Péče o pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem léčené cílenou léčbou

SOUHRN

Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější nádorová onemocnění. V posledních letech je zaznamenán obrovský pokrok v léčbě metastatického onemocnění. Ke klasickým cytostatikům již standardně podáváme cílenou léčbu. Indikují ji onkologové v komplexních onkologických centrech, kteří zároveň celou léčbu vedou. Nicméně s nežádoucími účinky této terapie se mohou setkat jak praktičtí lékaři, tak odborníci z jiných medicínských odvětví. K úspěšnému zvládnutí toxicity léčby je nepochybně důležitá spolupráce nejen pacienta, ale i lékařů různých odborností, kteří o pacienta pečují.

Klíčová slova: kolorektální karcinom, cílená léčba, anti‑VEGF terapie, anti‑EGFR terapie, multikinázové inhibitory, léčba nežádoucích účinků

SUMMARY

Colorectal carcinoma is one of the most common tumors. In the last few years, we have seen a tremendous improvement in the treatment of its metastases. It became a standard to combine classical chemotherapy with targeted treatment. The entire care is being indicated and organized by oncologists in complex oncological centers. However, adverse effects of this therapy may be encountered by general practitioners and physicians specialized in other disciplines than oncology, too. Prerequisites of successful management of treatment toxicity include the cooperation with patients but also with medical specialists involved in care for these patients.

Key words: colorectal carcinoma, targeted treatment, anti‑VEGF therapy, anti‑EGFR therapy, multikinase inhibitors, management of adverse effects

ÚVOD

V posledních letech byl v léčbě kolorektálního karcinomu zaznamenán významný pokrok, který vedl k výraznému prodloužení mediánu přežití pacientů. Režimy FOLFOX (5‑FU, leucovorin, oxaliplatina), FOLFIRI (5‑FU, leucovorin, irinotecan), XELOX (capecitabin, oxaliplatina) a FOLFOXIRI (5‑FU, leucovorin, irinotecan, oxaliplatina) jsou v klinické praxi léčebným standardem. Pokrok v rozpoznávání klíčových molekulárních struktur nádorové buňky (EGFR – receptor pro epidermální růstový faktor, RAS – klíčový onkogen signální transdukce) a nádorového mikroprostředí (VEGFR – receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor) vedl k rozvoji cílené léčby a do klinické praxe přibyly následující látky: bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix) a regorafenib (Stivarga).¹

Často se setkáváme s označením biologická léčba (místo cílená léčba). Výraz biologická léčba může být zavádějící, protože zahrnuje nejen monoklonální protilátky, ale i vakcíny a imunomodulátory, tj. látky proteinového charakteru. Cílená léčba je podávána se záměrem působit pouze na nádorové buňky a na jejich metabolické procesy. Její podávání však není bez rizika, setkáváme se s celým spektrem nežádoucích účinků, některé jsou podobné jako u klasických cytostatik, jiné jsou specifické pro cílenou léčbu. Protilátky se připravují pomocí genového inženýrství a může se jednat o protilátky zcela nebo částečně humanizované. I zcela humanizované proteiny může organismus vnímat jako látky tělu cizí, a mezi nežádoucími účinky tak najdeme různé formy alergických reakcí. Největší nebezpečí hrozí při prvním podání. Riziko lze snížit podáním kortikosteroidů a antihistaminik v rámci primární prevence. Při prvním podání se také ve většině případů doporučuje delší doba podávání infuze, kterou lze při dalších podáních, pokud k alergickým projevům nedošlo, zkracovat.²

ANTI‑VEGF TERAPIE

Bevacizumab (Avastin) Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která patří do skupiny anti‑VEGF léčiv neboli inhibitorů růstového faktoru cévního endotelu.

Je indikován u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta v první a ve druhé linii léčby v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin. Pokud je z důvodu toxicity nutno přerušit nebo ukončit podávání jedné nebo více složek kombinovaného režimu nebo dojde k vyčerpání předepsaných cyklů chemoterapie, je léčba bevacizumabem hrazena do progrese onemocnění nebo do projevů nepřijatelné toxicity.

Bevacizumab se podává ve formě nitrožilních infuzí aplikovaných v intervalu dva nebo tři týdny.

Obecně je tento lék velmi dobře tolerován. V klinické praxi se nejčastěji setkáváme se dvěma nežádoucími účinky – s hypertenzí a s proteinurií.

Hypertenze je nejčastější komplikací, která je spojena s léčbou přípravkem Avastin. Může se vyskytnout kdykoli během léčby. Pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Preexistující hypertenze by před zahájením léčby přípravkem Avastin měla být adekvátně kontrolována. Během léčby se doporučuje pečlivá monitorace krevního tlaku, důležitá je compliance pacienta. Ve většině případů je hypertenze upravena standardní antihypertenzní léčbou – inhibitory ACE (angiotensin konvertujícího enzymu), diuretiky, blokátory kalciových kanálů. Obezřetní bychom měli být při podávání diuretik pro možné zhoršení dehydratace při průjmech indukovaných chemoterapií. Podávání přípravku Avastin by mělo být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie (velmi vzácně). Z výsledků studií vyplývá, že riziko hypertenze spojené s přípravkem Avastin nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku zahájení léčby, na doprovodném onemocnění nebo na doprovodné léčbě. Monitoring krevního tlaku by měl pokračovat i po přerušení nebo po ukončení léčby.

Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby přípravkem Avastin zvýšené riziko vzniku proteinurie, jež může záviset na dávce přípravku Avastin. Závažnost proteinurie se pohybuje v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k nefrotickému syndromu. Před každou aplikací přípravku Avastin vyšetřujeme moč chemicky a sediment. Pokud je opakovaně prokázána přítomnost bílkoviny v moči o hodnotě více než 0,3 g/l (orientačně na 1 kříž a více), provádíme sběr moči za 24 hodin ke stanovení kvantitativní proteinurie. Ve většině klinických hodnocení vedla proteinurie vyšší než 2 g/24 h k pozastavení podávání přípravku Avastin až do úpravy na hodnotu nižší než 2 g/24 h. Pokud je proteinurie vyšší než 3,5 g/24 h, je nutno podávání přípravku Avastin ukončit. Nefrotický syndrom byl popsán u 1,4 % pacientů léčených tímto přípravkem, v tomto případě je nutno léčbu trvale ukončit.

Z dalších nežádoucích účinků je nutno zmínit riziko krvácení, zvýšený výskyt tromboembolií a gastrointestinálních perforací a píštělí.

Rizikové faktory spojené se vznikem trombózy při podávání přípravku Avastin představují předchozí trombóza, věk nad 65 let, hypertenze a kouření. Pokud se vyskytne hluboká žilní trombóza nebo srdeční trombóza vyžadující intervenci (antikoagulační terapie, trombolýza, kavální filtr, stent), je ve většině případů nutné léčbu přípravkem Avastin přerušit. Po ukončení léčby a nastavení antikoagulace (INR 2–3) může být léčba opět zahájena v případě, že pacient nemá anamnézu krvácejících komplikací či tumor neproniká k velkým cévám. Jakýkoli stupeň arteriální trombózy je důvodem k ukončení léčby přípravkem Avastin.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v rozsáhlých studiích dokumentovány zhruba u 1,5 % všech případů, avšak příčina a lokalizace perforace nebyla jednotná (žaludeční ulcerace, karcinomatóza, obstrukce tenkého či tlustého střeva). Míra perforací nesouvisí s předchozí anamnézou vředové choroby či s užíváním kyseliny acetylsalicylové. Vyšší riziko vzniku perforací hrozí u pacientů po časné kolonoskopii před zahájením léčby či časně po radioterapii nebo po chirurgickém výkonu. Z tohoto důvodu je doporučeno podávání přípravku Avastin přerušit 30–60 dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem a po stejnou dobu by tato léčba měla být přerušena i po zákroku a rána musí být kompletně zhojena.^3,4

INHIBITORY EGFR

Panitumumab (Vectibix) Cetuximab (Erbitux) Panitumumab (plně humánní protilátka) i cetuximab (chimérická monoklonální protilátka) jsou indikovány u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem vykazujícím expresi nemutovaného (wild‑type) onkogenu RAS (tj. bez přítomnosti definovaných patogenních mutací v exonech 2, 3, 4 onkogenů KRAS a NRAS) v kombinaci s chemoterapií či v monoterapii (při splnění určitých definovaných podmínek).

Obě tyto látky jsou podávány ve formě infuzí. Vectibix podáváme plně ambulantní formou. První podání cetuximabu se na našem pracovišti provádí za hospitalizace se stanovenou premedikací na JIP z důvodu rizika alergické reakce související s první infuzí. Premedikace na našem pracovišti zahrnuje bisulepin (Dithiaden), dexamethason, hydrocortison, ranitidin. Když vše proběhne bez komplikací, další aplikace jsou již prováděny plně ambulantně. Mohou se objevit mírné až středně závažné reakce spojené s infuzí zahrnující příznaky jako horečku, třesavku, závratě nebo dušnost, které se vyskytují v těsné časové souvislosti, nejčastěji po podání první infuze cetuximabu. Pokud se u pacienta objeví mírná nebo středně závažná reakce, může být rychlost infuze snížena. Doporučuje se, aby pak rychlost infuze zůstala u všech následných infuzí snížená. Syndrom z uvolnění cytokinů se typicky objevuje první hodiny po infuzi a méně často souvisí s bronchospasmem a s kopřivkou.^5,6

Kožní změny jsou nejčastějším nežádoucím účinkem léčby inhibitory EGFR. Závažnost časných kožních změn koreluje s celkovým přežitím a s dobou do progrese onemocnění. Důležitá je časná dermatologická diagnóza a vhodná léčba, které umožňují pokračovat v optimálním dávkování cílené protinádorové terapie a zlepšují tak prognózu pacientů.

Kožní změny se objevují většinou již během prvních týdnů léčby v podobě akneiformního exantému papulopustulózního typu, dále pak jako suchost kůže (xeróza), tvorba fisur a ragád, paronychia, poruchy růstu vlasů, pruritus, pozánětlivé hyperpigmentace, teleangiektázie a slizniční změny. Vždy je nutné odeslat pacienta k dermatologovi, který se této problematice věnuje. Pro nežádoucí kožní změny vyvolané inhibitory EGFR se používá také název syndrom PRIDE (z angl. Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, Dryness caused by Epidermal growth factor inhibitors). U většiny pacientů s těmito kožními nežádoucími účinky není nutné do anti‑EGFR léčby zasahovat a ke zvládnutí kožních změn stačí vhodná lokální, popřípadě celková léčba. U závažnějších nálezů lze dočasně redukovat dávku inhibitoru EGFR, vysazení je nutné jen u nejzávažnějších reakcí. Důležité je dbát na prevenci. Vhodné je pravidelně promazávat kůži mastnými krémy, používat masti (tzv. emoliencia), např. Infadolan, Bepanthen, Vitella. Nevhodné je používání běžných sprchových gelů, alkoholových roztoků a dalších přípravků, které vysušují kůži. Nutná je důsledná fotoprotekce.

Při rozvinutí akneiformního exantému se začíná s aplikací zevních léčiv 1–2× denně na postižená místa vždy ve spolupráci s dermatologem. Lékem volby je lokální metronidazol, lokální antibiotika (clindamycin, kombinace erythromycinu a zinku), aplikaci topických kortikosteroidů lze zvážit krátkodobě na úvod léčby (Locoid crm., Elocom crm., Afloderm crm). Při těžším stupni postižení (více než 30 % plochy těla) je nutná kombinace lokální léčby a léčby celkové (celkově tetracyklinová antibiotika dlouhodobě – Doxybene, Deoxymykoin 100–200 mg denně, při superinfekci Staphylococcus aureus protistafylokoková antibiotika). Při neúspěchu této terapie je třeba dávku inhibitoru EGFR snížit. Pokud by stav dospěl do stadia generalizované exfoliativní bulózní nebo ulcerózní dermatitidy, přerušuje se léčba inhibitorem EGFR po nezbytně dlouhou dobu, podávají se celkově tetracykliny ve vyšších dávkách (např. Doxybene 200 mg denně) a systémová léčba kortikosteroidy (methylprednisolon v krátkém pulsu).

V léčbě ekzému a suché kůže mají své místo mastné krémy, masti, koupelové oleje a mírně až středně účinné kortikosteroidy (např. Locoid ung.) aplikované po dobu jednoho týdne 1× denně na noc.

Do fisur a ragád se aplikují lokální antibiotika (např. Fucidin ung., Bactroban ung.) 2× denně, masti s 5% ureou (např. Kerasal ung.), masti s 2% kyselinou salicylovou a přípravky pro vlhké hojení ran.

Při řešení problematiky paronychií je důležité preventivní opatření (např. volná obuv), antiseptické roztoky k obkladům či ke koupeli (hypermangan), antiseptické masti (např. Betadine ung.), kortikosteroidní krémy, masti pod okluzivní obvaz, vhodné přípravky s obsahem antibiotika (Fucidin H crm., Belogent ung.), ev. celkově antibiotika v běžných dávkách dle citlivosti.

Může se objevit i pruritus kůže. Pak je vhodné celkové podání antihistaminik v běžných dávkách, dále lokální aplikace slabých kortikosteroidů (např. Hydrocortison ung.) 1× denně na noc po dobu maximálně deseti dnů a pravidelné promazávání kůže mastnými krémy, mastmi. Přibližně u třetiny nemocných dochází ke změnám na sliznicích – ke vzniku orální a perianální mukozitidy, která však většinou dobře reaguje na lokální léčbu.

Oční toxicita se vyskytuje ve formě konjunktivitidy, oční hyperémie, zvýšeného slzení či podráždění očí.^7,8

Při léčbě panitumumabem (Vectibix) relativně často pozorujeme progresivně se snižující koncentraci sérového hořčíku vedoucí k těžké hypomagnezémii. Pacienty je třeba před zahájením léčby panitumumabem, v jejím průběhu a po následujících osm týdnů po ukončení léčby pravidelně sledovat, zda u nich nedochází k vývoji hypomagnezémie a s ní související hypokalcémie, a dle potřeby je doporučena substituce hořčíku.⁶

Z dalších nežádoucích účinků se při anti‑EGFR léčbě mohou vyskytnout gastrointestinální příznaky. Průjem je většinou hodnocen jako mírný nebo středně závažného charakteru zvládaný běžnými režimovými opatřeními a medikamentózně přípravkem Imodium.^5,6

Regorafenib (Stivarga)

Regorafenib je perorálně podávaný multikinázový inhibitor.

Je indikován k léčbě generalizovaného kolorektálního karcinomu u dospělých nemocných v dobrém výkonnostním stavu (ECOG 0–1), kteří byli předléčeni dostupnou systémovou terapií nebo u kterých nejsou tyto dostupné léčebné modality indikovány.

Doporučená dávka regorafenibu je 160 mg (4 tablety obsahující 40 mg) užívaná 1× denně po dobu tří týdnů s následujícím jednotýdenním obdobím bez léčby. Toto čtyřtýdenní období je považováno za léčebný cyklus. Tablety je nutné zapít vodou po lehkém jídle, které neobsahuje více než 30 % tuku (nejlepší absorpce léku). Dávky by měly být upravovány postupnými kroky po 40 mg. Nejnižší doporučená denní dávka je 80 mg.

Z nejčastějších nežádoucích účinků je třeba zmínit únavu, snížení chuti k jídlu a snížení příjmu potravy, hand‑foot syndrom, průjem, infekci, hypertenzi a dysfonii. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří těžké poškození jater, krvácení a gastrointestinální perforace.

Únava až extrémní únava často pacienta omezuje v běžných činnostech a mnohdy je nutné odložit léčbu nebo omezit dávkování regorafenibu do té doby, než se únava zmírní.

Hepatotoxicita ve smyslu abnormalit funkčních jaterních testů (alaninaminotransferáza – ALT, aspartátaminotransferáza – AST, bilirubin) není při léčbě přípravkem Stivarga ojedinělým jevem. Po dobu prvních dvou cyklů je třeba kontrolovat každé dva týdny aktivitu AST, ALT a hodnoty bilirubinu. Tam, kde je předpokládaná souvislost s léčbou přípravkem Stivarga (tj. kde není jasná jiná příčina, jako je posthepatální cholestáza nebo progrese onemocnění), je nutno dávku přípravku Stivarga upravit. Pokud se hodnota ALT a/nebo AST pohybuje mezi pěti‑ a dvacetinásobkem horní hranice normy, je třeba léčbu přípravkem Stivarga přerušit a vyčkat poklesu hodnot. Pokud se takovéto zvýšení objeví opakovaně nebo pokud se objeví zvýšení větší než dvacetinásobek horní hranice normy, je třeba léčbu trvale ukončit.

U problematiky hand‑foot syndromu jsou důležitá preventivní opatření, hydratace pokožky, minimalizace tlaku na pokožku. Při výskytu stomatitidy je namístě pečlivá orální hygiena a roztoky na vyplachování úst (Tantum Verde, ProntOral).^9,10

ZÁVĚR

Na závěr je třeba poukázat na nejdůležitější body tohoto sdělení.

Avastin (bevacizumab) je přípravek dobře tolerovaný, nutná je především monitorace hypertenze a proteinurie, nasazování přípravku Avastin po prodělané trombóze je individuální a závisí na zvážení dalších rizik. Terapii přípravkem Vectibix (panitumumab) a Erbitux (cetuximab) provázejí často kožní reakce, jejichž léčbu je dobré provádět ve spolupráci se zkušeným dermatologem. První podání může být spojeno s rizikem vzniku alergické reakce. Při podávání přípravku Stivarga se často setkáváme s hepatální toxicitou, s únavou, popřípadě s kožní reakcí, důležité je upozornit pacienta na vhodnost nízkotučné stravy (souhrnný přehled – viz tab. 1).

Cílená léčba pro kolorektální karcinom je nedílnou součástí léčebných protokolů metastatického onemocnění. Indikují ji onkologové v komplexních onkologických centrech, kteří zároveň celou léčbu vedou. Nicméně s nežádoucími účinky této terapie se mohou setkat jak praktičtí lékaři, tak odborníci z jiných medicínských odvětví. Tento článek by měl sloužit jako stručný přehled základních podávaných přípravků s popisem nejčastějších nežádoucích účinků a jejich řešení. K úspěšnému zvládnutí toxicity léčby je nepochybně důležitá spolupráce nejen pacienta, ale i lékařů různých odborností, kteří o něj pečují.

LITERATURA

1. Petruželka L, Georgiev P, Vočka M, Špaček J. Současný pohled na farmakoterapii metastatického inoperabilního kolorektálního karcinomu. Farmakoterapie 2015;11:234–239.

2. Goněc R, Kozáková Š. Cílená léčba versus klasická cytostatika. Onkologie 2014;8:231–233.

3. Souhrn údajů o přípravku Avastin^®. www.sukl.cz/modules/ medication/detail.php?code=0028397&tab=prices

4. Saif MW. Managing Bevacizumab‑related toxicities in patients with colorectal cancer. J Support Oncol 2009;7: 245–251. Dostupné z: https://www.researchgate.net/profile/ Muhammad_Saif3/publication/43097362_Managing_bevacizumab‑related_ toxicities_in_patients_with_colorectal_cancer/ links/0deec523ce859ef1ca000000.pdf

5. Souhrn údajů o přípravku Erbitux^®. www.sukl.cz/modules/ medication/detail.php?code=0028763&tab=texts

6. Souhrn údajů o přípravku Vectibix^®. www.sukl.cz/modules/ medication/detail.php?code=0029248&tab=texts

7. Vyzula R. Modrá kniha České onkologické společnosti. 22. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2016. http:// www.linkos.cz/informace‑pro‑praxi/modra‑kniha/

8. Reguiai Z, Bachet JB, Bachmeyer C, et al. Management of cutaneous adverse events induced by anti‑EGFR (epidermal growth factor receptor): a French interdisciplinary therapeutic algorithm. doi: 10.1007/s00520‑012‑1451‑6

9. Souhrn údajů o přípravku Stivarga^®. www.sukl.cz/modules/ medication/detail.php?code=0194333&tab=texts

10. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo‑controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381:303–312.

Zdroj: