Personalizace léčby mnohočetného myelomu

Terapie mnohočetného myelomu (MM) prošla v poslední dekádě zásadním vývojem, schválena byla celá řada nových účinných látek a prognóza onemocnění se diametrálně zlepšila. Léčba tohoto onemocnění v současnosti počítá s nasazením několika léčebných linií za sebou, často se uplatňují kombinace jednotlivých léčiv. Se stále se rozšiřující paletou možností se personalizovaná léčba jednotlivých pacientů začíná značně odlišovat a výběr terapie na míru představuje skutečnou klinickou výzvu. O léčbě MM se široce hovořilo také na prosincovém kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) v San Diegu.

Mnohočetný myelom je provázen abnormální tvorbou klonálních plazmatických buněk v kostní dřeni. Myelomové buňky jsou charakterizovány tvorbou velkého množství monoklonálního M‑proteinu, který přechází do séra a moči, a genomickou heterogenitou. Ačkoli mohou být buňky MM morfologicky podobné, liší se od sebe na genetické a molekulární úrovni. S MM souvisejí specifické chromosomové abnormality, které zahrnují translokace, delece a amplifikace a mutace v některých genech, například KRAS, NRAS, BRAF nebo CYLD. „Genetický profil myelomových buněk se v průběhu onemocnění mění, objevují se nové mutace, zvyšuje se genetická heterogenita nádoru a selektují se agresivnější klony a klony rezistentní k léčbě, svou roli hraje i mikroprostředí nádorového stromatu. Přitom platí, že subklony, které byly v době diagnózy nepočetné, mohou překonat léčbu, být příčinou relapsu a generovat nové predominantní klony. I minimální reziduální onemocnění (MRD), které přetrvává po léčbě, tak může být příčinou relapsu choroby. Genetické vyšetření nádoru a přítomnost MRD by tak mohla v budoucnosti ovlivnit výběr léčby na míru pro konkrétního pacienta,“ sdělil Ola Landgren, MD, PhD, z Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center v New Yorku v USA.

Epidemiologickému sledování pacientů s MM se věnovala například práce, kterou v Kalifornii prezentovala její hlavní autorka Shuling Li, PhD, z Výzkumné skupiny chronických chorob v Minneapolis v USA. V rámci této studie byla analyzována data z americké databáze pojištěnců Medicare, která zahrnuje zejména osoby v důchodovém věku. Celkem byla hodnocena data od 12 563 osob, zařazeni byli pouze ti pacienti s MM, u kterých byla zahájena alespoň jedna léčebná linie. Z nich 91 procent bylo starších 64 let, 49 procent potom starších 75 let, žen bylo v souboru 53 procent. „Druhou léčebnou linii přitom zahájilo 45 procent, třetí linii 18 procent a čtvrtou linii potom šest procent nemocných. V rámci první linie byla nejčastěji používána dvojkombinace účinných látek (62 procent), následována monoterapií (21 procent) a trojkombinací (17 procent). Více než polovina nemocných, konkrétně 52 procent, dostávala v první linii dexamethason, 21 procent lenalidomid a 17 procent bortezomib. V následujících liniích se demonstroval trend k častějšímu použití trojkombinační léčby – 63 procent z těch, kteří měli v první linii monoterapii a následně pokračovali v léčbě, přešlo na kombinační režim,“ komentovala dr. Li.

Inhibitory proteasomu – další data ze studií

Klinické studie dnes sledují velké soubory pacientů, často po celou řadu let, v jejich uspořádání přibývá i dat, která se u každého nemocného hodnotí. Výstupy významných klinických hodnocení jsou tak prezentovány průběžně na několika důležitých odborných setkáních za sebou. Příkladem může být studie ENDEAVOR. V té bylo sledováno 929 nemocných s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM). Byli randomizovaně rozděleni buď ke kombinaci ireverzibilního inhibitoru proteasomu druhé generace karfilzomibu s dexamethasonem, nebo ke kombinaci inhibitoru proteasomu první generace bortezomibu s dexamethasonem. Již z dříve publikovaných výsledků je zřejmé, že medián času do progrese onemocnění byl při použití karfilzomibu dvojnásobný (18,7 vs. 9,4 měsíce).

Další výsledky studie ENDEAVOR byly představeny i na kongresu ASH v San Diegu v prosinci 2016. V rámci této subanalýzy byla hodnocena kvalita života související se zdravím (HR‑QoL, Health‑related quality of life) u pacientů léčených oběma režimy. Ta byla měřena třemi validovanými dotazníky – QLQ‑ ‑C30, QLQ‑MY20 a FACT/GOG‑Ntx. Tyto nástroje byly použity v průběhu léčby několikrát – před zahájením terapie a potom každých 28 dní až do progrese onemocnění, odebrání informovaného souhlasu nebo zahájení jiné léčby. Průměrná délka setrvání na režimu s karfilzomibem byla 40 týdnů, na režimu s bortezomibem 27 týdnů. „Ukázalo se, že čím déle léčba probíhala, tím více nemocní z karfilzomibu profitovali z hlediska HR‑ ‑QoL. Při dlouhodobém podávání byl karfilzomib vůči bortezomibu statisticky signifikantně superiorní, a to zejména z hlediska únavy, nažádoucích účinků a neurotoxicity,“ komentoval na ASH univ. prof. Dr. Heinz Ludwig z Wilhelminenspitalu ve Vídni v Rakousku.

Podávání karfilzomibu v kombinaci s dexamethasonem jednou týdně nemocným s relabujícím a refrakterním MM (RRMM) popsala sekundární analýza ze studie fáze I/II CHAMPION‑1, která potvrdila, že uvedený režim je účinný a relativně bezpečný u nemocných různého věku s různou předchozí expozicí bortezomibu. Nemocní dostávali karfilzomib a dexamethason ve dnech 1, 8 a 15 během 28denních cyklů, během dne 22 prvních osmi cyklů užívali navíc ještě jednou dexamethason. „Zhodnocena byla data od celkem 104 pacientů. Celková míra odpovědi (ORR) v tomto souboru dosáhla 77 procent, medián přežití bez progrese (PFS) byl potom 14,3 měsíce. Medián PFS byl sice delší u nemocných nepředléčených bortezomibem, případně u těch, kteří byli stále k bortezomibu citliví, na druhou stranu i nemocní, kteří byli k bortezomibu refrakterní, z podávání karfilzomibu s dexamethasonem profitovali. Z hlediska věku se potom ukázalo, že u starších nemocných se sice častěji objevují nežádoucí účinky třetího a vyššího stupně, délka jejich PFS na dvojkombinaci je ale srovnatelná s mladšími nemocnými,“ sdělil hlavní autor této práce Jesus G. Berdeja, MD, ze Sarah Cannon Research Institute v Nashvillu.

Se studií CHAMPION‑1 souvisí otevřená, multicentrická studie fáze 1b CHAMPION‑2, jejíž časné výsledky byly rovněž představeny na prosincovém ASH. Práce se zabývala podáváním kombinace, ve které byl kromě karfilzomibu a dexamethasonu také cyklofosfamid, nemocným s nově diagnostikovaným MM. „Karfilzomib je v současné době schválen v indikaci RRMM. Jeho podávání nově diagnostikovaným nemocným ještě není v odborné literatuře dostatečně popsáno. V naší práci jsme léčbu podávali po dobu osmi 28denních cyklů nebo do závažné toxicity či progrese onemocnění. Ukázalo se, že nežádoucí účinky režimu nejsou závislé na dávce karfilzomibu. Při dávce 56 mg/m2 dosáhla celková míra odpovědi (ORR) 87,5 procenta. Kombinace karfilzomibu, dexamethasonu a cyklofosfamidu se tak ukázala jako možná terapie pro dosud k léčbě naivní pacienty s MM s tím, že o ní lze uvažovat i u těch, u nichž není indikována transplantace kostní dřeně,“ sdělil Ralph V. Boccia z Center for Cancer and Blood Disorders v Bethesdě.

Česká stopa na americkém kongresu

Na prosincovém kongresu ASH zazněla i sdělení, na kterých participovali také čeští autoři. Rozdílům v prediktorech celkového přežití u českých pacientů s MM, kteří zahajují první a kteří zahajují druhou léčebnou linii, se věnovala práce, jejímž hlavním autorem je prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., z Fakultní nemocnice v Ostravě. V jejím rámci byly retrospektivně analyzovány údaje z Registru monoklonálních gamapatií, ve které jsou shromažďována data od asi 80 procent českých nemocných s MM. Současný stratifikační systém International Staging System (ISS) a jeho aktualizovaná verze revised‑ISS (R‑ISS) mohou být používány k určení mortalitního rizika pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním. U nemocných s RRMM je však jejich použití kontroverznější. Vzhledem k tomu, jak heterogenní onemocnění MM představuje, je jejich prediktivní hodnota pro konkrétního pacienta omezená. Mezi prediktory celkového přežití (OS) u nemocných na druhé linii léčby byly zařazeny zejména parametry účinnosti předchozí terapie. První linii zahájilo celkem 3 027 nemocných ze studie, druhou linii potom 1 418 pacientů. Ukázalo se, že nemocní, kteří zahajovali druhou linii léčby, byli paradoxně zařazeni do lepších tříd dle systému ISS (do stadia III bylo zařazeno 28 procent před podáním první linie a 20 procent před druhou linií), což lze nicméně vysvětlit tím, že pacienti, kteří jsou zařazeni do horší třídy ISS, mají větší pravděpodobnost, že zemřou ještě před zahájením druhé linie nebo u nich další léčba nebude podána pro špatnou prognózu a komorbidity.

Medián OS od zahájení léčby první linie byl 49,9 měsíce, od zahájení druhé linie potom 27,6 měsíce. Prediktory OS se nicméně mezi oběma skupinami lišily, a to jak kvalitativně, tak kvantitativně. Před zahájením první linie nebyla koncentrace kalcia v séru, kostní léze a aspirační cytologie kostní dřeně statisticky signifikantní pro určení prognózy OS, což se změnilo u nemocných před zahájením druhé linie. Před zahájením léčby druhé linie se rovněž jako statisticky významné prediktory OS ukázaly refrakterní status k předchozí terapii bortezomibem a čas k zahájení další léčby (time to next treatment, TTnT). V obou fázích léčby bylo možné odhadnout prognózu na základě věku a funkčního stavu podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) s tím, že tyto modality měly silnější prediktivní hodnotu před zahájením první léčebné linie. Dalšími parametry signifikantními pro určení prognózy v době zahájení léčby druhé linie byly restaging dle ISS a koncentrace laktát dehydrogenázy. Naopak mezi prediktivní parametry před zahájením druhé linie se nezařadila předchozí transplantace kostní dřeně, čas do progrese při předchozí terapii nebo koncentrace kreatininu. „Ukázalo se tak, že prediktory celkového přežití se během progrese onemocnění mění. Zejména u relabujících pacientů by měly být vzaty v úvahu faktory jako věk nebo status ECOG, faktory aktivity onemocnění a jeho tíže a přítomnost, míra a trvání odpovědi na předchozí léčbu. Zároveň se ukázalo, že svůj smysl má reklasifikace v době relapsu,“ sdělil prof. Hájek.

Indukční terapie autologní transplantace kostní dřeně

Autologní transplantace kmenových buněk kostní dřeně představuje zlatý standard u indikovaných pacientů s nově diagnostikovaným MM. Mezi v současnosti nejčastěji používané léky indukční a konsolidační terapie patří kombinace inhibitoru proteasomu, imunomodulační látky a dexamethasonu. Podávání indukční terapie karfilzomibem, lenalidomidem a dexamethasonem pacientům s nově diagnostikovaným MM, následované autologní transplantací kostní dřeně, konsolidací stejnými léky a udržovací terapií lenalidomidem, sledovala studie fáze II francouzských autorů. „Ačkoli se prognóza nemocných s MM zásadně proměnila, je třeba hledat další zlepšení, zejména ve smyslu výraznější redukce tumoru a prodloužení délky odpovědi, se kterým souvisí také zvyšování počtu léčebných cyklů. Široce předepisovaným lékem je bortezomib, jehož použití je však omezeno výraznou neurologickou toxicitou. Z tohoto důvodu je žádoucí hledat nové režimy a následně rozšiřovat data o jejich použití. V naší práci jsme podávali nemocným, u kterých se počítalo s transplantací kostní dřeně, po prodlouženou dobu indukční a konsolidační terapii kombinací karfilzomibu, lenalidomidu a dexamethasonu, následovanou udržovacím podáváním lenalidomidu,“ sdělila Murielle Roussel, MD, z Institut Universitaire du Cancer v Toulouse ve Francii.

V této jednoramenné, multicentrické, otevřené studii fáze II byla zhodnocena data od celkem 46 pacientů se symptomatickým, nově diagnostikovaným MM. Ti dostali nejprve čtyři 28denní cykly trojkombinace, následované vysokou dávkou cyklofosfamidu a sběrem kmenových buněk kostní dřeně, podáním melfalanu a provedením transplantace. Dva měsíce po hematologickém zotavení bylo pokračováno čtyřmi 28denními cykly s lenalidomidem, karfilzomibem a dexamethasonem, následovanými ročním podáváním lenalidomidu. Primárním sledovaným parametrem byla přísná kompletní odpověď (sCR) v době ukončení konsolidace, hodnocena byla rovněž míra odpovědi po indukci, transplantaci a konsolidaci, PFS a bezpečnostní profil.

Medián věku zařazených pacientů byl 56 let, 94 procent z nich spadalo do kategorií ISS 1 a 2. „Rizikový cytogenetický profil byl pozorován u 21 procent nemocných, u kterých byla provedena genetická analýza. Indukci dokončilo 43 nemocných ze 46, 41 potom dokončilo konsolidaci a 27 pacientů nyní dostává udržovací léčbu. sCR po konsolidaci dosáhlo 57 procent nemocných, ORR byla dokonce 89 procent (85 procent VGPR nebo lepší, 61 procent CR nebo lepší). Míra dosažení alespoň kompletní odpovědi se s každou léčebnou fází zlepšovala. Během mediánu sledovaného období 20 měsíců zemřeli dva pacienti s progresí onemocnění a dva bez progrese. Mediánu PFS nebylo dosaženo. Pokud srovnáme tento režim se standardním režimem s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem, je čas do progrese kratší s tím, že v době transplantace dosáhne alespoň VGPR 78 procent pacientů ve srovnání s asi polovinou při standardní léčbě. Zároveň se ukázalo, že v době ukončení konsolidace dosáhlo negativity minimální zbytkové choroby hodnocené pomocí průtokové cytometrie asi 70 procent nemocných, což je se starším režimem srovnatelné, a kombinace karfilzomibu, lenalidomidu a dexamethasonu tak je v tomto ohledu vůči standardnímu přístupu non‑ ‑inferiorní,“ komentovala dr. Roussel.

Zdroj: MT