Přeskočit na obsah

Přínos k ovariální stimulaci v metodách asistované reprodukce

Sekce asistované reprodukce České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP a Gynekologicko‑porodnická klinika LF MU a FN Brno uspořádaly v polovině listopadu 2016 v Brně 15. česko‑slovenskou konferenci reprodukční gynekologie a současně 26. sympozium asistované reprodukce. V rámci tohoto odborného setkání uspořádala společnost IBI sympozium o vlivu glykosylace hCG na jeho funkce v ženské reprodukci, na němž představila přípravek Eigenorm Set, novou účinnou formu hormonální stimulace.




Sympoziu předsedal brněnský nestor reprodukční medicíny prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc., který představil nový produkt rozšiřující paletu stimulačních přípravků. Přednášku zaměřenou na choriový gonadotropin přednesla profesorka MUDr. Ivana Oborná, Ph.D. (LF UP Olomouc). „Všichni gynekologové vědí, že choriový gonadotropin stimuluje na začátku gravidity tvorbu steroidů ve žlutém tělísku, a tak zajišťuje jeho udržení. Někteří by dodali, že hCG navozuje imunotoleranci raných stadií těhotenství,“ uvedla svou prezentaci profesorka Oborná. „Dalo by se říci, že to je taková standardní nudná molekula, ale ve světové moderní literatuře lze najít i jiné hodnocení: magická molekula, zázrak současné vědy nebo klíčový faktor života a smrti. K tomu bych dodala – hCG je dobrý sluha, ale zlý pán,“ komentovala Ivana Oborná.

Lidský choriový gonadotropin (hCG) je glykoprotein, který má evoluční původ v luteinizačním hormonu (LH). Jde o heterodimer dvou podjednotek: řetězec α se skládá z 92 aminokyselin a řetězec β ze 145 aminokyselin, jde o nejdelší řetězec ze všech glykoproteinů. Obě podjednotky jsou glykosylované. Glykosylace je posttranslační modifikace proteinu spočívající v navázání oligosacharidových řetězců. Řada unikátních vlastností hCG, jako například dlouhý biologický poločas, je dána právě stupněm glykosylace, kdy oligosacharidy mohou tvořit až 40 procent molekulové hmotnosti.

Molekula hCG je za fyziologických podmínek produkována jak trofoblastem, tak gonadotropními buňkami adenohypofýzy, a působí cestou receptoru LH/hCG. Choriový gonadotropin se na tento receptor váže s různou afinitou, jež je dána stupněm glykosylace příslušné izoformy hCG. Obecně lze říci, že stimulace receptoru LH/hCG cestou hCG je mnohem silnější a delší než v případě LH. Molekula hCG má mnoho izoforem s různou biologickou účinností v organismu. V současnosti rozlišujeme pět aktivních variant, které působí endokrinně či autokrinně. Endokrinní varianty hCG působí cestou receptoru LH/hCG, zatímco autokrinní varianty hCG působí prostřednictvím receptoru TGFβ.




Hypofyzární hCG

První literární zmínky o hypofyzárním hCG se datují do roku 1960 (Albert, JCEM), pravděpodobně nejznámější publikace je však práce Odella z roku 1987 (NEJM), která popisuje produkci hCG v hypofýze jak u mužů, tak i u žen. Profesor William D. Odell se svými spolupracovníky popsal pulsatilní produkci hCG v adenohypofýze podobnou frekvenci LH s preovulačním maximem. Hypofyzární hCG se váže na společný receptor LH/hCG a jeho funkcí je zkvalitnit peak LH a spolu s ním nastartovat produkci progesteronu v corpus luteum. Fyziologické koncentrace v plodném věku u netěhotných žen jsou velmi nízké a lze je detekovat pouze ultrasenzitivními testy (kapalinová chromatografie, HPLC). V perimenopauze koncentrace hypofyzárního hCG stoupají a mohou být i detekovatelné, což může vést k pátrání po těhotenství či patologiích spojených s přítomností hCG v séru.




Placentární hCG

Placentární hCG je produkován buňkami syncytiotrofoblastu a má v organismu mnoho funkcí: podporuje produkci progesteronu ve žlutém tělísku, je součástí komunikace (cross‑talk) mezi blastocystou a endometriem, napomáhá implantaci embrya, navozuje imunotoleranci, ovlivňuje diferenciaci a fúzi buněk cytotrofoblastu, podporuje děložní angiogenezi (a. spiralis), růst myometria a relaxaci dělohy. Podílí se také na diferenciaci a vývoji pupečníku i na růstu orgánů plodu.




Hyperglykosylovaný hCG

Extravilózní buňky cytotrofoblastu produkují hyperglykosylovaný hCG (hhCG, hCG‑H), což je autokrinní varianta hCG, která působí v součinnosti s placentárním hCG. Tato varianta je typická pro časná stadia těhotenství, její koncentrace velmi rychle klesá: ve 3. týdnu gravidity je až devadesátiprocentní podíl hhCG, ve 4. týdnu činí 50 procent, ve 14. týdnu jedno procento a v 27. týdnu 0,1 procenta.

Funkcí hyperglykosylovaného hCG je suprese apoptózy a podpora myometrální invaze extravilózního trofoblastu. Hyperglykosylovaný hCG spolu s hCG umožňují hemochoriální placentaci, ale hhCG se podílí i na některých těhotenských patologiích.




Dobrý sluha, zlý pán

„Na druhou stranu je hyperglykosylovaný hCG velmi špatný pán,“ řekla profesorka Oborná. Spolu s dalšími autokrinními variantami hCG, volnou podjednotkou β hCG a hyperglykosylovanou volnou podjednotkou β se vyskytuje nejen u chorob trofoblastu, ale i u několika pokročilých stadií maligních onemocnění. Volné podjednotky vznikají při degradaci hCG a hyperglykosylovaného hCG, podporují invazi a inhibují apoptózu cestou receptoru TGFβ.




Praktické využití glykosylovaného hCG

V následující prezentaci představil profesor Pavel Ventruba nový přípravek společnosti IBI na českém trhu, Eigenorm Set.

Jedná se o první přípravek, který obsahuje jedinečnou kombinaci vysoce purifikovaného FSH s vysoce purifikovaným placentárním hCG získaným z moči těhotných žen. Randomizované, kontrolované klinické studie ukazují, že jde o účinnou a spolehlivou alternativu přípravků hMG, které jsou v současné době na trhu; umožňuje snížit spotřebu léků a zkrátit dobu léčby, přitom získat vyšší počet zralých oocytů a rýhovaných embryí.

Nový přípravek společnosti IBI s vysoce purifikovaným menotropinem (HP‑hMG) obsahuje 75 IU (nebo 150 IU) FSH a LH/hCG. Luteotropní účinek přípravku je zajišťován vysoce purifikovaným hCG placentárního původu, který se získává z moči těhotných žen. Složka hCG hypofyzárního původu je extrahována z moči menopauzálních žen.

Lidský choriový gonadotropin je vysoce glykosylovaná molekula: 70 procent její struktury představuje peptid a 30 procent sacharidový zbytek (oligosacharidy). Sekrece hCG, jeho biologická aktivita a poločas in vivo závisí do velké míry na stavu glykosylace.




Hypofyzární hCG

U žen je hCG produkován hypofýzou v průběhu menstruačního cyklu (nezávisle na tom, zda jsou těhotné); řídí steroidogenezi a ovulaci. Dřívější studie in vitro zkoumající charakter hypofyzárního hCG (Birken) ukázaly nižší biologickou aktivitu i potenci receptorové vazby hypofyzárního hCG v porovnání s purifikovaným hCG od těhotných žen (placentární hCG). Stejní autoři rovněž uvedli, že obsah kyseliny sialové v hypofyzárním hCG je nižší než v placentárním hCG.




Placentární hCG

Placentární hCG má zásadní význam pro těhotenství a adaptaci organismu na mateřství, protože podporuje transformaci cyklického žlutého tělíska na corpus luteum graviditalis a umožňuje tak sekreci progesteronu, estradiolu a estronu v ovariích během prvních šesti týdnů těhotenství. Lidský CG působí jako superagonista LH tím, že stimuluje buňky žlutého tělíska prostřednictvím receptoru LH/CG (LHCGR), dokud nezačne funkci ovaria mateřského organismu kompenzovat steroidogenní aktivita fetoplacentární jednotky. Placentární hCG tvoří zejména „normálně glykosylovaný“ hCG (hCG) a hyperglykosylovaný hCG (hCG‑H), přičemž oba jsou detekovatelné v moči těhotných žen.




Hyperglykosylovaný hCG

Hyperglykosylovaný hCG je produkován ve velmi časné fázi těhotenství. Je produkován invazivními extravilózními cytotrofoblasty, které se účastní implacentace a remodelace děložní arterie; představuje 87 procent celkového placentárního hCG v 3. gestačním týdnu (GT) a 51 procent v průběhu 4. GT, poté poměrné množství hCG‑H rychle klesá. Vysoké procento hCG‑H v raném těhotenství je považováno za rozhodující signál hluboké implantace embrya. Nedávno bylo prokázáno, že hCG‑H má silný angiogenní účinek. Byly však předloženy důkazy, že angiogeneze indukovaná hCG‑H je nezávislá na LHCGR. Navíc hCG‑H nevykazuje v rané fázi gestace steroidogenní roli, na rozdíl od standardního hCG, který stimuluje produkci progesteronu v granulózových buňkách.

„Lidský choriový gonadotropin je mnohostranná molekula, která má různé biologicky aktivní varianty. Hypofyzární hCG řídí steroidogenezi v průběhu menstruačního cyklu. U žen v menopauze se vyskytuje v detekovatelné koncentraci. Placentární hCG má zásadní význam pro udržení těhotenství a může být ‚normálně‘ nebo ‚vysoce‘ glykosylovaný (hCG‑H) v závislosti na velikosti svého oligosacharidového zbytku. Proto je detekovatelný pouze v moči těhotných žen,“ uvedl profesor Ventruba.




Role FSH

Podobně jako hCG patří i folikulostimulační hormon (FSH) do skupiny GPH; skládá se tedy ze dvou neidentických proteinových podjednotek α a β. FSH má také izoformy, které se liší svým iontovým nábojem v důsledku rozdílné oligosacharidové struktury.




Klinické studie

Nedávno uveřejněná studie jasně dokazuje, že výrobní postup nového přípravku skutečně uchovává glykosylační stav hCG a minimalizuje možnou degradaci oligosacharidových složek. Randomizované, kontrolované klinické studie ukazují, že se jedná o efektivní alternativu při asistované reprodukci (ART), neboť umožňuje snížit spotřebu léků a zkrátit dobu léčby a přitom získat vyšší počet oocytů a rýhovaných embryí a také může poskytovat i další praktické výhody při provádění výkonů ART.




Italská studie

Jde o prospektivní, randomizovanou, zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii klinické účinnosti a snášenlivosti dvou vysoce purifikovaných přípravků hMG podávaných subkutánně ženám podstupujícím IVF (Alviggi C et al. – clinicaltrials.gov: NCT003358942).

Cílem bylo vyhodnotit klinickou účinnost a snášenlivost nového přípravku obsahujícího FSH a LH/hCG v porovnání s referenčním HP‑hMG při podávání pacientkám podstupujícím kontrolovanou ovariální stimulaci (COS) při IVF, a to buď s ICSI, nebo bez ICSI. Šlo o první skutečně randomizované, kontrolované klinické hodnocení porovnávající bezpečnost a klinickou účinnost dvou přípravků obsahujících vysoce purifikovaný hMG.

Oba hodnocené přípravky jsou stejně účinné při dosahování potřebného výsledku ART. Zdá se, že testovaný přípravek byl v tomto uspořádání účinnější než referenční HP‑hMG, neboť umožnil snížit spotřebu léků a zkrátit dobu léčby.




Evropská studie

Cílem tohoto prospektivního, zaslepeného, randomizovaného, placebem kontrolovaného, multicentrického klinického hodnocení s paralelními skupinami bylo potvrdit, že zkoumaný přípravek obsahující FSH a LH/hCG není horší než referenční HP‑hMG vzhledem ke klinickému výsledku (jako primární cíl byl stanoven celkový počet získaných oocytů), a současně porovnat incidenci klinicky významného ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) podle kritérií Golana u pacientek léčených přípravkem obsahujícím FSH a LH/hCG v porovnání s pacientkami léčenými přípravkem referenčním. Tato studie ukázala, že nová kombinace je alternativou pro ovariální stimulaci při cyklech IVF.

Jak doporučil britský National Institute for Clinical Excellence (NICE), měl by výběr gonadotropinu záviset na jeho dostupnosti, komfortu pacientek a efektivitě nákladů. Při tomto zvažování je třeba za důležité parametry považovat celkové množství použitých léčivých přípravků a dobu trvání stimulace.

Na závěr uvedl profesor Ventruba osobní zkušenost u osmi pacientek, které podstoupily asistovanou reprodukci. Výsledky ovariální stimulace podle doposud zjištěných výsledků nejsou inferiorní vůči již etablovaným přípravkům.




Souhrn účinku přípravku

Luteotropní účinek je zajištěn synergickým působením placentárního hCG, placentárního hyperglykosylovaného hCG (hCG‑H), hypofyzárního hCG a hypofyzárního LH.

Možné výhody přítomnosti placentárního hCG a hCG‑H: Delší stimulace společného receptoru LH/hCG, stimulace receptorů hCG v děloze (ovlivnění receptivity endometria), podpora invazivity potřebné pro implantaci, imunomodulační účinek hCG, vysoká stabilita díky glykosylaci a vysoké aciditě.




Diskusní poznámka

V diskusi profesorka Oborná uvedla, že vysoce glykosylovaný hCG v přípravku po delší dobu stimuluje receptory, takže pacientka nevyžaduje další podpůrnou medikaci. Přípravek je proto vhodnější i pro low‑responders, naopak by se jeho užití spíše vyhnula u high‑responders z důvodu vyššího rizika hyperstimulačního syndromu.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…