AHA: Studie potvrdila KV bezpečnost celekoxibu

Po deseti letech sledování 24 000 pacientů s osteoartrózou (OA) a revmatoidní artritidou (RA) byl americkými investigátory vynesen verdikt o kardiovaskulární bezpečnosti NSAID, který přinesl jedno překvapení: celekoxib nezpůsobuje infarkt myokardu nebo iktus s pravděpodobností o nic větší než naproxen a ibuprofen. Celekoxib je registrován i v ČR (celecoxib, Celebrex).

Pro řadu odborníků však byla skutečným překvapením dlouho očekávané studie PRECISION kardiovaskulární bezpečnost nikoli selektivního inhibitoru cyklooxygenázy‑2 (COX‑2), ale spíše neselektivního inhibitoru – naproxenu.

„Tato zjištění zpochybňují široce rozšířený názor, že naproxen poskytuje superiorní kardiovaskulární bezpečnost,“ uvedl Steven E. Nissen z Cleveland Clinic na výročním zasedání American Heart Association (AHA). Výsledky studie PRECISION také online zveřejnil New England Journal of Medicine.

V analýze dat podle původního léčebného záměru (intention‑to‑treat) 188 pacientů ve skupině celekoxibu dosáhlo cílového parametru úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody ve srovnání s 201 pacienty v naproxenové skupině a 218 pacienty, kteří dostávali ibuprofen (p < 0,001).

A analýza dat pacientů dokončivších studii dle protokolu (per protocol) měla podobné výsledky: 134 pacientů celekoxibové skupiny oproti 144 ve skupině naproxenu a 155 pacientům v ibuprofenové skupině (p < 0,001).

Jak se očekávalo, vyskytlo se méně případů nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt, včetně GI krvácení, u pacientů s celekoxibem než u pacientů s naproxenem a ibuprofenem, a riziko renálních nežádoucích účinků bylo nižší u celekoxibu než u ibuprofenu, kde se jednalo o signifikantní rozdíl. Avšak celekoxib v porovnání s naproxenem nevykázal žádný signifikantní renální protektivní účinek.

Zhruba dvě třetiny z 23 081 účastníků studie byly ženy, průměrný věk byl 63 let. Asi 90 procent pacientů mělo OA. Pacienti byli randomizováni do skupiny s celekoxibem (100 mg dvakrát denně), ibuprofenem (600 mg třikrát denně) nebo naproxenem (375 mg dvakrát denně). Všichni pacienti buď museli mít existující kardiovaskulární onemocnění, nebo byli ve zvýšeném riziku.

Jak to vše vzniklo?

Studie má zajímavou historii: byla nařízena úřadem FDA v reakci na obavy z KV rizik nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) – a zejména kvůli obavám z rizik inhibitorů COX‑2, jež spustilo zjištění, že rofekoxib (Vioxx) patrně zvyšuje riziko infarktu myokardu a CMP ve srovnání s naproxenem, a to přes námitky některých odborníků, že naproxen má spíše kardioprotektivní účinky. Nicméně společnost Merck stáhla Vioxx z trhu. V dubnu 2005 FDA stáhl z trhu další inhibitor COX‑2, valdekoxib (Bextra) a ke všem přípravkům NSAID kromě kyseliny acetylsalicylové bylo zařazeno varování o kardiovaskulárních rizicích. Celekoxibu bylo sice umožněno zůstat na trhu, ale Pfizer se zavázal k provedení studie PRECISION.

Změna praxe?

Jedním z těch, kteří pozitivně hodnotili studii PRECISION, byl Milton Packer z Baylor University Medical Center v Dallasu. Podle něj by poznatky studie měly dosavadní praxi změnit. „Na základě výsledků studie PRECISION se zdá, že nejlepší volbou pro pacienta, který potřebuje NSAID, je celekoxib,“ řekl Packer. Důležitým zjištěním je podle Packera to, že hlavní kardiovaskulární riziko nespočívá u NSAID v jejich působení na trombocyty, ale ve zvyšování krevního tlaku.

V PRECISION byl celekoxib asociován s nejnižším průměrným zvýšením krevního tlaku (o 2,3 procenta) ve srovnání s ibuprofenem (o 3,1 procenta) a naproxenem (o 2,5 procenta). Jsou‑li nesteroidní antirevmatika používána chronicky u RA nebo OA, pak podle Packera zvýšení krevního tlaku o 4 až 6 mm Hg během řádově let znamená zvýšení rizika vzniku IM a iktu.

Nissen poznamenal, že míra hospitalizací pro hypertenzi byla vyšší v obou ramenech s ibuprofenem a naproxenem ve srovnání se skupinou celekoxibu. „Hazard ratio pro hospitalizace kvůli hypertenzi bylo o 60 procent vyšší ve skupině s ibuprofenem,“ řekl Nissen.

Tyto nálezy svědčící pro asociaci hodnot krevního tlaku a kardiovaskulárního rizika však popírají Fitzgeraldovu hypotézu, že inhibice COX‑2 narušuje rovnováhu mezi prostacyklinem a tromboxanem.

Kritika studie

Garret A. Fitzgerald z Perelman School of Medicine při University of Pennsylvania však tento závěr odmítl a v online verzi časopisu Circulation hodlá zveřejnit kritiku PRECISION. Podle něj se například jedná o studii, kde většina pacientů má jen nízké KV riziko, a není tedy ke zkoumání KV účinků NSAID vhodná. Zpochybnil, že by výsledky studie mohly vést ke změně praxe.

Bývalý prezident AHA Elliot Antman z Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School v Bostonu během prezentace na AHA kriticky namítal, že většina pacientů byla ve skutečnosti v nízkém riziku vzniku kardiovaskulárních příhod. „To nejsou lidé, kteří by měli mít obavy z inhibitoru COX‑2,“ řekl.

Nissen ale kontroval tím, že „kdyby přijímali do studie pouze pacienty, kteří měli v anamnéze IM, dosud by tento nábor prováděli“. Připomněl, že asi třetina z účastníků měla diabetes, jehož přítomnost je uznávaným kardiovaskulárním rizikovým faktorem.

Zdroj: