Kde má v hematoonkologii smysl investovat

Hematoonkologie v posledních letech patří mezi obory, ve kterých dochází k největšímu posunu. Nemocní žijí déle a zároveň neustále přicházejí noví. Náklady stoupají už jen kvůli tomu, že se populace léčených pacientů rok od roku zvětšuje. I mnohem bohatší země přitom řeší otázku, jak ufinancovat další a další účinné, ale také stále dražší léky. Otevřená diskuse nad tímto problémem byla cílem semináře s názvem „Nové možnosti v hematoonkologii – konflikt medicíny a ekonomiky“, který v říjnu uspořádala Academy of Health Care Management.

Jako lékaři máme do dostupnosti léčby co mluvit

Z pohledu specialisty na léčbu mnohočetného myelomu zde vystoupil prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., přednosta Kliniky hematoonkologie FN Ostrava. V úvodu svého sdělení shrnul, proč se v problematice na pomezí ekonomiky a medicíny angažuje. „Jako lékař nechci být frustrovaný tím, že se dramaticky otevřou nůžky mezi námi a vyspělými západoevropskými zeměmi, pokud jde o dostupnost léčby. Také bych byl nerad přednostou kliniky, která se nerozvíjí – a s tímto rozvojem dostupnost moderních léků souvisí. Jako lékaři máme do toho co mluvit.“

Mnohočetný myelom představuje hematoonkologické onemocnění, které je v České republice diagnostikováno zhruba u 450 nemocných ročně. Je to také nádorové onemocnění, u kterého za posledních pět let došlo k největšímu pokroku. „Také u mnohočetného myelomu dnes víme, že během vývoje nemoci významně narůstá genomická nestabilita, která souvisí s rezistencí na léčbu. Víme rovněž, že jde o velmi heterogenní onemocnění – již na jeho začátku máme několik různých klonů či subklonů, které mohou být různě senzitivní na různé léky. Mít k dispozici více léků a využívat kombinace různých přípravků je dnes základem moderní léčebné strategie,“ řekl prof. Hájek.

Investujme v začátku onemocnění, vyplatí se to

V současnosti jsou lékaři schopni zvládnout čtyři až pět progresí onemocnění, ekonomicky to ale systém vyčerpává. Podíl takto léčených nemocných by v čase měl klesat. „Naším současným cílem je dosáhnout vyléčení, alespoň u určité části nemocných. Stále více pracujeme s pojmem ‚operative cure‘, kdy pacient absolvuje jen jednu intenzivní linii léčby včetně autologní transplantace a setrvává poté v dlouholeté hluboké remisi. Umírá pak někdy za deset, patnáct let, často na běžné interní onemocnění, jiné než mnohočetný myelom. Je to mnohem efektivnější než stále obtížněji a nákladněji léčit každý další relaps. Dnes v České republice deset let přežívá kolem dvaceti procent nemocných, v našich silách je tento podíl do roku 2020 zdvojnásobit. Jsou pracoviště v USA, kde operative cure dosahují až u poloviny pacientů s nízkým rizikem. Tady, na začátku onemocnění, bychom měli investovat peníze, aby léčba byla maximálně efektivní. Stále však narážíme na regulační omezení, konzervatismus lékařů a nezájem pojišťoven,“ uvedl prof. Hájek.

V současné době je však nutné se postarat o zhruba tři tisíce pacientů, kteří se léčí s různě pokročilým myelomem – a většina z nich již relaps prodělala. „V roce 2000 jsme měli senzitivních relapsů čtvrtinu, dnes při využití všech moderních léků můžeme za senzitivní považovat téměř všechny relapsy. Cílem nové léčebné strategie tedy musí být vybrat správnou kombinaci léků pro jednotlivé nemocné. Pokud jsou nemocní na léčbu senzitivní, mají z ní přínos v desítkách měsíců i v relapsu onemocnění.“

Vlna nových léků přináší eskalaci nákladů

Na prahu vstupu do praxe je nyní pět nových léků, u nichž jsou data o tom, že pacientům reálně a významně pomáhají. Nejde o statistická vítězství, každá z těchto molekul znamená významný posun. „Například nový inhibitor proteasomu carfilzomib má dvojnásobně delší účinek než dosud používaný bortezomib v relapsu onemocnění. Protilátka proti CD38 daratumumab prokazuje dobu do další progrese v relapsu tak dlouhou, že je to překvapením pro všechny, bude to někde mezi 36 až 44 měsíci, zatím nebylo mediánu dosaženo.“

To vše ale s sebou přináší také skokovou eskalaci ceny léčby. „Dospěli jsme k tomu, že trojkombinace je lepší než dvojkombinace. V měsíčních nákladech na léčbu relapsu se ze 130 tisíc korun dostáváme k 300 tisícům a ještě výše. To je hodně v situaci, kdy máme signály o tom, že systém vyčerpal své rezervy, pokud jde o centrovou léčbu,“ připouští prof. Hájek.

Určitou výhodou u mnohočetného myelomu ale je, že plátci zde mohou mít do značné míry vývoj pod kontrolou. Mohou získat velmi přesné predikce, kolik takových nemocných bude. Tito pacienti se léčí v několika málo centrech a data o jejich léčbě se sbírají do Registru monoklonálních gamapatií. Ten představuje největší a především asi nejkvalitnější registr svého druhu v EU. Dokáže dlouhodobě sledovat vývoj léčby 90 procent nemocných v České republice, což je mimořádné. „Tato databáze je funkční teprve od roku 2007, ale přesto již může sloužit k popisu určitých trendů. Bohužel v ní vidíme i výsledky některých ne vždy promyšlených zásahů regulačních úřadů. Například u bortezomibu a lenalidomidu došlo k zásadnímu omezení indikace v porovnání se studiemi i nastavením regulace jinde v Evropě. U bortezomibu to vedlo k dražší léčbě, u lenalidomidu to zásadně negativně ovlivnilo celkové výsledky nemocných léčených v České republice. Bude různých omezovacích nástrojů ze strany SÚKL opět zneužito ‚v dobrém‘ i v případě těchto léků, nebo se poučíme a budeme to dělat jinak?“

Risk sharing jako cesta k udržitelnému rozvoji

Farmaceutické firmy budou podle prof. Hájka trvale a kontinuálně testovat, co snese trh. „Ceny léků neustále stoupají a tento stav je samozřejmě pro ekonomiku většiny i vyspělých zemí neakceptovatelný. Místo omezujících pravidel by SÚKL ve spolupráci se zdravotními pojišťovnami měl dojít k opatřením, která léčbu umožní a přitom nepůjde o ekonomicky neakceptovatelné náklady.“

Ceny nových léků se bohužel tvoří mimo Českou republiku, a dokonce i mimo Evropu, a tedy bez ohledu na možnosti našeho trhu. S tím se dá bojovat jen těžko. Jednou z mála cest, jak tomu čelit, je sdílení rizik (risk sharing) či sdílení nákladů (cost sharing), kdy by například pojišťovna lék u konkrétního pacienta hradila na základě určitých jasně daných parametrů souvisejících s danou léčbou. „A rovnou si můžeme říct, že prosté slevy 10 až 15 procent již v dnešní situaci nic neřeší! Rozložit díl zátěže v rámci ‚sharing risk‘ nástrojů je podle mého názoru dobrá možnost, jak ekonomickou zátěž přenést dílem na farmaceutické společnosti. Řekl bych, že výrobci jsou na to připraveni. Bohužel si nejsem jistý, že jsou na to připraveny naše zdravotní pojišťovny. Věřím tomu, že jsme společně schopni dospět k racionálním léčebným strategiím,“ uvedl v závěru své vstupní prezentace prof. Hájek.

Z perspektivy plátců návrhy profesora Hájka okomentovala PharmDr. Ivana Cimalová, ředitelka odboru zdravotnického Zdravotní pojišťovny Ministerstva vnitra: „Možnost risksharingových smluv máme, systém to ale nespasí. Z našeho pohledu je tu jeden problém, a to je získávání relevantních informací. My máme jen data potřebná k vyúčtování, údaje popisující např. relaps nebo kontrolu onemocnění nám formálně nepříslušejí. Tyto informace dostáváme pozdě a ne v té podobě, jaká by byla potřeba.“

V zajetí paragrafu 16

O dalších lymfoproliferativních onemocněních – lymfomech a chronické lymfocytární leukémii (CLL) – hovořil prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN.

I když jde o relativně vzácné nádory, dohromady až tak vzácné nejsou – takových nemocných je v ČR diagnostikováno kolem 2 500 ročně. Prof. Trněný se nejprve podíval do historie léčby těchto onemocnění. Od roku 1956 do roku 1980 byla objevena v podstatě všechna cytostatika, která se používají dodnes. Následoval rozvoj kombinovaných chemoterapeutických režimů, díky němu se zásadně změnila prognóza především nemocných s Hodgkinovým lymfomem – z nich dnes pět let přežívá přes devadesát procent. U ostatních lymfomů začala mortalita klesat kolem roku 2000, kdy se projevil efekt širšího využití monoklonálních protilátek.

Tento zlom začal v roce 2000 s nástupem monoklonální protilátky rituximabu. Ten je účinný u všech lymfoproliferativních nádorů, které exprimují CD20 antigen, tedy téměř u všech lymfoproliferací vycházejících z B lymfocytů. Platí to pro lymfomy i pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL). „Od roku 2000 pozorujeme pokles mortality přes pokračující vzestup incidence. Riziko úmrtí na nádor pokleslo se zavedením rituximabu např. u difuzního velkobuněčného lymfomu o 44 procent, u folikulárního lymfomu o 24 procent, u lymfomu z plášťových buněk o 33 procent,“ řekl prof. Trněný.

Překonání dosud nepřekonatelného

Po roce 2010 pak rychle nastupují další účinné molekuly. Jde o nové monoklonální protilátky proti CD20, jako je zejména obinutuzumab. Objevilo se také několik velmi účinných kinázových inhibitorů. Prvním z nich je ibrutinib. Tento lék inhibuje Brutonovu kinázu – klíčový protein, který převádí signál z B buněčného receptoru do nitra lymfocytu. U něj existují přesvědčivá data ze studií u pacientů s CLL a s lymfomem z plášťových buněk – obtížně léčitelného onemocnění se špatnou prognózou. Dalším z těchto přípravků je inhibitor kinázy pi3K‑δ idelalisib. Tato kináza je aktivovaná u nemocných s CLL a některými lymfomy. Tyto dva léky jsou první přípravky, které umožnily překonat dosud nepřekonatelné. Jsou totiž účinné i u vysoce rizikové populace s delecí chromosomu 17p nebo mutací genu TP53. Tyto genetické aberace představují negativní prediktivní i prognostický faktor – jsou spojeny s významně horší odpovědí na léčbu i horší prognózou. Při použití idelalisibu nebo ibrutinibu se křivka přežití takových pacientů poprvé přiblížila křivce u zbytku nemocných. „Na dosud dostupné terapii zemřou do tří let dvě třetiny těchto pacientů, při využití ibrutinibu je tříleté přežití 67 procent. To je obrovský pokrok a naděje pro nemocné,“ řekl prof. Trněný.

S výjimkou obinutuzumabu u CLL však žádný z těchto inovativních léků nemá stanovenou úhradu, přestože mají již déle než dva roky schválenou indikaci pro Evropu (EMA), a tudíž i pro Česko (SÚKL). Lékařům tak nezbývá než složitě a s nejistým výsledkem žádat o individuální úhradu přes paragraf 16. Mnohdy se to týká i rituximabu. „Existují data, že v podstatě všichni nemocní s CD20 pozitivní lymfoproliferací profitují z této léčby tím, že se jim významně prodlouží život, a to i v těch indikacích, které nejsou explicitně uvedeny v indikačním omezení. Je to tak běžné v celé Evropě. Současná realita je ale taková, že u celé řady indikací, kde máme evidenci, že rituximab prodlužuje přežití, stále musíme žádat podle paragrafu 16 – jen na našem pracovišti se to za prvních osm měsíců roku 2016 týkalo 160 pacientů. K tomu by skutečně paragraf 16 neměl sloužit,“ popsal prof. Trněný. Dalším příkladem, kde úhrada výrazně chybí, je podle něj brentuximab vedotin u relabujícího Hodgkinova lymfomu. U tohoto přípravku byla indikace v Evropě (EMA) i v Česku (SÚKL) schválena před čtyřmi lety. „Počet nemocných, kteří jej ročně potřebují, se pohybuje maximálně do dvaceti. Jde o přitom o mladé pacienty. Když na tuto léčbu odpovědí, bývají v remisi dlouhodobě. O úhradu se zde žádalo v roce 2013, dodnes není.“

Nesmyslná administrativa se týká i desítky let starých léků

Takto složitě se řeší nejen moderní inovativní léky, ale i některé molekuly používané už v minulém století – například bendamustin. „Ten byl vyvinut v šedesátých letech v Německé demokratické republice, za tímto úsilím byla snaha nahradit cyklofosfamid, který byl ve východním bloku nedostupný. Problémem bylo, že chyběly studie, a tudíž i schválení EMA v Evropě. V devadesátých letech licenci na tento přípravek koupila americká firma, provedla některé zásadní studie a došlo ke schválení indikací, ale také ke zdražení. Mimo jiné jde o jediný lék, který je účinný u folikulárního lymfomu rezistentního na rituximab. V této indikaci však byla úhrada odsmlouvána (na žádost farmaceutické firmy, přes negativní stanovisko odborné společnosti), takže i v tomto případě vypracováváme složité žádosti. Nadto jsou v současné době již dostupné generické léky, které léčbu mohou výrazně zlevnit. Podobně absurdní je to u cyklofosfamidu v perorální formě. Vyplňujeme dlouhé formuláře, abychom mohli dát pacientovi tabletu, jejíž cena je přitom směšná. Totéž platí pro prokarbazin, objevený v roce 1964, který je součástí některých režimů pro léčbu Hodgkinova lymfomu,“ uvedl prof. Trněný a pokračoval: „Ráno jsem kontroloval asi patnáct žádostí o schválení léčby přes paragraf 16. Personálu je málo a my obrovské množství času trávíme papírováním. Měli bychom si určit realistické cíle, nehlídat jen peníze nebo papíry, ale stanovit, do čeho má cenu investovat. Nůžky mezi tím, co je možné a co je realistické, se budou rozevírat. Nelze plnit nemožné, náklady porostou a my se k tomu musíme racionálně postavit.“

S tím, že je úhrada přes paragraf 16 využívána až příliš extenzivně, souhlasila i MUDr. Emília Bartišková, ředitelka Odboru kontroly a revize zdravotní péče Všeobecné zdravotní pojišťovny: „Všichni si myslí, že paragraf 16 je ten prostor, díky kterému pojišťovna zaplatí vše, o čem lékař soudí, že pacient potřebuje. Tento mechanismu by ale měl být určen jen pro výjimečné případy, kdy je daná terapeutická modalita jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce.“

Kdo potřebuje sběr dat u VILP?

Jako další zdroj zatěžující a zbytečné administrativy prof. Trněný označil sběr dat u VILP (vysoce inovativních léčivých přípravků). „Na takto získaných datech nelze stavět žádné závěry. Jde o tak malé soubory pacientů, že je nelze seriózně vědecky hodnotit a měnit jimi například výsledky z registračních studií. My sami efekt této léčby, respektive naši zkušenost s ní hodnotíme, ale výsledky bereme s velkou rezervou. Vzhledem k úhradě mají tak malou vypovídající hodnotu, že nutit někoho, aby kvůli nim vyplňoval stohy dalších formulářů, je nepřijatelné. Pokud to regulátora či plátce zajímá, jedinou přijatelnou variantou je klasická postregistrační studie. Tak konec konců postupuje v některých případech i EMA.“ Proti tomuto názoru zástupci plátců nijak neprotestovali: „I my vidíme, že takto získaná data nám neříkají, co potřebujeme,“ řekla PharmDr. Cimalová.

Pacienti jen pomalu objevují svou sílu

Na sympoziu zazněl i hlas, který je jinak často upozaděn – za nemocné vystoupila Jana Pelouchová, předsedkyně pacientské organizace Diagnóza Leukémie, která je velmi aktivní v pacientských organizacích i na mezinárodní úrovni. Ona sama se se léčí s chronickou myeloidní leukémií a i její příběh je dokladem pozitivních změn, ke kterým v hematoonkologii došlo: „Jaká je hodnota inovace? Odpověď stojí zde před vámi. Dvakrát jsem slyšela zprávu, že léčba selhala, což bylo horší než prvotní diagnóza. Změnila jsem kliniku, nyní dojíždím 250 km. Absolvovala jsem konzultace u několika předních evropských hematologů. Vše za to stálo, jsem tady a můj vnuk, který se narodil v době, kdy jsem byla diagnostikována, je nyní gymnazista a je mu čtrnáct let. Inovativní léčba ale nemá smysl, není‑li dostupná všem, kdo ji potřebují, a my věříme v možnost udržitelné inovace.“

Zasazovat se za tuto dostupnost Jana Pelouchová vidí jako jeden z úkolů, který před pacientskými sdruženími stojí: „Bohužel u nás stále přetrvává představa pacientské organizace jako skupiny lidí, kteří se občas sejdou a u kávy něco hezkého uháčkují. Ve světě je tomu ale zcela jinak. Jediná možnost, jak se tomu přiblížit i u nás, je zapojit se do mezinárodních organizací a co nejvíce se od ostatních naučit.“

To, že nemocní a jejich blízcí by měli vystupovat na obranu svých zájmů razantněji, podporuje i prof. Trněný: „Dokud se do toho pacienti nevloží, tak se věci nehnou. Rozsah toho, co bude hrazeno a co ne, je vlastně dohodou mezi občany, pojištěnci, a plátci, resp. regulátorem či ministerstvem zdravotnictví. Lékař nemůže přebírat odpovědnost za dostupnost péče. Odborníci mohou podat informaci a data o tom, jak je která léčba úspěšná, jaká je optimální léčebná strategie, a to jak plátci, tak pacientovi. Nemohou však zastupovat jednu či druhou stranu v tomto vyjednávání. Pacient je klientem pojišťovny, ne lékař.“

Zdroj: MT