Hybridní kooperující komplexy kyseliny hyaluronové

V prostorách brněnského výstaviště se na přelomu září a října 2016 konal 60. výroční sjezd českých a slovenských revmatologů, jehož společnými pořadateli byly Česká revmatologická společnost ČLS JEP a Slovenská reumatologická spoločnosť SLS. Mezi zahraničními spíkry byl i dr. Michel Abate, PhD, z Lékařské fakulty University G. d’Annunzio, Chieti‑Pescara (Itálie), specialista v oboru rehabilitačního lékařství, který ve svém vstupu představil inovativní způsob léčby osteoartrózy (OA).

Základem této terapie je využití nového patentovaného přípravku, který obsahuje hybridní kooperující komplexy kyseliny hyaluronové (HA). Ta je běžnou součástí terapie OA. Z krátkodobého hlediska je jejím hlavním přínosem viskosuplementace – pomáhá tedy obnovovat viskoelastické vlastnosti, jako je tlumení nárazů, lubrikace či elasticita. Biosuplementace pak spočívá v dlouhodobé obnově reologie kloubu a v protizánětlivých, antinociceptivních, antiaptoptických, antiangiogenních, antifibrotických a imunosupresivních účincích. To vše umožňuje normalizaci produkce endogenní HA a syntézu proteoglykanů v kloubu.

HA můžeme rozdělit podle molekulové hmotnosti (MW). HA s nízkou MW (L‑MW) lépe difunduje přes extracelulární matrix synovia a dosahuje tak maximálních koncentrací, zároveň usnadňuje interakci s cílovými synoviálními buňkami, čímž lépe moduluje synoviální zánět. HA s vysokou MW (H‑MW) zlepšuje viskoelastické vlastnosti kloubu a zpomaluje difuzi signálních molekul. „V běžné synoviální tekutině je přítomna kyselina hyaluronová o různé molekulové hmotnosti. Lze se přitom domnívat, že navzájem spolupracují při zachovávání artikulární homeostázy,“ uvažuje M. Abate.

Která molekulová hmotnost je vhodná k léčbě OA?

Obě HA najednou, nejlépe v dynamickém hybridním komplexu

Michel Abate dále vysvětluje, že procentuální zlepšení stavu pacientů je obdobné u separátně použitých HA přípravků s L‑MW i H‑MW, ačkoli z různých odborných literárních zdrojů vyplývá, že při použití H‑MW bylo třeba k dosažení terapeutického účinku menšího počtu injekcí. K léčbě OA navrhuje M. Abate použití obou HA najednou: „Podání HA s L‑MW a H‑MW společně v jednom přípravku by mohlo přinést lepší výsledky léčby OA, zejména ve formě rovnováhy mezi viskozitou a elasticitou,“ vysvětluje a navazuje představením přípravku Sinovial HiLow (Sinovial HL; výrobce IBSA). Jedná se o roztok chemicky nemodifikované HA biofermentačního původu, který obsahuje H‑MW HA (1 100–1 400 kDa) navázanou na L‑MW HA (80–100 kDa) pomocí slabých vodíkových vazeb. Výsledkem je dynamický hybridní komplex napomáhající spolupráci mezi oběma složkami.

Výroba tohoto léčivého přípravku probíhá tak, že z roztoků L‑MW a H‑MW HA se prostřednictvím patentovaného tepelného procesu bez jakékoli chemické modifikace vytvářejí vazby mezi nízko‑ a vysokohmotnostní HA, tím dochází ke vzniku dynamických komplexů s unikátní reologickou charakteristikou a viskoelastickými vlastnostmi.

Tento přípravek vykazuje lepší protizánětlivý účinek než samostatné podání L‑MW či H‑MW HA. Po jeho aplikaci v in vitro modelu se snížila exprese cytokinů (TNFα a IL‑6) a exprese TLR‑4 v chondrocytech po předchozí terapii pomocí IL‑1β. Přípravek má také lepší stimulační efekt na proliferaci buněk. Po jeho podání dochází ke zvýšené genové expresi MMP‑2 a MMP‑9 a lepší proliferaci chondrocytů. Navíc je vysoce rezistentní a nedegraduje tak rychle jako běžná HA.

Co říkají klinické studie?

M. Abate vysvětluje: „Jak se zdá, nízkohmotnostní kyselina hyaluronová umí ochránit vysokohmotnostní kyselinu hyaluronovou před degradací. Kyselina hyaluronová díky tomu působí v kloubu déle a s různými biologickými účinky.“ Aby doložil účinnost a bezpečnost nové sloučeniny, provedl M. Abate retrospektivní studii, do které byli zařazeni pacienti trpící střední až vážnou OA kyčle, tj. ve stupních II–IV Kellgren‑Lawrence (K‑L) stupnice s více než tři měsíce trvajícími symptomy. Výchozí hodnocení bylo provedeno na základě vizuální analogové škály (VAS – funkčnost a bolest), Lequesnova indexu (LI), Harrisova hip skóre (HHS) a množství podaných nesteroidních antirevmatik (NSA). Pacientům byla za pomoci ultrazvuku aplikována injekce Sinovial HL při zahájení studie a po čtyřiceti dnech od zahájení. Následně byla zahájena konzervativní léčba s paracetamolem. Nežádoucí účinky, kromě ojedinělých nepříjemných pocitů v kloubu po aplikaci injekce, nebyly zaznamenány a pacienti se postupně vraceli ke sportovním a volnočasovým aktivitám. Sledování bylo nastaveno na tři a šest měsíců po druhé aplikaci, kdy pacienti hodnotili spokojenost podle Likertovy škály.

Shodné klinické i funkční parametry byly retrospektivně shromážděny od nemocných se stejnou diagnózou, tedy OA kyčle ve stupni II–IV K‑L stupnice, kterým byl podán Sinovial One; 2,5 ml H‑MW HA (2 %; MH 800–1 200 kDa) ve stejném režimu a se stejným hodnoticím protokolem.

V obou skupinách bylo hodnoceno dvacet pacientů s podobnou demografickou a klinickou charakteristikou. V meziskupinovém porovnání byl mj. hodnocen stupeň funkčnosti a bolesti v klidovém a aktivním stavu podle VAS, podle LI a HHP, a to v obou skupinách po třech a šesti měsících oproti výchozím hodnotám. Mezi hodnotami ve třetím a šestém měsíci bylo dosaženo významných rozdílů v obou skupinách ve všech hodnocených klinických ukazatelích. Nicméně při detailnějším porovnávání obou skupin pacientů byly objeveny zajímavé výsledky. Hodnoty skóre VAS a LI jsou v šestém měsíci znatelně nižší u pacientů s hybridní HA než u nemocných s H‑MW HA. Podobně tomu bylo i u klasifikace podle HHI, kde nemocní s hybridní HA dosáhli v šestém měsíci daleko lepších výsledků než pacienti s H‑MW HA. V obou skupinách se v šestém měsíci podařilo snížit množství podaných NSA. Ve skupině se Sinovial HL bylo 55 procent pacientů s terapií extrémně spokojeno ve srovnání s 45 procenty při podání Sinovial One.

„Sinovial HL je tedy bezpečný přípravek bez nežádoucích účinků a efektivně léčí střední až závažnou OA kyčlí, přičemž lepších výsledků bylo dosaženo pomocí hybridních komplexů kyseliny hyaluronové, což lze vysvětlit synergickým efektem obou hmotnostních složek HA,“ konstatuje po ukončení první studie Michel Abate.

Podle různých zátěží, kterým je kloubní chrupavka vystavena, může tento přípravek fungovat jako lubrikant (vysoká viskozita L‑MW HA) i jako absorbent nárazů (vysoká elasticita H‑MW HA).

Zajímavostí je také možnost terapie pomocí hybridní HA v kombinaci s plazmou bohatou na trombocyty (PRP). Tento způsob je velmi vhodný pro klinickou praxi. Podle studie Andii a Abateho [Andia I, Abate M. Knee osteoarthritis: hyaluronic acid, platelet‑rich plasma or both in association? Expert Opin Biol Ther 2014;14(5):635–649] může kombinace HA a PRP těžit z rozdílných biologických mechanismů a napomáhat kontrole signálních molekul.

Ve studii Abateho a kol. [Abate M, Verna S, Schiavone C, Di Gregorio P, Salini V. Efficacy and safety profile of a compound composed of platelet‑rich plasma and hyaluronic acid in the treatment for knee osteoarthritis (preliminary results). Eur J Orthop Surg Traumatol 2015;25(8):1321–1326] použili 2 ml PRP spolu se 2 ml HA k léčbě gonartrózy. Touto kombinací dosáhli významně lepších výsledků než u pacientů, kterým byly aplikovány 4 ml PRP. Je zde ale několik limitujících faktorů: jednalo se o retrospektivní sledování, následovat by tedy měla randomizovaná klinická studie, která by umožnila srovnání výsledků; studie se zúčastnil nízký počet pacientů a doba jejich následného sledování byla příliš krátká; existuje také možnost placebo efektu použité nefarmakologické léčby. „Do budoucna je třeba připravit randomizované studie s delší dobou následného sledování nemocných a srovnávat výrazně více pacientů, aby mohl být hodnocen účinek léku v reprezentativních kohortách s různým věkem, indexem tělesné hmotnosti (BMI) a stupněm postižení kloubu. Pacienti by měli být rozděleni do tří skupin – L‑MW HA, H‑MW HA a jejich hybridní komplex – se srovnatelným počtem, klinickými příznaky a schématem aplikace injekcí,“ soudí na závěr Michel Abate.

Zdroj: Medical Tribune