Metropolí evropské onkologie byla Kodaň

Zasedání Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) přilákalo do hlavního města Dánského království na 17 000 účastníků. Nápadný zde byl další postup imunoterapie, a to jak ve smyslu rozšíření indikací, tak posunu do nižších linií léčby. Poprvé zde byla zveřejněna data o tom, že inhibitor kontrolního bodu imunitní reakce uspěl v adjuvantní léčbě. V tomto případě šlo o ipilimumab, který prokázal, že v adjuvanci u melanomu snižuje rekurenci onemocnění a zlepšuje celkové přežití. S velkým zájmem byly přijaty i dvě studie (KEYNOTE‑021 a KEYNOTE‑024) dokládající význam PD‑1 inhibitoru pembrolizumabu v první linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic – zatím se inhibice PD‑1 v pneumoonkologii etablovala pouze u předléčených nemocných. U karcinomu prsu se potvrdil nástup nové lékové skupiny CDK 4/6 inhibitorů. Ve studii MONALEESA‑2 prodloužil další její zástupce ribociclib přežití bez progrese onemocnění u žen s metastazujícím nádorem. Přidal se tak k palbociclibu, který podobného benefitu již dříve dosáhl v sérii studií PALOMA. Jde o dobré zprávy pro nemocné i pro lékaře, ale spolu s pozitivními daty se stále naléhavěji objevuje otázka, z jakých zdrojů všechny tyto nové léky hradit. Například zmíněné CDK 4/6 inhibitory jsou určeny pro ženy s hormonálně pozitivním HER2 negativním nádorem – a těch je většina. V globálním měřítku jde tedy o miliony nemocných ročně. A už nyní se ukazuje, jak se prohlubují rozdíly v dostupnosti moderní léčby mezi bohatšími a chudšími zeměmi. Na ESMO byla prezentována analýza, která tuto propast popisuje u melanomu, jiné diagnózy na tom ale nebudou jinak. lon

Tisíce Evropanů s melanomem nemají přístup k inovativním lékům

K život zachraňujícím lékům nemá v Evropě podle výzkumů prezentovaných v rámci kongresu ESMO 2016 v Kodani více než pět tisíc pacientů s metastazujícím melanomem. Výskyt tohoto onemocnění přitom celosvětově stále narůstá.

S tímto agresivním a smrtelným kožním nádorem mohou dnes díky inovativní cílené terapii a imunoterapii pacienti přežít roky. Bohužel nové léky jsou velmi drahé, což je pro tisíce pacientů důvodem jejich nedostupnosti. „Ještě před rokem 2011 neexistovala žádná efektivní léčba pro pacienty s metastazujícím melanomem, ale za posledních pět let se situace radikálně změnila. Nyní máme léky, které prodlouží život nemocných o více než 18 měsíců. A v některých případech byla hlášena přežití i v délce deseti let. Bohužel přístup k těmto lékům je limitovaný a jak pacienti, tak lékaři čelí rostoucím problémům při jejich získávání. To platí zejména pro východní a jihovýchodní země Evropy, kde je většina pacientů stále léčena paliativní chemoterapií, která neprodlužuje celkové přežití,“ řekla na kongresu dr. Lidija Kandolfová‑Sekulovicová.

Prezentovaná studie ukázala, že 70 procent pacientů západní Evropy je léčeno novými inovativními léky, zatímco ve východní Evropě má pouze necelých deset procent nemocných přístup k současné doporučované moderní léčbě podle evropských guidelines (ESMO, EORTC/EADO).

Studie zjistila, že terapie založená na kombinaci BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru byla registrována v 75 procentech západoevropských států, přičemž v 58 procentech byla plně hrazena. Ve východní Evropě došlo k registraci ve 42 procentech zemí a plně hrazen je lék jen v 18 procentech, navíc zde šlo o administrativně velmi časově náročnou práci nezbytnou pro zajištění léků.

V Evropě je ročně léčeno na 19 250 pacientů s metastazujícím melanomem, z nichž téměř 40 procent pochází z východní a jihovýchodní Evropy. Téměř sedmdesáti procentům z nich se nedostává léčby podle současných evropských guidelines, což znamená, že celkově je v Evropě moderní léčba nepřístupná téměř třetině nemocných.

„Studie dokazuje to, co ESMO již dříve zdůrazňovalo – dostupnost nejlepší léčby založené na guidelines není v Evropě shodná. ESMO se zasazuje o rovný přístup k péči a léčbě, což by mělo být fundamentálním právem každého pacienta. Navzdory povzbudivému a nadějnému pokroku ve vývoji léků stále existují neakceptovatelné rozdíly v dostupnosti nové efektivní protinádorové léčby napříč Evropou,“ zdůraznil dr. Alexander Eniu, předseda ESMO Global Policy Committee.

V Evropě se u jednoho ze sta lidí v průběhu života rozvine melanom, přičemž téměř ve všech evropských zemích toto číslo narůstá. Jde o onemocnění nepatrně více se vyskytující u žen než u mužů a o něco častější například ve Švýcarsku, Nizozemsku, Norsku, Švédsku a Dánsku, kde je ročně nově diagnostikováno 20 lidí ze 100 000. V Německu došlo mezi lety 1999–2012 k 78% nárůstu, podobně tomu je i v USA, Austrálii, Norsku, Dánsku a zemích jihovýchodní Evropy.

Niraparib zlepšil přežití bez progrese onemocnění u ovariálního karcinomu

Niraparib – inhibitor PARP – signifikantně zlepšuje výsledky u rekurentního a na léčbu platinou senzitivního ovariálního karcinomu. Data studie ENGOT‑OV16/ NOVA byla prezentována na kongresu ESMO 2016 v Kodani a zveřejněna v New England Journal of Medicine (NEJM).

Studie splnila svůj primární cíl, když niraparib signifikantně prodloužil dobu přežití bez progrese onemocnění ve srovnání s placebem.

„K dispozici jsou dosud jen omezené možnosti léčby rekurentního ovariálního karcinomu,“ uvedl vedoucí autor studie Mansoor Mirza Raza z Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Dánsko, a lékařský ředitel Nordic Society of Gynaecological Oncology (NSGO) s tím, že užití chemoterapie na bázi platiny limituje její kumulativní toxicita.

„Současnou volbou pro udržovací terapii v EU je bevacizumab, jenž může být aplikován pouze jednou a zlepšuje přežití bez progrese jen o několik měsíců, a inhibitor PARP olaparib, který je schválen pouze u pacientů se zárodečnou mutací BRCA (asi 10 až 15 procent pacientů s ovariálním karcinomem),“ doplnil Raza.

Studie ENGOT‑OV16/NOVA hodnotila účinnost a bezpečnost niraparibu jako udržovací terapie u pacientů s rekurentním ovariálním karcinomem. Zahrnovala 553 pacientek, z nichž 203 mělo mutaci BRCA a 350 nikoli. Niraparib výrazně zlepšil přežití bez progrese ve srovnání s placebem v obou kohortách stejně jako u všech podskupin.

Medián přežití bez progrese s niraparibem byl ve srovnání s placebem 21,0 vs. 5,5 měsíce v kohortě se zárodečnou mutací BRCA (HR = 0,27; 95 % CI 0,173–0,410; p < 0,0001), dále 9,3 měsíce vs. 3,9 měsíce v kohortě bez této mutace (HR = 0,45; 95% CI 0,338–0,607; p < 0,0001) a 12,9 vs. 3,8 měsíce v podskupině kohorty bez mutace, jejíž pacientky vykazovaly deficit reparace homologní rekombinace DNA (HR = 0,38; 95% CI 0,243–0,586; p < 0,0001).

Více než deset procent pacientek vykázalo nežádoucí účinky léčby stupně 3/4, z nich 28 procent mělo trombocytopenii, 25 procent anémii a jedenáct procent neutropenii. Ty však byly vyřešeny úpravami dávkování bez nutnosti přerušení léčby.

Výrazné zlepšení bylo také pozorováno u všech sekundárních endpointů ve srovnání s placebem, například v době do první následné léčby nebo intervalu bez chemoterapie.

„Nikdy jsme neviděli tak velké benefity v přežití bez progrese u tohoto ca ovarií. Niraparib signifikantně zlepšil všechny cílové parametry v široké populaci pacientek představující 70 procent všech pacientek s ovariálním karcinomem. Tyto přelomové výsledky by mohly změnit metodu léčby této nemoci,“ prohlásil Raza s tím, že po registraci bude doporučovat novou terapii všem svým pacientkám s rekurentním ca ovarií, který reaguje na platinu.

Výsledky oficiálně komentoval Andrés Poveda z Gynaecological Cancer Clinic, Oncology Foundation Institute ve španělské Valencii. Podle něj tato studie více než zdvojnásobí populaci pacientek, které budou mít prospěch z léčby inhibitorem PARP. Připomněl, že inhibitory PARP prokázaly efektivitu i u pacientek s mutací BRCA.

Ipilimumab uspěl v adjuvantní terapii melanomu

Ipilimumab v adjuvantní terapii signifikantně zlepšuje celkové přežití u pacientů s vysoce rizikovým melanomem stadia III. Výsledky studie třetí fáze EORTC 18071 sdělili na kongresu ESMO 2016 v Kodani francouzští lékaři.

„Ipilimumab je inhibitor kontrolního bodu imunitní reakce, který blokuje cytotoxický T lymfocytární antigen 4 (CTLA‑4),“ uvedl vedoucí autor Alexander Eggermont, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francie. „Byl schválen v roce 2011 jako lék první volby pro pokročilý melanom v USA a v Evropě.“

Studie EORTC 18071 provedla hodnocení ipilimumabu v roli adjuvantní terapie u pacientů s vysoce rizikovým melanomem ve stadiu III. Celkem 951 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ipilimumabem nebo placebem. Interferon nebyl použit jako komparátor, neboť v Evropě není běžně používán ani akceptován jako standard péče.

V roce 2015 bylo oznámeno, že ve studii bylo dosaženo primárního cílového parametru po mediánu sledování 2,3 roku, když ipilimumab signifikantně zlepšil přežití bez relapsu. Lék byl následně schválen americkým úřadem Food and Drug Administration jako adjuvantní terapie u maligního melanomu stadia III.

Nyní, kdy medián doby sledování činí 5,3 roku, dopad na celkové přežití představuje redukci relativního rizika úmrtí o 28 procent (HR = 0,72, p = 0,001). Výsledky byly konzistentní u všech cílových ukazatelů s HR = 0,76 pro dobu přežití bez recidivy a dobu přežití bez vzdálených metastáz (p < 0,001 a p = 0,002). V absolutním měřítku byla celková míra přežití po pěti letech sledování o jedenáct procent vyšší ve skupině s ipilimumabem (65 procent) než ve skupině s placebem (54 procent).

Během prodloužené doby sledování se nevyskytly žádné další známky toxicity nebo úmrtí od doby, kdy byla prezentována úvodní zpráva po 2,3 roku trvání studie. K nejdůležitějším nežádoucím účinkům stupně 3–4 patřily gastrointestinální (16 procent), jaterní (11 procent) a endokrinní (osm procent). Všechny byly zvládnuty stanovenými algoritmy a obvykle vymizely během čtyř až osmi týdnů. Endokrinní nežádoucí účinky trvaly déle nebo si vyžádaly trvalou substituční hormonální terapii.

„Adjuvantní terapie ipilimumabem přináší významné zlepšení celkového přežití a má příznivý poměr rizika a benefitu. Jasně představuje seriózní léčebnou volbu pro maligní melanom stadia III,“ prohlásil Eggermont.

Olivier Michielin, Personalised Analytical Oncology, CHUV, Lausanne, Švýcarsko, v komentáři uvedl: „Jedná se o první pokus o použití blokády kontrolního bodu v adjuvantní terapii melanomu. Efektem byl pokles mortalitního rizika o 28 procent, což je statisticky a klinicky významné, a dále jedenáctiprocentní absolutní nárůst v celkovém přežití po pěti letech.“

Podle něj však musejí být s pacienty konzultovány přínosy i rizika této volby. „Toxicita není zanedbatelná a pacienti musejí být informováni o profilu nežádoucích účinků. Režim s dávkováním 10 mg/kg použitý ve studii je spojen s potenciálně závažnou toxicitou a léčba by měla být vyhrazena pro zkušená centra.“

Michielin uzavřel: „Tato studie představuje důležitý milník v léčbě melanomu. Tyto výsledky otevřou dveře pro další studie založené na blokádě kontrolního bodu. V současné době čekáme na výsledky několika studií včetně EORTC 1325, které zkoumají pembrolizumab, rovněž v adjuvantní terapii.“

Zdroj: