Warfarin jako pilíř antikoagulační léčby
Ve dnech 9. až 12. listopadu 2016 se v Karlových Varech konala XXXV. výroční konference SVL ČLS JEP. Do jejího programu bylo zařazeno i symposium společnosti PRO.MED.CS., jehož tématem byla antikoagulační léčba warfarinem. Warfarin je nejčastěji předepisovaným antitrombotikem používaným v mnoha oborech. Velmi často se s ním setkávají ve svých ordinacích i praktičtí lékaři. Přednášející, prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., a prim. MUDr. Petr Kessler, ve svých sděleních upozornili na to, že warfarin je lék srovnatelně účinný a bezpečný s NOAC. Je však třeba se pacientům věnovat, dávku léku individuálně titrovat podle hodnot INR, sledovat interakce s jinými farmaky, nemocné edukovat a motivovat, aby léčbu warfarinem neopouštěli.
ÚSKALÍ PŘI LÉČBĚ WARFARINEM A JAK JE ŘEŠIT
„Mým úkolem je upozornit na úskalí léčby warfarinem a také se ho svým způsobem zastat, protože jde stále o velmi dobrý lék, bez něhož se v praxi neobejdeme,“ uvedl své sdělení profesor MUDr. Jan Bultas, CSc., přednosta Ústavu farmakologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze, a pokračoval: „Když se podíváme, jaká je frekvence jeho preskripce, tři čtvrtiny pacientů užívající antikoagulancia jsou léčeny warfarinem. Mnohem méně jich užívá tzv. non‑vitamin K antikoagulancia (NOAC), tedy xabany, inhibitory faktoru X, nebo gatrany, přímé inhibitory trombinu. Spotřeba NOAC stoupá, ale preskripce warfarinu neklesá. Je to dáno tím, že se antikoagulační léčbě věnuje stále větší pozornost. Dříve jsme léčili jen polovinu pacientů, kteří byli k antikoagulační léčbě indikováni, teď už jsou to dvě třetiny. Warfarin ve srovnání s NOAC rozhodně není lékem druhé kategorie. Pokud je pacient léčen správně, je to lék dobrý.“ Warfarin, antagonista vitaminu K, je lék s téměř stoletou historií. Objeven byl ve čtyřicátých letech minulého století, ale první zmínky o antivitaminu K pocházejí již z roku 1920. I když byla do klinické praxe zavedena nová perorální antikoagulancia, je pozice warfarinu stále neotřesitelná, zejména proto, že je účinný, ekonomicky výhodný a lékaři s ním již mají řadu zkušeností. Na druhou stranu je nutno říci, že warfarin provází značná interindividuální a intraindividuální variabilita účinku. Uvědomíme‑li si, že zasahujeme do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, je nutno respektovat optimální strategii léčby.
VLIV WARFARINU NA KOAGULAČNÍ KASKÁDU
„Když se podíváme na vlastní koagulační kaskádu, je dobré si uvědomit, že vedle vytvoření hemostatické zátky existuje paralelní větev, která rozběhnutou koagulační kaskádu zháší. Důležité je spojení trombinu s trombomodulinem a aktivace proteinu C a S tímto komplexem. Komplex proteinu C/S inaktivuje faktory Va a VIIIa a tím koagulační kaskádu utlumí (obr. 1).
Vlastní koagulační kaskádu můžeme inhibovat na úrovni jednoho, ale i několika koagulačních faktorů. V léčbě antivitaminy K působíme nejen na koagulační faktory, ale také na tvorbu proteinu C a S. Oba proteiny mají kratší biologický poločas než koagulační faktory a při zahájení léčby warfarinem dochází k jejich deficitu dříve, než klesá hladina faktorů koagulačních. Výsledkem je krátkodobé zvýšení trombogenní aktivity plazmy. Proto by první dva až tři dny léčby warfarinem měly být překryty nízkomolekulárním heparinem (LMWH),“ vysvětlil profesor Bultas. Společnou vlastností všech antitrombotik je, že mají relativně úzké terapeutické okno. Při nižší intenzitě antikoagulační léčby vzniká nebezpečí trombózy, naopak při vyšší intenzitě hrozí krvácení. Regulační mechanismus koagulace je velmi křehký a zásah na jakékoliv úrovni rizikový. Warfarin inhibuje regeneraci vitaminu K. K aktivaci (karboxylaci) koagulačních faktorů II, VII, IX, X a proteinu C a S je třeba regenerovaného vitaminu K, který přechází ze své oxidované formy do formy redukované. Pokud je zablokován enzym vitamin K reduktáza (VKOR) a vázne redukce oxidovaného vitaminu K, dojde k depleci těchto koagulačních faktorů (obr. 2).
VARIABILITA ÚČINNÉ DÁVKY WARFARINU
Účinek warfarinu je závislý na celé řadě polymorfismů. Tyto drobné genetické odchylky ovlivňují jeho vstup do hepatocytu, biodegradaci warfarinu nebo vitaminu K, citlivost VKOR k warfarinu nebo citlivost warfarinu k vitamin K dependentní karboxyláze. Polymorfismy musíme respektovat a být si vědomi velké interindividuální variability, protože vede k velkému rozptylu účinných dávek. Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory a jsou warfarin senzitivní, potřebují dávku kolem 1 mg denně, naopak warfarin rezistentní, rychlí metabolizátoři, potřebují dávku kolem 10 mg denně. Současně s velkou intraindividuální variabilitou dochází ke kolísání účinku. „Několik klinických studií prokázalo, že jen méně než dvě třetiny doby léčby warfarinem se nemocní pohybují v optimálním terapeutickém rozmezí a více než třetinu doby terapie kolísají nad nebo pod optimální účinnou dávkou. Data z velkých klinických studií ukázala, že v České republice jsou pacienti po 60 až 75 % doby léčby warfarinem v terapeutickém rozmezí, v praxi však toto procento bude nižší,“ konstatoval profesor Bultas. Titrace dávky probíhá dle výsledků INR (international normalized ratio, dříve Quickův test). U zdravého jedince neléčeného antivitaminem K je normální hodnota INR 0,8 až 1,2. Optimální terapeutická hodnota je 2–3 při středním riziku trombotické příhody, resp. 2,5–3,5 při riziku vysokém. Při léčbě warfarinem je třeba si dát pozor na faktory ovlivňující odpověď na warfarin, jako je příjem vitaminu K v potravě a některé léky, především nesteroidní antirevmatika, které efekt warfarinu zvyšují. Lékař by měl také kontrolovat adherenci k léčbě. Co se týká diety, pacient by měl mít poměrně vyrovnaný příjem vitaminu K, aby nedocházelo k velkým výkyvům. Vyšší přívod jeden den by měl být kompenzován nižším přísunem v den další. Respektujeme přitom dietní zvyklosti nemocného. Dále si musíme uvědomit, že vitamin K je i v mase a velmi záleží na tom, zda bylo zvíře, z něhož maso pochází, krmeno zelenou stravou nebo granulemi. V létě mají zvířata v mase několikanásobně více vitaminu K než v zimě. Proto nepřekvapí, že někteří nemocní budou v létě potřebovat dávku warfarinu snížit. „Výhodou warfarinu je, že na rozdíl od NOAC antikoagulační efekt rutinně sledujeme a dávku upravujeme. Hodnoty INR nižší než 2 signalizují zvýšené riziko tromboembolie, hodnoty INR vyšší než 4 zvýšené riziko krvácení. Kontrolu terapie warfarinem bychom měli považovat za přednost, protože máme jistotu, že je pacient dobře léčen. Účinná léčba warfarinem tedy spočívá v nalezení rovnováhy mezi rizikem krvácení a trombózou,“ řekl profesor Bultas.
SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI LÉČBY WARFARINEM A NOAC
Podle údajů zdravotních pojišťoven není v České republice velká část nemocných s fibrilací síní, indikovaných k antikoagulační léčbě, léčena, navíc část z nich léčbu přerušuje. Data o non‑adherenci z velkých registračních studií NOAC při porovnání s warfarinem ukazují, že léčbu přerušuje srovnatelné procento nemocných, typ antikoagulancia procento nemocných setrvávajících na léčbě neovlivňuje (popis graf 1).
„Nemusí být vždy pravda, že NOAC jsou v porovnání s warfarinem či LMWH/warfarin v prevenci trombózy současně účinnější a bezpečnější. Sledujeme‑li výskyt závažného či velkého krvácení, pak v prevenci trombózy u ortopedických pacientů při operaci kyčle nebo kolene byl podáván nízkomolekulární heparin (LMWH) s přechodem na warfarin, nebo od začátku prevence NOAC. Při srovnání efektu obou skupin byly rivaroxaban, apixaban a edoxaban účinnější (o třetinu menší výskyt trombóz a plicních embolií), ale léčba rivaroxabanem byla zatížena vyšším výskytem krvácení. Dabigatran měl výsledky srovnatelné s LMWH/warfarinem. Při léčbě tromboembolické nemoci (TEN) v další sérii studií byla porovnávána strategie LMWH s přechodem na warfarin, strategie LMWH s přechodem na dabigatran či s léčbou rivaroxabanem či apixabanem od počátku léčby. Všechny strategie byly srovnatelně účinné, apixaban a dabigatran byly navíc významně bezpečnější (doloženo poklesem výskytu velkých a závažných krvácení). Při nepřímém srovnání warfarinu s rivaroxabanem, apixabanem, edoxabanem a dabigatranem v prevenci rekurence TEN (tj. po ukončení 3–12měsíční léčby) nebyl doložen rozdíl ani v účinnosti, ani v bezpečnosti. Proti placebu poklesl výskyt rekurence TEN o 80–90 %. V antikoagulační léčbě v profylaxi CMP u systémové embolizace a fibrilace síní (FiS) byl porovnáván warfarin s dabigatranem, rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem.
Účinnost byla sledována jako výskyt ischemických i hemoragických iktů a systémové embolizace. Bezpečnost byla hodnocena výskytem velkých hemoragických příhod, tedy krvácením do kritických orgánů, kde dominovaly hemoragické ikty. Z hlediska účinnosti v prevenci tromboembolických komplikací nebyl opět zaznamenán rozdíl mezi warfarinem a inhibitory faktoru Xa, pouze léčba dabigatranem (ve vyšší dávce) snížila výskyt trombotických iktů. Rozdíl byl zjištěn pouze v bezpečnosti, warfarin byl spojen s vyšším rizikem iktů hemoragických (graf 2).
Když se subanalýza zaměřila na výsledky podle kvality kontroly antikoagulace při léčbě warfarinem, bylo doloženo, že při setrvání v terapeutickém rozmezí INR po dobu zahrnující nejméně dvě třetiny doby léčby nebyl rozdíl ani v účinnosti, ani v bezpečnosti. Rivaroxaban, edoxaban i dabigatran (ve vyšší dávce) v prevenci FiS zvyšovaly riziko krvácení do GIT o polovinu a více než warfarin. Naopak všechna NOAC jsou v prevenci FiS spojena s poklesem výykytu intrakraniálního krvácení. V post hoc analýze porovnávající gatrany (inhibitory trombinu) s warfarinem byl celkem v jedenácti studiích prokázán významný vzestup rizika infarktu myokardu (IM) u gatranů. Je pravděpodobné, že obecnou vlastností gatranů je, že mají méně protektivní účinek na rozvoj IM než warfarin a xabany. Rozdíl by mohl být vysvětlen rozdílným vlivem na aktivaci trombolýzy,“ konstatoval profesor Bultas.
WARFARIN A JEHO OBLIBA U PACIENTŮ
„Hlavní nevýhodou warfarinu, kterou pacient vnímá jako nejvíce nepříjemnou, je nutnost chodit na pravidelné kontroly INR. Je třeba nemocnému vysvětlit, že díky těmto kontrolám má jistotu, že je léčen bezpečně. Příliš nám nepomáhá ani cena warfarinu. Tím, že se jedná o lék levný a relativně starý, jenž mohla užívat v rodině i předcházející generace, nejsou pacienti přesvědčeni o tom, že je dostatečně účinný. V tomto případě někdy pomůže, když lék předepíše specialista. Někteří pacienti přicházejí s informací, že existují nové účinnější a bezpečnější léky, při jejichž užívání se nemusí chodit na časté kontroly a sledovat jídelníček. Není to zcela pravda. Ne pro každého jsou NOAC vhodná, i ony mají vedlejší účinky a vynechání dávky při špatné adherenci způsobí větší problém. Pokud terapeutické hladiny warfarinu nekolísají, není důvod ke změně. U většiny pacientů se daří v případě čtyř kontrol z pěti držet hladinu warfarinu v terapeutickém rozmezí. Pokud ale hladiny kolísají nebo má nemocný obtížně dostupnou lékařskou péči, je možné na NOAC přejít. Pokud je důvodem jen to, že nemocní chtějí mít léčbu pohodlnější, mohou si NOAC zaplatit,“ vysvětlil profesor Bultas. NOAC však nejsou vhodná pro pacienty, u jejichž diagnózy nebyl ověřen účinek. Největší skupinu těchto nemocných tvoří pacienti s umělými chlopněmi. Dále se NOAC nedoporučují podávat pacientům se selháním ledvin. U dabigatranu je hranice poklesu glomerulární filtrace pod 30 ml/min, u xabanů 15 ml/min.
OVLIVNĚNÍ VARIABILITY ÚČINKU WARFARINU
Warfarin má i řadu nevýhodných vlastností. Nicméně většinu z nich lze eliminovat či alespoň jejich dopad omezit. Rozdíly v interindividuální variabilitě řešíme počáteční titrací dávky. Předcházet variabilitě intraindividuální je obtížnější, nicméně vysvětlení dietních opatření (vyrovnaný příjem vitaminu K v potravě), rizika lékových interakcí (zejména nutnost konzultace změny léčby či užití nesteroidních antiflogistik, některých antibiotik, antiarytmik či antikonvulziv) přináší dobrý efekt. Jak bylo zmíněno, v prvních dvou až třech dnech po zahájení léčby warfarinem dochází k depleci proteinů C a S a k prokoagulačnímu stavu. Tuto nevýhodu, stejně jako pomalý nástup účinku, řešíme překrytím prvé fáze léčby LMWH. Prakticky jedinou nevýhodou warfarinu tak zůstává nutnost monitorace antikoagulačního účinku, z hlediska nemocného jistě nepříjemná záležitost. Na druhé straně informace o dosaženém efektu je velkým přínosem. Tato často zdůrazňovaná „bída“ warfarinu může být naopak jeho „leskem“. Podobně může být přínosem pomalé odeznívání účinku. Pokud pacient vynechá dávku, není, na rozdíl od NOAC (zejména rivaroxabanu), ohrožen rychlým odezněním efektu. Z nežádoucích účinků warfarinu je třeba upozornit na vyšší výskyt intrakraniálního krvácení, na druhou stranu na nižší výskyt krvácení do GIT. „Jako velký problém vidím, že lékaři warfarinu tolik nevěří a neindikují ho tak často, jak by měli. Tato bolest se objevuje napříč všemi obory, kardiology, internisty a praktické lékaře nevyjímaje. Jedním z principů lékařské etiky je zásada primum non nocere, tedy především neškodit. A lékař přeci jen občas vidí krvácení způsobené léčbou, kterou nemocnému předepsal. Než by ohrozil pacienta krvácením, raději riskuje, že pacient nedostane optimální dávku zabraňující trombotické příhodě. Na riziko krvácení je třeba stále myslet a je důležité, aby lékař eliminoval možné příčiny krvácení ještě před léčbou warfarinem, například u hypertenze aby upravil krevní tlak na přijatelné hodnoty. Nebo pokud se objevilo v předchorobí krvácení do trávicího traktu, aby předepsal alespoň přechodně ve stresových situacích inhibitory protonové pumpy či aby eradikoval případnou infekci bakterií Helicobacter pylori. Dalším argumentem, proč by měl být warfarin i nadále významnou součástí terapeutického armamentaria, je (vedle malého kolísání efektu při vynechání dávky) dostupnost antidota (vitaminu K, čerstvě zmražené plazmy či podání protrombinového komplexu), klinické zkušenosti s monitorováním aktivity, široké možnosti pro titraci dávky, možnost použití od druhého trimestru i v graviditě i při renálním selhání, prověřený efekt u indikací, kde se NOAC neosvědčila nebo nebyla testována, což jsou chlopenní vady, chlopenní protézy nebo aneurysma levé komory, a v neposlední řadě i jeho nízká cena. Měli bychom vzít v úvahu, že pokud se nám podaří optimalizovat dobu, kdy se pacient pohybuje v terapeutickém okně, není v bezpečnosti a účinnosti rozdíl mezi NOAC a warfarinem. Je však třeba se pacientům věnovat, kontrolovat INR, sledovat interakce s jinými farmaky, edukovat je a motivovat, aby léčbu warfarinem neopouštěli,“ uzavřel své sdělení profesor Bultas.
CO BYCHOM MĚLI VĚDĚT O PACIENTOVI PRO SPRÁVNOU INTERPRETACI INR
Konkrétním aspektům léčby warfarinem v klinické praxi se ve své praktické přednášce věnoval primář MUDr. Petr Kessler z Oddělení hematologie a transfuziologie Nemocnice Pelhřimov. Uvedl, že cílem každé léčby je dosáhnout co nejdelšího přežití nemocného v co nejlepší kvalitě života. V případě antikoagulační terapie toho lze dosáhnout minimalizací rizika trombotických i krvácivých komplikací. „Existuje velmi dobrá korelace laboratorních hodnot INR a klinického efektu warfarinu, kde laboratorní pokles pod dolní hranici terapeutického rozmezí vede ke zvýšení rizika trombotických příhod a laboratorní předávkování je statisticky významně spojeno s vyšším výskytem krvácení. Cílem by mělo být dosažení stabilní koagulace s malými výkyvy INR a co nejdelší setrvání v terapeutickém rozmezí. Řada klinických studií prokázala, že pacienti se stabilní koagulací mají nižší výskyt komplikací a při stabilní léčbě i delší dobu přežití. U konkrétního pacienta, který přijde do naší ambulance, je třeba si zodpovědět tři otázky: zda je jeho INR v terapeutickém rozmezí, zda je nutno dávkování warfarinu nějak měnit a kdy pozvat pacienta na další kontrolu. Obvyklý postup je takový, že při hodnotě INR v terapeutickém rozmezí dávku warfarinu neměníme. Při poklesu INR pod terapeutické rozmezí dávku navýšíme, při vzestupu INR nad terapeutické rozmezí ji snížíme. Ovšem tak jednoduché to není. Při rozhodování o správném postupu další léčby je třeba brát v úvahu nejen aktuální hodnotu INR, ale také její dynamiku, změny dávky warfarinu v předchozím období, rizikovost pacienta z hlediska trombotických i krvácivých komplikací a možné farmakologické a nefarmakologické faktory ovlivňující účinnost warfarinu. Pokud dojde k výkyvu INR mimo terapeutické rozmezí, měli bychom se pokusit se při rozhovoru s pacientem dopátrat, co může být příčinou výkyvu,“ uvedl MUDr. Kessler.
JAK V PRAXI POSOUDIT ZMĚNY HODNOT INR?
Účinnost warfarinu může ovlivnit řada faktorů, které je třeba sledovat. Především je třeba znát aktuální hodnotu INR, její dynamiku a změny dávky warfarinu v předcházejícím období. Je třeba přihlédnout také k rizikovosti pacienta z hlediska tromboembolických komplikací. Úpravu dávky warfarinu vzhledem k různým okolnostem ukázal MUDr. Kessler na několika praktických příkladech.
Případ č. 1
Pacient má cílové rozmezí INR 2,0–3,0, aktuálně naměřená hodnota INR činí 2,5. Za normálních okolností dávku warfarinu ponecháme, ale budeme se rozhodovat jinak, pokud budou známa další fakta.
Případ č. 1 a
Před týdnem po alkoholovém excesu byla naměřena hodnota INR 4,8, a proto byla dávka warfarinu snížena o 7,5 mg/týden. Za týden se pacient dostal do terapeutického rozmezí. Dávku je třeba opět zvýšit na hodnotu před alkoholovým excesem, protože odezněla prvotní příčina zvýšeného INR.
Případ č. 1 b
Pacient před týdnem na dva dny warfarin vysadil, protože měl krvácivé problémy. Hodnotu INR měl před týdnem 1,5, proto mu byla dávka warfarinu zvýšena o 5 mg za týden. Nyní má hodnotu INR 2,5, a dávku tedy musíme opět snížit na původní velikost.
ÚPRAVA DÁVKY WARFARINU S OHLEDEM NA RIZIKO TROMBOTICKÝCH KOMPLIKACÍ
Při úpravě dávky v těchto případech musíme vzít v úvahu riziko trombotických komplikací vyplývajících ze základní indikace warfarinu, kterými jsou fibrilace síní, umělé chlopně a žilní tromboembolická nemoc manifestující se jako hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, případně jejich kombinace. Riziko trombotických příhod je vyšší, pokud pacient v minulosti prodělal trombózu při léčbě warfarinem.
FIBRILACE SÍNÍ
K posouzení rizika u fibrilace síní (FiS) jsou používány různé skórovací systémy, pro jednoduchost se často využívá CHADS2 skóre, ve kterém se přiděluje jeden bod při zjištění srdeční nedostatečnosti za poslední tři měsíce, při hypertenzi, při věku vyšším než 75 let včetně a při onemocnění diabetes mellitus. Dvěma body se hodnotí cévní mozková příhoda (CMP) včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA). Pokud pacient neužívá warfarin, riziko CMP během jednoho roku u 100 pacientů vzroste od 1,9 % (CHADS2 rovno 0) po 18,2 % (CHADS2 rovno 6).
UMĚLÉ CHLOPNĚ
Umělé chlopně v aortální pozici jsou méně rizikové než chlopně v pozici mitrální. Nové typy dvoulistých chlopní (bileaflet) mají snížené riziko vzniku tromboembolických příhod, a tudíž terapeutické rozmezí INR je nižší než u ostatních umělých chlopní (pokud nejsou přítomny další rizikové faktory).
TROMBOEMBOLICKÁ NEMOC
U pacientů s TEN je nutno zhodnotit přítomnost vyvolávající příčiny. Trombóza může být vyvolána přechodnou příčinou, jako je operace, fixace dolní končetiny, těhotenství, šestinedělí apod. U těchto pacientů riziko rekurence trombózy rychle klesá, a je tedy doporučována antikoagulační léčba po dobu 3–6 měsíců. Pokud zjistíme přetrvávající příčinu, například u pacienta se zhoubným nádorem, se systémovým onemocněním nebo u nemocného dlouhodobě užívajícího léky zvyšující riziko trombózy, např. tamoxifen, riziko rekurence po vysazení antikoagulační léčby je vysoké a v léčbě je většinou nutno pokračovat, dokud neodezní vyvolávající příčina. Posledním typem je trombóza bez zjevné vyvolávající příčiny (neprovokovaná idiopatická trombóza), u níž je riziko rekurence po vysazení antikoagulace rovněž vysoké.
Pokud by byla vynechána antikoagulační léčba, je roční riziko rekurence trombózy u žilního tromboembolismu v prvním měsíci 40 %, v případě idiopatické nebo paraneoplastické TEN 15 až 20 % a u provokované TEN po šesti týdnech 4,3 %.
Případ č. 2
Pacient je dlouhodobě stabilizovaný v rozmezí hodnot INR 2,0 až 3,0, náhle však má aktuální hodnotu INR 1,9. Důvodem nasazení warfarinu byla tromboembolická příhoda.
Případ č. 2 a
Pokud byla důvodem užíváním warfarinu pooperační hluboká žilní trombóza prodělaná před třemi měsíci, je riziko rekurence velmi malé. Došlo‑li náhle k poklesu INR na 1,9, je možné tuto dávku warfarinu ponechat a za týden nemocného zkontrolovat. Zvýšení dávky warfarinu ale není chybou.
Případ č. 2 b
Byl‑li warfarin indikován z důvodu idiopatické masivní plicní embolie proběhlé před měsícem, je potřeba dávku warfarinu zvýšit, riziko rekurence je velmi vysoké.
FARMAKOLOGICKÉ A NEFARMAKOLOGICKÉ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ ÚČINNOST WARFARINU
Z nefarmakologických faktorů nejčastěji u stabilizovaného pacienta zvyšuje hodnoty INR horečka, průjmové onemocnění a alkoholový exces. Menší vliv na účinek warfarinu má snížený příjem potravy až malnutrice, pokročilé maligní onemocnění a thyreotoxikóza. Účinek warfarinu naopak snižuje strava s vysokým obsahem vitaminu K a hypothyreóza. Velmi důležité je znát lékové interakce, zejména u léků zvyšujících účinek warfarinu, protože může dojít k závažným krvácením a k úmrtí pacienta. Nejčastější lékové interakce jsou uvedeny v tab. 1.
Případ č. 3
Pacient léčený warfarinem pro fibrilaci síní, CHADS2 skóre 2 body, cílové rozmezí INR 2,0 až 3,0, je dlouhodobě stabilizovaný. Aktuální hodnota INR je 3,2.
Případ č. 3 a
Pacient prodělal před pěti dny průjmové onemocnění, ale nyní se již cítí dobře. Dávku warfarinu je možné ponechat a po týdnu pacienta zkontrolovat. Velmi pravděpodobně se vrátí do terapeutického rozmezí.
Případ č. 3 b
Pacient před týdnem vysadil karbimazol, jenž v předcházejícím období dlouhodobě užíval. Dávku warfarinu musíme snížit, protože hrozí předávkování (odezněl účinek karbimazolu, který zvyšuje odbourávání warfarinu). V případě, že je naopak karbimazol nemocnému s warfarinem nově nasazen, je třeba podle hodnot INR dávku warfarinu postupně zvyšovat, a to někdy až dvojnásobně. Je také třeba instruovat pacienty, aby lékaři sdělili, že jim jiný lékař nasadil, případně vysadil lék, který může mít vliv na účinek warfarinu.
JAK ČASTO PACIENTA UŽÍVAJÍCÍHO WARFARIN KONTROLOVAT?
Pacienta je nutné zpočátku, než se ustálí hodnota INR, kontrolovat častěji, v prvním týdnu dvakrát až třikrát a intervaly posléze prodlužovat. U stabilního pacienta je interval kontroly maximálně čtyři týdny. Jen u dlouhodobě stabilizovaného pacienta, jenž se půl roku pohybuje v terapeutickém rozmezí beze změny dávky, může být interval prodloužen na pět až šest týdnů. Po malé změně dávky warfarinu je třeba nemocného zkontrolovat do 14 dnů, po větší změně do týdne. Po malém výkyvu mimo terapeutické rozmezí probíhá kontrola nejpozději do 14 dnů, po větším výkyvu do týdne. Při změně zdravotního stavu je vhodné kontrolovat pacienta častěji a všímat si i změn ostatní medikace. Při stabilních hodnotách INR je možné intervaly mezi jednotlivými kontrolami postupně prodlužovat až na čtyři týdny. Nejčastější chybou s fatálními následky při léčbě warfarinem je příliš dlouhý interval do další kontroly INR, zejména po zvýšení dávky antikoagulancia.
JAK NASTAVIT PRVNÍ DÁVKU WARFARINU U NOVÉHO PACIENTA?
„Je dobré se informovat, zda pacient již warfarin v minulosti užíval a v jaké dávce. V tom případě nasadíme původní dávku a přizpůsobíme ji podle aktuálních hodnot INR. U warfarin naivních pacientů musíme správnou dávku nastavit. U nemocných léčených pro trombózu, plicní embolii nebo implantovanou umělou chlopeň začínáme plnou dávkou 5 mg denně a současně podáváme nízkomolekulární heparin. U pacienta s fibrilací síní a středně vysokým CHADS2 skóre začneme dávkou nižší, například 1–1,5 mg, a nepodáváme nízkomolekulární heparin. Dávku postupně zvyšujeme, až se v průběhu několik týdnů dostaneme k hodnotám, které pro účinek potřebujeme,“ řekl MUDr. Kessler.
PODÁVÁNÍ WARFARINU A INVAZIVNÍ VÝKONY
O tom, že nemocný užívá warfarin, by měli být informováni všichni specialisté, kteří připravují pacienta na invazivní výkony, nejčastěji stomatologové. „Výkony, které mají malé riziko krvácivých informací, jako operace katarakty, jednoduchá extrakce jednoho až tří zubů, drobná kožní exize, endoskopie horní části zažívacího traktu včetně slizniční biopsie nebo punkce kloubu, je možné provést v rozmezí hodnot INR 2 až 3, to znamená, že dávka warfarinu nemusí být upravována a je doporučeno ji nesnižovat, protože tyto výkony probíhají zcela bez problémů. Bohužel zatím stále ještě mezi některými stomatology nebo očními lékaři přetrvává obava z krvácivých komplikací a trvají na snížení dávky warfarinu.
To může pacienta poškodit,“ konstatoval MUDr. Kessler. Významnou roli v bezpečném zacházení s warfarinem hraje i farmaceut. Lékárník by se měl pacienta zeptat, jaké jiné léky užívá, a upozornit ho na lékové interakce, i když o nich pacient pravděpodobně slyšel již od lékaře. V tomto případě platí, že opakování je matkou bezpečného podávání warfarinu.
ANTIDOTA U WARFARINU A OSTATNÍCH ANTIKOAGULANCIÍ
Antidotem u warfarinu je vitamin K. Jeho účinek nastupuje až po několika hodinách. Pokud je třeba účinek warfarinu zrušit okamžitě, ať už u akutního krvácení, nebo při přípravě na urgentní operaci, používá se koncentrát protrombinového komplexu. Při jeho nedostupnosti je možné využít i čerstvě zmraženou plazmu, je však třeba počítat s časem na její rozmražení a aplikaci infuze. Okamžitě účinným antidotem dabigatranu je idarucizumab. Antidotem xabanů je andexanet alfa, rekombinantní analog faktoru Xa, jenž v současné době prochází registračním řízením a v České republice zatím není dostupný.
ZÁVĚREČNÉ SHRNUTÍ PRO PRAXI
„Když velmi stručně shrnu, co již bylo řečeno, zdůrazním následující zásady: dávat pozor na lékové interakce, uvážlivě měnit dávkování warfarinu, brát v úvahu nejen hodnotu INR, její stabilitu a vývoj v předcházejícím období, ale i dávkování warfarinu v minulosti, možné příčiny náhlých výkyvů, celkový stav pacienta a historii závažných krvácení v anamnéze pacienta. Je třeba hodnotit pacienta komplexně se všemi jeho chorobami a předvídat, které léky by samy o sobě mohly způsobit krvácení, například do GIT, a i toto řešit. Pokud warfarin nasazujeme poprvé, je třeba pacienta edukovat a poučit ho, že potřebujeme znát všechny léky, které předepíší naši kolegové. Nejdůležitější je uvědomit si, že neléčíme INR, ale pacienta,“ rozloučil se s posluchači MUDr. Kessler.
Zdroj: