některých nemocných je možné zvážit nepřerušované podávání NOAC. V průběhu ablace je třeba podávat heparin i.v. k dosažení hodnoty ACT 300–350. Perorální antikoagulace má pokračovat alespoň dva měsíce po ablaci.

Na otázku, zda je kontinuální podání NOAC bezpečné, se zaměřila studie VENTURE AF, ta však byla relativně malá. Robustnější data poskytne studie RE‑CIRCUIT s dabigatranem. Do té vstoupilo 680 pacientů, nábor je dokončen. Tato studie porovnává nepřerušované podání warfarinu versus nepřerušované podávání dabigatranu během ablace u nemocných s paroxysmální nebo perzistující nevalvulární fibrilací síní. Její první výsledky by měly být zveřejněny v roce 2017.

V závěru svého sdělení se prof. Calkins přítomných posluchačů zeptal: „Převedli byste pacienta před ablací pro fibrilaci síní na dabigatran, když je nyní k dispozici idarucizumab?“ Celkem 56 procent hlasujících odpovědělo, že ano. „Má vlastní praxe tomuto výsledku odpovídá,“ komentoval tento výsledek prof. Calkins a dodal: „Dostupnost okamžitě působícího antidota proti účinku dabigatranu zvyšuje důvěru při nepřerušené antikoagulaci během elektrofyziologických výkonů.“

Když méně znamená více…

Poslední z přednášejících, prof. Stefan Hohnloser z Univerzity Johanna Wolfganga Goethe ve Frankfurtu nad Mohanem, hovořil o antikoagulaci u nemocných s fibrilací síní, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI). „U těchto pacientů máme dilema – musíme držet pod kontrolou trombózu v koronárních tepnách, respektive ve stentech, proto využíváme duální protidestičkovou terapii kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a inhibitorem P2Y12. Zároveň bychom měli předcházet ischemickým CMP, a proto je nutná antikoagulace. Taková ‚triple‘ terapie ale významně zvyšuje riziko krvácení,“ řekl s tím, že asi nejlepší prací popisující toto riziko je studie WOEST, publikovaná v časopisu Lancet v roce 2013. V ní antikoagulace warfarinem v kombinaci s P2Y12 inhibitorem klopidogrelem byla spojena se signifikantní redukcí závažného krvácení, aniž by došlo ke zvýšení počtu tromboembolických příhod oproti „triple“ terapii warfarinem, ASA a klopidogrelem.

Prof. Hohnloser se dále zastavil u studie RE‑LY. „Ta představuje jedinou pivotní studii u NOAC, která nevyloučila pacienty na duální protidestičkové terapii.“ Její subanalýza ukázala, že dabigatran je účinný a bezpečný i u těchto nemocných. Posuzovalo se zde kombinované podávání ASA a/nebo klopidogrelu u 6 952 pacientů užívajících buď dabigatran (v dávce 150 mg nebo 110 mg dvakrát denně), nebo dobře kontrolovaný warfarin. I zde se projevila, byť statisticky nevýznamná, superiorita dabigatranu v dávce 150 mg dvakrát denně v prevenci CMP a systémové embolie. Míra závažných krvácení byla srovnatelná s warfarinem. V dávce 110 mg dvakrát denně pak byl dabigatran opět stejně účinný jako dobře kontrolovaný warfarin, došlo však k numerickému snížení závažných krvácení (HR = 0,82). Současné užívání antiagregancií zvýšilo riziko závažných krvácení ve všech léčených skupinách (HR = 1,60), přičemž mezi větví s dabigatranem a protidestičkovou léčbou a větví bez protidestičkové léčby nebyl zjištěn významný rozdíl. „Víme také, že z podávání dabigatranu profitují pacienti bez ohledu na to, zda v anamnéze mají, nebo nemají ischemickou chorobu srdeční nebo již prodělali infarkt myokardu,“ dodal prof. Hohnloser s tím, že i tady by brzy mělo být jasněji. Nyní probíhají čtyři studie hodnotící NOAC přímo u nemocných s non‑valvulární fibrilací síní podstupujících PCI. Největší z nich je RE‑DUAL PCI s dabigatranem, další je studie PIONEER AF PCI s rivaroxabanem (jejíž výsledky budou asi nejdříve), ve studii AUGUSTUS ACP/PCI bude zkoumán apixaban a poslední je studie ENTRUST‑AF‑PCI s edoxabanem, kde se nábor teprve připravuje.

Zdroj: MT