Přeskočit na obsah

Nový posun ve třetí linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Hovořilo se o tom i na satelitním sympoziu, které v rámci letošního kongresu ESMO podpořila společnost Servier. Zde byly v centru zájmu především nové možnosti terapie ve vyšších liniích léčby.

 

Sympozium zahájil prof. Per Pfeiffer, onkolog z univerzitní nemocnice v dánském Odense. Ten na začátku připomněl, k jakému pokroku v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v posledních patnácti letech došlo. Tento vývoj nebyl revoluční, ale spíše evoluční. „Přežívání pacientů se však, byť po krocích, téměř zdvojnásobilo, dnes můžeme očekávat celkové přežití kolem třiceti měsíců,“ řekl prof. Pfeiffer. I značně předléčeným nemocným je dnes možné nabídnout ve třetí linii účinnou terapii a dále jim pomoci. Jednu z nich představuje přípravek Lonsurf, který klinickým hodnocením procházel pod označením TAS‑102. Jde o perorální protinádorový léčivý přípravek na bázi kombinace trifluridinu a tipiracil hydrochloridu.

Tento lék byl schválen nejprve v Japonsku, a to v květnu 2014, následovalo souhlasné stanovisko FDA (září 2015) a relativně nedávno v dubnu 2016 i registrace Evropskou lékovou agenturou.

Přípravek je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni dostupnými terapiemi zahrnujícími chemoterapie založené na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti‑VEGF látky a anti‑EGFR látky nebo nejsou pro tyto terapie vhodnými kandidáty.

V této souvislosti prof. Pffeifer zdůraznil, že tato léčebná modalita se postupně dostává i do platných doporučených postupů tak, jak jsou tyto dokumenty postupně aktualizovány. „Trifluridin/tipiracil je zahrnut v britských guidelines NICE i v amerických doporučených postupech NCCN. Pamatují na něj i zcela recentní guidelines ESMO, vydané letos v létě.“ V těchto evropských doporučeních se v části věnované třetí linii léčby uvádí: „Perorální přípravek kombinující trifluridin a tipiracil hydrochlorid recentně prokázal, že je účinný u nemocných s refrakterním metastazujícím kolorektálním karcinomem. Vede k signifikantnímu prodloužení celkového přežití, které je podobné jako u regorafenibu, avšak s menší toxicitou, a proto je potenciální novou možností. Trifluridin/tipiracil je doporučen pro pacienty předléčené fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u RAS wild‑type nemocných anti‑EGFR protilátkami.“

Dalším mluvčím sympozia byl prof. Volker Heinemann z Ludwig‑Maximiliánovy univerzity v Mnichově. Ten uvedl, že kolorektální karcinom je po karcinomu plic druhou nejčastější příčinou smrti v souvislosti s onkologickou diagnózou. „Kumulativní riziko vzniku kolorektálního karcinomu během života je 4,5 procenta u mužů a 2,7 procenta u žen. I když jde o nádor zachytitelný již ve stadiu prekancerózy, nemocní až příliš často přicházejí pozdě. U dvaceti procent pacientů jsou metastázy detekovány již v době diagnózy, celkem se metastatické postižení rozvine u poloviny nemocných.“

I když se příliš nedaří snižovat incidenci kolorektálního karcinomu, péče o tyto pacienty se zlepšuje, a to v mnoha směrech. „Přistupujeme k důslednějšímu sledování po resekci, dochází k časnější detekci progrese do metastatického onemocnění, více pacientů má přístup k chirurgii metastáz, zlepšuje se efektivita systémové terapie.“ I prof. Heinemann zdůraznil, že v každém případě je nutné využívat ve prospěch pacienta celé kontinuum péče – i to je jedna z cest, jak maximalizovat přežití. V této souvislosti zmínil analýzu nákladů podle jednotlivých linií léčby, kterou publikoval Ozer Stillman v roce 2014. „Vyplývá z ní, že ve třetí linii se utrácí méně peněz než v liniích předchozích, přitom je zde cena za jeden měsíc přidaného života nejmenší, třetí linie je tedy v porovnání s první a druhou linií nákladově nejefektivnější.“ I tato data hovoří o tom, že ani u vysoce pokročilého onemocnění není místo na terapeutický nihilismus.

 

Kvalita života musí být prioritou

Cíle terapie se však liší v jednotlivých fázích onemocnění. „V adjuvanci nám jde o vyléčení, respektive o redukci rekurence. V první linii léčby usilujeme o co nejhlubší léčebnou odpověď a tam, kde je to možné, o resekabilitu metastáz. I zde je alespoň u určité skupiny nemocných naším cílem kurabilita. U druhé linie je cílem dlouhodobá kontrola onemocnění, případně s cytoredukcí, u třetí linie pak dlouhodobá kontrola onemocnění s udržením kvality života a dobrého celkového stavu,“ řekl prof. Heinemann. A právě na tuto potřebu trifluridin/tipiracil odpovídá. U předléčených nemocných s pokročilým metastatickým onemocněním je prioritou kvalita jejich života. To je nutné zohledňovat i při výběru systémové terapie. „Pokud se podíváme na bezpečnostní profil nových léků používaných ve třetí linii léčby, u regorafenibu mezi dominující nežádoucí účinky patří hand‑foot syndrom, průjem, únava či orální mukositida. U trifluridin/tipiracilu jde o hematologickou toxicitu, nejčastěji neutropenii, tedy komplikaci, kterou pacient zpravidla subjektivně nezaznamená a jež tedy většinou nesnižuje jeho kvalitu života.“

Existují již i data ukazující na to, že neutropenie je v tomto případě pozitivním prediktivním faktorem. U pacientů, u nichž se při prvním cyklu neutropenie objevila, bylo přežití signifikantně delší než u nemocných, kde první cyklus nebyl doprovázen tímto nežádoucím účinkem.

Prof. Eric Van Cutsem z Katolické univerzity v belgické Lovani již blíže hovořil o datech, na kterých současné postavení trifluridin/tipiracilu stojí. Krátce se zastavil u mechanismu jeho účinku. „Ten je u tohoto nového perorálního nukleosidu jiný než u 5‑fluorouracilu, a tak je možné jej využít i u pacientů na 5‑fluorouracil rezistentních.“

Aktivní komponentou v tomto přípravku je trifluridin – antineoplastický nukleosidový analog, který je začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkce. Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiracilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin. Trifluridin je znám už po desetiletí a jeho protinádorová aktivita byla potvrzena již v době nástupu fluorouracilu. Pokud by měl být účinný v monoterapii, vyžaduje dávkování s neakceptovatelnou toxicitou. Ve spojení s tipiracilem vykazuje stabilnější farmakokinetický profil s výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků. Cytotoxická aktivita kombinace trifluridin/ tipiracil hydrochlorid koreluje s množstvím trifluridinu inkorporovaným do DNA, to naznačuje, že se jedná o primární mechanismus účinku.

 

Opora v randomizovaných klinických studiích

Přípravek TAS‑102 byl vyvinut v Japonsku a japonští autoři také publikovali v roce 2012 v časopisu Lancet studii druhé fáze, do které vstoupili nemocní, kteří již byli léčeni dvěma a více chemoterapeutickými režimy a byli refrakterní k fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu.

Celkem 169 pacientů bylo v poměru 2 : 1 randomizováno do dvou skupin. V první dostávali TAS‑102 (35 mg/m2/dávka, podávaný perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu). Jako komparátor bylo v kontrolní skupině použito placebo. Všem pacientům ve studii byla k dispozici nejlepší možná podpůrná léčba.

Už v této studii Lonsurf prokázal statisticky významný přínos z hlediska celkového přežití. Jeho medián byl 9,0 měsíce v rameni se studijní látkou a 6,6 měsíce ve skupině kontrolní.

„To je velmi dobrý výsledek v této klinické situaci – vzhledem k tomu, o jak silně předléčené pacienty šlo,“ komentoval prof. Cutsem. Na základě těchto dat pak byla iniciována studie třetí fáze, jejíž výsledky byly publikovány v květnu v časopise New England Journal of Medicine.

Do tohoto dvojitě zaslepeného hodnocení vstoupilo 800 pacientů z Evropy, USA, Austrálie i Japonska, kteří byli v minulosti léčeni chemoterapií založenou na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu. Všichni pacienti kromě jednoho dostávali bevacizumab a všichni pacienti kromě dvou s nádory nemutovaného (wild‑type) onkogenu KRAS dostávali panitumumab nebo cetuximab. Jednalo se o pacienty, u nichž byly stávající možnosti léčby vyčerpány nebo téměř vyčerpány. Všichni nemocní měli výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

Pacienti byli v poměru 2 : 1 randomizováni buď do větve se studijním přípravkem TAS‑102 (n = 534), nebo do kontrolní skupiny s placebem (n = 266). Primárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití. Medián celkového přežití v rameni studie s TAS‑102 byl 7,1 měsíce, zatímco v kontrolní skupině tento klíčový parametr dosáhl hodnoty 5,3 měsíce (HR = 0,68; 95% CI 0,58–0,81; p < 0,001).

„Výsledky byly konzistentní podle předdefinovaných podskupin, není zde tedy nějaká populace, u které by tato léčebná modalita měla být předem vyřazena,“ uvedl prof. Cutsem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem zaznamenaným v souvislosti s léčbou přípravkem TAS‑102 byla neutropenie (u 38 procent takto léčených nemocných – jen u čtyř pacientů však šlo o febrilní neutropenii) a leukopenie (u 21 procent pacientů). Pouze čtyři procenta pacientů ve skupině s aktivní léčbou přerušila terapii kvůli nežádoucím účinkům, u placeba to byla dvě procenta, rozdíl mezi oběma rameny je tedy v tomto ohledu minimální.

Ve studii RECOURSE po roce přežívalo 27 procent nemocných léčených Lonsurfem oproti 17 procentům na placebu. „Pravděpodobnost, že pacient bude žít po roce, tedy byla ve větvi s účinnou látkou o padesát procent vyšší,“ řekl prof. Cutsem. Podstatné podle něj také je, že medián času do zhoršení výkonnostního stavu u pacientů léčených TAS‑102 byl 5,7 měsíce oproti čtyřem měsícům v kontrolní skupině.

Prof. Cutsem s kolegy na ESMO prezentoval ve formě posteru analýzu dat ze studie RECOURSE, zaměřenou na otázku, v jakém výkonnostním stavu byli pacienti v okamžiku, kdy byla léčba trifluridin/tipiracilem ukončena. „Vyplývá z ní, že ze 496 nemocných, u nichž byla tato data k dispozici, mělo při ukončení terapie 340 (69 procent) stejný PS jako při vstupu do studie. A celkem 93 procent pacientů zůstává při přerušení léčby na PS 0 a 1.“

Studie RECOURSE je podle prof. Cutsema jen začátek. Tak jako jiné léky postupuje i TAS‑102 do dřívějších linií léčby. V klinických studiích je mimo jiné testován v kombinaci s bevacizumabem v první a druhé linii nebo u nemocných s wild‑type RAS nádorem v kombinaci s panitumumabem (studie APOLLON).

 

Reálná možnost pro reálné pacienty

Posledním mluvčím sympozia byl prof. Gerald Prager z Lékařské univerzity ve Vídni, kde vede oddělení specializované na léčbu kolorektálního karcinomu. Ten své sdělení založil na kasuistikách z vlastní praxe. První se týkala velmi mladé pacientky, u níž ve věku 23 let byl diagnostikován adenokarcinom T3 N1b M1. Bohužel metastázy nebyly resekovatelné, i díky věku však nemocná byla ve velmi dobrém stavu. Nádor byl RAS pozitivní, v lednu 2015 tedy pacientka začala s léčbou první linie bevacizumabem v kombinaci s režimem FOLFOXFIRI. Léčba druhé linie afliberceptem zůstala bez odpovědi. V listopadu 2015 byla dokumentována další progrese. V únoru 2016 začala být pacientka léčena trifluridin/tipiracilem. Tato terapie byla komplikována neutropenií stupně 3, která si vyžádala dočasné oddálení léčby. „Tato pacientka je nyní stabilizovaná již po šest měsíců, přetrvává PS 1, přes pokročilé maligní onemocnění studuje na univerzitě,“ shrnul prof. Prager.

Asi typičtější byl druhý pacient. Šlo o muže ve věku 65 let, u něhož byl v roce 2012 diagnostikován kolorektální karcinom stadia III. Pacient mimo jiné podstoupil hemikolektomii. V roce 2013 byl dokumentován hepatální relaps, následovala operace jater. Tento nemocný má za sebou léčbu bevacizumabem v kombinaci s různými chemoterapeutickýcmi režimy, terapii regorafenibem a radiofrekvenční ablaci metastatického ložiska v plicích. „V září 2015 byl ve velmi špatné kondici, což bylo dáno mimo jiné i tím, že prodělal perforaci duodena. Přesto jsme zahájili terapii trifluridin/tipiracilem. Jeho celkový stav se zlepšil a nádor je stabilizovaný, pacient je po dvanácti měsících stále na léčbě Lonsurfem,“ uvedl prof. Prager.

Zdroj: MT

Doporučené