Blinatumomab uspěl u ALL i při hodnocení kvality života
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je maligní onemocnění vznikající transformací hematopoetické kmenové buňky lymfoidní linie. Leukemické buňky při něm ztrácejí schopnost diferenciace, ale zachovávají schopnost proliferace. Je nejčastější malignitou dětského věku s incidencí 7,7/100 000 ve věkové skupině 1–5 let, v adolescenci incidence klesá s dalším pozvolným zvyšováním v seniorském věku. O kvalitě života související se zdravím (HRQoL) nemocných s relabující a refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií z prekursorů B lymfocytů (r/r BCP‑ALL) a negativním philadelphským chromosomem (Ph–) hovořil na prosincovém kongresu Americké hematologické společnosti v San Diegu hlavní autor studie TOWER dr. Max Topp z Univerzity ve Würzburgu v Německu.
Blinatumomab patří do farmakologické skupiny molekul BITEs (bispecific T‑cell engagers). Funguje jako spojovací článek, který se váže jak na receptor CD19 na povrchu buněk B lymfocytární řady, tak na receptor CD3 T buněk. Tím umožňuje rozpoznání leukemických buněk a následně usnadňuje jejich lýzu cytotoxickými T lymfocyty. Molekula byla americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválena v roce 2014 v rámci zrychleného registračního řízení, podmíněně registrována je rovněž v Evropské unii. Receptory CD3 a CD19 jsou exprimovány lymfocyty v každém věku a molekula je tak vhodná pro léčbu jak pediatrické, tak dospělé populace.
Pro dětské pacienty s Ph– r/r BCP‑ALL registroval blinatumomab ve zrychleném řízení FDA v září 2016 na základě výsledků otevřené multicentrické jednoramenné studie fáze I/II ‘205. Ta hodnotila data od 93 dětských pacientů, kteří zaznamenali alespoň druhý relaps v kostní dřeni, jakýkoli relaps po alogenní transplantaci kmenových buněk nebo byli refrakterní k jiným terapeutickým režimům s minimálně 25 procenty blastů v kostní dřeni. Blinatumomab v doporučeném dávkování byl podán 70 z nich, studie je nyní ve fázi dokončení podávání blinatumomabu a sledování dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti.
Podávání blinatumomabu dospělým bylo sledováno v randomizované otevřené studii fáze III TOWER, která ho srovnávala se standardní léčbou Ph– r/r BCP/ALL. Primárním sledovaným parametrem celé studie bylo celkové přežití, dále byl hodnocen podíl kompletních odpovědí (CR) v indukci, molekulární remise, míra realizace alogenní transplantace kostní dřeně a incidence nežádoucích účinků. Již v minulosti byla publikována její časná data, která prokázala delší celkové přežití u nemocných, kteří dostávali blinatumomab. Na prosincovém setkání ASH dr. Topp prezentoval její subanalýzu, která se věnovala zejména HR‑QoL léčených pacientů. Randomizace proběhla v poměru 2 : 1 ve prospěch blinatumomabu, celkem se zúčastnilo 405 dospělých nemocných. Pacienti následně pokračovali v určené léčbě, pokud si udrželi remisi po dvou indukčních cyklech. Ti, kteří obdrželi alespoň tři konsolidační cykly, během kterých si udrželi odpověď kostní dřeně, mohli pokračovat roční udržovací fází. HR‑QoL byla hodnocena pomocí dotazníku EORTC QLQ‑C30 ve dnech 1, 8, 15 a 29 každého cyklu a následně i během zbytku sledovaného období.
Vliv blinatumomabu na OS byl tak výrazný, že komise pro monitoraci dat nařídila časné ukončení celé studie TOWER. Látka demonstrovala téměř zdvojnásobení mediánu OS ve srovnání se standardní terapií (7,7 vs. 4,0 měsíce). Profil toxicity byl přitom konzistentní s již dosud známými nežádoucími účinky blinatumomabu. Dotazník EORTC QLQ‑C30 zahrnuje 30 klíčových otázek, včetně celkového pohledu na zdravotní stav, funkční výkonnosti (ve fyzické, emoční, kognitivní i sociální doméně) a evaluace symptomů. Hodnotí faktory, jako je únava, bolest, nevolnost, apetit, spánek, ale i finanční potíže nemocného. Maximální počet bodů je 100 s tím, že čím více dosáhne nemocný bodů, tím je na tom lépe.
Jako čas do zhoršení (TTD) bylo označeno období od začátku sledování do poklesu o 10 bodů ve výsledku dotazníku EORTC QLQ‑C30. Hodnoceno bylo rovněž přežití bez příhody (EFS), které se rovnalo nule u nemocných, kteří nikdy nedosáhli hematologické odpovědi, u ostatních se jednalo o čas do relapsu nebo smrti. Ukázalo se, že nemocní, kteří dostávali blinatumomab, vykazovali během celého sledování lepší skóre kvality života než ti, kteří užívali standardní terapii. „HRQoL nemocných, kteří byli léčeni standardně, se přitom začala horšit už během osmého dne prvního cyklu, naopak kvalita života při užívání blinatumomabu se již od začátku léčby dokonce zvyšovala. Tento trend byl pozorovatelný nejen u pacientů, u kterých se během prvního cyklu podařilo dosáhnout CR, a to zejména z hlediska funkčních vlastností, ale i u non‑responderů. U těch sice docházelo k poklesu většiny ukazatelů kvality života, ti, kteří užívali blinatumomab, však zaznamenali pokles méně výrazný, látka tak měla tendenci pacienty symptomaticky stabilizovat. Blinatumomab byl také významně superiorní v analýze symptomů, kdy standardní léčba značně zhoršovala intenzitu únavy, bolesti, nevolnosti nebo apetitu, blinatumomab naopak tyto symptomy pozitivně upravoval. Rovněž analýza TTD byla superiorní pro blinatumomab (hazard ratio v rozmezí 0,588–0,798 pro všechny sledované faktory s výjimkou insomnie),“ komentoval dr. Topp.
Zdroj: