Masters of Neurology: Ocrelizumab a NEDA

Portál MedPage Today uveřejnil koncem února 2017 záznam vystoupení profesora Gavina Giovannoniho (Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Velká Británie) na loňském výročním zasedání Evropského výboru pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS 2016). Neurolog představil výsledky studií OPERA I a OPERA II, jež se zabývaly účinkem přípravku ocrelizumab u roztroušené sklerózy (RS), a to zejména v kritériu dosažení NEDA (no evidence of disease activity).

Ocrelizumab je monoklonální protilátka, která je cílena na receptor CD20 na B lymfocytech. Mechanismus účinku tohoto léčivého přípravku je založen na depleci CD20 pozitivních B lymfocytů. V časných fázích diferenciace B lymfocytů není tento antigen exprimován a obdobně není přítomen ani na plazmatických buňkách. Ocrelizumab tedy eliminuje pouze B lymfocyty uprostřed diferenciační řady.

Název monoklonální protilátky napovídá, jaký má charakter: Přípona ‑zumab značí vyšší stupeň humanizace monoklonální protilátky, která má význam pro imunogenicitu, respektive pro tvorbu neutralizačních protilátek. V klinické praxi to znamená, že nižší míra humanizace vede k vyšší tvorbě protilátek, a tím i ke snížení účinnosti, a navíc nižší míra humanizace protilátky představuje i zvýšené riziko reakcí při podání. V případě ocrelizumabu se vyskytují protilátky u méně než jednoho procenta pacientů, což je jednou z výhod tohoto přípravku.

Role B lymfocytů u RS

V experimentu s rituximabem a ocrelizumabem a dalšími látkami zaměřenými na B lymfocyty bylo prokázáno, že B lymfocyty jsou pravděpodobně rozhodujícími buňkami, které stimulují zánětlivou reakci u RS.

B lymfocyty v centrálním nervovém systému (CNS) vytvářejí malé útvary – folikuly z B lymfocytů, prekursory plazmatických buněk zodpovědné za produkci tzv. oligoklonálních IgG pásů, které nacházíme v mozkomíšním moku pacientů s RS. 

Existuje tedy mnoho důkazů, že protilátky produkované B lymfocyty jsou patogenní a zodpovědné za vznik lézí v CNS. Jejich přítomnost vede k progresi onemocnění. Podle současné úrovně poznání víme, že B lymfocyty jsou klíčovými buňkami při vzniku a progresi RS. O tom svědčí i výsledky klinických studií s ocrelizumabem.

Program klinických studií

Pro ověření účinnosti a bezpečnosti byl spuštěn rozsáhlý program klinických studií fáze II a III a dvě pilotní studie fáze III s ocrelizumabem u pacientů s RR RS a primárně progresivní RS (PP RS). Výsledky všech studií, které jsou doposud známy, jsou velmi pozitivní. Přínosem pro klinické uplatnění jsou studie s aktivním komparátorem, interferonem β‑1a (u RR RS), proti němuž se jeví ocrelizumab jako superiorní.

Zavedené léčebné protokoly RS se nyní mění. Terapeutickým cílem posledních let se stává NEDA (No Evidence of Disease Activity), přičemž právě v tomto kritériu vykazuje ocrelizumab velmi přesvědčivé výsledky, a to až u 80 procent pacientů v horizontu šesti měsíců. „To představuje dvojnásobný efekt než u ostatních léčivých přípravků,“ řekl profesor Giovannoni.

Studie ORATORIO sledovala nemocné s PP RS léčené ocrelizumabem. Její výsledky svědčí o tom, že přípravek zpomaluje progresi disability (podle EDSS), zhoršení chůze a funkcí horních končetin.

Profesor Giovannoni vyjádřil přání, aby se ocrelizumab dostal do prvoliniové léčby u pacientů s vysokým rizikem progrese a u nemocných s PP RS.

Další výhodou podle profesora Giovannoniho jsou nepříliš náročné farmakovigilanční protokoly, což je dalším benefitem ocrelizumabu.

Závěr

Oproti IFNβ‑1a dosáhl stavu NEDA statisticky významně vyšší podíl pacientů s ocrelizumabem při prvním vyšetření MR ve 24. týdnu sledování. Při vstupu do další fáze vymezené 24. až 96. týdnem zvýšila léčba ocrelizumabem podíl pacientů s NEDA o 76 procent v poměru k IFNβ‑1a.

K VĚCI...

Analýza kritéria NEDA u pacientů s remitentní‑relabující RS léčených ocrelizumabem

Výsledky klinických studií fáze III, OPERA I a OPERA II

NEDA (no evidence of disease activity) je kompozitním cílovým parametrem, který vyhodnocuje aktivitu remitentní‑relabující RS (RR RS) podle progrese na MR, progrese skóre EDSS a podle stability klinického stavu.

• Ve sdružené analýze studií OPERA I a II podíl pacientů s NEDA vzrostl ve skupině s ocrelizumabem o 75 procent ve srovnání se skupinou léčenou IFNβ‑1a v průběhu 96 týdnů (47,7 % vs. 27,1 %, p < 0,0001).

• Ve srovnání s IFNβ‑1a byl ve skupině s ocrelizumabem podíl pacientů s NEDA o 57 procent vyšší v období od vstupu do studie do 48. týdne jejího průběhu (53,5 % vs. 34,0 %) a o 47 procent vyšší v období od 48. týdne do 96. týdne (85,9 % vs. 58,6 %, v obou případech p < 0,0001).

• Ve srovnání s IFNβ‑1a byl podíl pacientů s NEDA ve skupině s ocrelizumabem vyšší o 36 procent v období od vstupu do 24. týdne studie (58,3 % vs. 42,8 %) a o 76 procent vyšší za období 24. až 96. týden (75,5 % vs. 42,9 %, v obou případech p < 0,0001).

• Ve skupině s ocrelizumabem v porovnání s IFNβ‑1a dosáhlo NEDA 79,8 % vs. 44,4 % v průběhu prvních 48 týdnů v období 48. až 96 týdne sledování. (Relativní nárůst pacientů s NEDA u ocrelizumabu: 84 %, p < 0,0001).

Zdroj: MT