Pokroky v terapii hepatitidy typu C

Chronická virová hepatitida typu C je již vyléčitelným onemocněním. K této skutečnosti přispívá nový léčivý přípravek, který právě vstupuje na český trh pod obchodním jménem Zepatier. Jde o fixní kombinaci elbasviru a grazopreviru (EBR/GZR) a společnost MSD ji představila odborné veřejnosti 7. března 2017 na sympoziu v kongresovém centru České národní banky.

Úvodu a role moderátora celého večera se ujal předseda České hepatologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Klinických studií s EBR/GZR se účastnili i čeští pacienti, takže některá klinická pracoviště mají již s tímto přípravkem první velmi dobré zkušenosti, ať už se týká účinnosti, či výskytu závažných nežádoucích účinků. Profesor Urbánek ocenil přínos společnosti MSD, která patří k průkopníkům ve výzkumu, vývoji a výrobě léčivých antivirových přípravků pro léčbu hepatitid. Přínos kombinace EBR/GZR vyzdvihl i předseda Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP doc. MUDr. Stanislav Plíšek, Ph.D.

Následovala odborná sdělení; v prvním představil přednosta Kliniky infekčních chorob FN Brno prof. MUDr. Petr Husa, CSc., právě přijaté doporučené postupy diagnostiky a léčby chronické hepatitidy C. Byly přijaty Českou hepatologickou společností (ČHC) a současně i Společností infekčního lékařství (SIL) a jsou totožné s doporučenými postupy Evropské hepatologické společnosti (European Association for Study of Liver, EASL), přijatými koncem roku 2016.

V úvodu profesor Husa zmínil, že za 26 let léčil již stovky pacientů s hepatitidou C, ale teprve v posledních několika letech jsou dostupné přípravky, kterými lze chronickou hepatitidu C vyléčit, a to v bezinterferonovém a v bezribavirinovém režimu.

„V nových doporučených postupech jsou indikace k léčbě chronické hepatitidy C pojaty velmi široce,“ řekl profesor Husa. Léčeni by měli být všichni kompenzovaní i dekompenzovaní pacienti s infekcí HCV, a to jak dosud neléčení antivirotiky, tak již léčení, ale neúspěšně, pokud chtějí být léčeni a neexistují‑ ‑li kontraindikace k léčbě. Navíc existuje skupina pacientů se zvláštní naléhavostí k léčbě, což jsou nemocní s pokročilým jaterním procesem, včetně dekompenzované jaterní cirhózy, pacienti s klinicky signifikantními extrahepatálními manifestacemi infekce HCV, nemocní s rizikem rychlé progrese jaterní choroby při komorbiditách a pacienti s rizikem přenosu infekce HCV. Doporučené postupy také říkají, že u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou a infekcí HCV má být nejprve provedena transplantace jater a teprve po ní má proběhnout následné léčení infekce HCV. Výjimkou jsou případy, kdy je předpokládaný čas do transplantace delší než šest měsíců, potom má léčba infekce HCV předcházet transplantaci. Terapie se nedoporučuje pouze při limitované délce života, která je způsobena komorbiditami a není jaterního původu.

Primárním cílem léčby je podle schválených doporučených postupů eradikace infekce HCV, což představuje prevenci hepatálních a extrahepatálních komplikací (spojených s HCV, a to včetně zánětlivě nekrotického jaterního procesu, fibrózy, cirhózy, dekompenzace cirhózy a závažných extrahepatálních manifestací a smrti).

Kritériem úspěšnosti léčby je nedetekovatelná virová nálož podle vyšetření HCV RNA (≤ 15 IU/ml) za 12 a/nebo 24 týdnů po ukončení terapie (setrvalá virová odpověď 12 a 24 – SVR12 a SVR24). Shoda SVR12 se SVR24 je v 99 procentech případů a dosažení SVR koreluje ve více než v 99 procentech případů s definitivním vyléčením infekce HCV.

K opatřením před zahájením léčby patří podle nových guidelines vyloučení jiných příčin jaterního onemocnění a přítomnosti faktorů, které mohou ovlivnit přirozený průběh a progresi jaterního onemocnění. Před léčbou je nutné posoudit srdeční a ledvinné funkce. Stupeň fibrózy se dnes posuzuje neinvazivními metodami, přičemž jaterní biopsie je vyhrazena případům, kde výsledek neinvazivních metod není zcela průkazný, respektive existuje‑li i jiná možná etiologie jaterního onemocnění. Je též nutné stanovit výši virémie. Genotypizace HCV je nutná ke stanovení strategie léčby.

Protože neexistují standardizované testy pro určení rezistence HCV k používaným antivirotikům, není systematické testování rezistence doporučeno.

Dále profesor Husa rozebíral účinnost jednotlivých dostupných bezinterferonových režimů u jednotlivých genotypů HCV (EU 2016). V doporučeném postupu ČHS a SIL je dávána jednoznačně přednost režimům, které nezahrnují interferon.

Zvláštní pozornost vyžadují nemocní se sníženou funkcí ledvin, které by měla léčit specializovaná centra a v terapii by u nich měla být dána přednost režimům bez sofosbuviru.

Důležité je sledování nemocných, kteří dosáhli SVR: U nemocných s pokročilou fibrózou (F3) a cirhózou (F4) musí probíhat doživotní pravidelný screening hepatocelulárního karcinomu, a to i přes dosažení SVR. Nemocné bez cirhózy a pokročilé fibrózy je nutné vyšetřit 48 týdnů po ukončení terapie (ALT, HCV RNA). Při dobrých výsledcích lze tyto pacienty vyřadit ze sledování. U pacientů s rizikovým chováním (injekční uživatelé drog a promiskuitní mužští homosexuálové) je nutné provádět kontrolní vyšetření každý rok. Pokud jsou před léčbou přítomny jícnové varixy, je nutné opakovat gastrofibroskopické vyšetření každých šest měsíců, přestože je po dosažení SVR krvácení z jícnových varixů velmi vzácné, pokud není přítomna i jiná příčina jaterního onemocnění.

U neléčených nebo neúspěšně léčených pacientů je nutné vést pečlivou zdravotnickou dokumentaci, proč nebyl nemocný léčen a co vedlo k selhání terapie.

Účinnost nové kombinace EBR/GZR

Velmi zajímavou prezentaci přednesl MUDr. Jan Šperl, Ph.D., z pražského IKEM, který je spoluautorem mezinárodní multicentrické studie hodnotící účinnost kombinace EBR/GZR u pacientů s chronickou HCV, genotyp 1b, který je nejčastějším subtypem HCV v České republice a celosvětově je zodpovědný za 22 procent všech infekcí HCV. V Evropě činí HCV genotyp 1b až 50 procent všech infikovaných HCV, 65 procent v Japonsku a 45 procent na Tchaj‑wanu a v Jižní Koreji. Kombinace EBR/GZR je schválena k použití v léčbě pacientů s HCV genotypy 1 a 4 v EU, USA, Kanadě a dalších zemích. Tato kombinace je účinná v terapii neléčených i předléčených nemocných s cirhózou i bez ní, pacientů s koinfekcí HIV/HCV a dokonce i pacientů s chronickou renální insuficiencí.

Již první studie prokázaly vysokou účinnost kombinace EBR/GZR ve smyslu dosahování setrvalé virologické odpovědi (SVR12, 100 procent léčených u subjektů s infekcí HCV genotyp 1b).

Pro ověření účinnosti byla provedena souhrnná analýza jedenácti mezinárodních klinických studií (fáze II/III), která zahrnovala data 1 070 pacientů s HCV genotyp 1b léčených po 12 týdnů EBR/GZR. Do studie byli zahrnuti nemocní předléčení i dosud neléčení, včetně nemocných s kompenzovanou cirhózou a pacientů s koinfekcí HCV/HIV. Nemocní s dekompenzovanou cirhózou a hepatocelulárním karcinomem byli z hodnocení vyloučeni. Primárním cílem bylo dosažení SVR12 (HCV RNA < 15 IU/ml, nebo < 25 IU/ml 12 týdnů po léčbě). Výsledky byly hodnoceny full set analýzou (FAS, všichni, kdo dostali alespoň jednu dávku EBR/GZR) i modifikovanou full set analýzou (mFAS, vyřazeni byli pacienti s nevirologickým selháním léčby). Z výsledků vyplývá, že SVR12 v analýze FAS dosáhlo 97,2 procenta léčených, a v mFAS dokonce 98,6 procenta léčených.

Výsledky byly zcela konzistentní ve všech podskupinách nemocných.

Tolerabilita a výskyt nežádoucích účinků

Bezpečnost a snášenlivost kombinace EBR/GZR podrobně rozebrala na sympoziu MUDr. Soňa Fraňková, i když by se tato problematika dala shrnout do stručné věty: Kombinace EBR/GZR má velmi málo nežádoucích účinků a je pacienty dobře snášena. Toto hodnocení podložila MUDr. Fraňková souhrnnou analýzou osmi studií, které celkem čítaly téměř 1 800 pacientů s HCV, a to s nově diagnostikovaným onemocněním i předléčených. Studijní terapie probíhala v různě dlouho trvajících režimech léčby (8/12/16/18 týdnů). Celkem 1 033 nemocných dostávalo kombinaci EBR/GZR (1. skupina), 657 bylo léčeno kombinací EBR/GZR + ribavirin (2. skupina), placebo v tomto sledování užívalo 105 naivních pacientů (3. skupina). Všechny tři skupiny vykazovaly srovnatelné demografické parametry. Zhruba čtvrtina pacientů ve všech skupinách měla kompenzovanou jaterní cirhózu. Převažující genotyp léčených pacientů s HCV byl 1. Do analýzy byli zařazeni i pacienti s koinfekcí HIV (25 %; 5,8 %; 0 %), po předchozím selhání terapie (28,3 %; 53,9 %; 0 %), s negativním prognostickým faktorem podle výše virémie HCV RNA > 800 000 IU/ml (74,0 %; 75,8 %; 62,9 %) i s přítomností IL‑28 non‑CC (70,6 %; 78,5 %; 63,8 %). Nemocní s počtem trombocytů < 100 × 10³/ml pocházeli z podskupin pacientů s cirhózou (11,3 %; 2,4 %; 6,7 %), hypoalbuminémie pod 35 g/l však byla vzácná (1,3 %; 2,4 %; 1,9 %). Četnost a závažnost nežádoucích účinků (NÚ) shrnuje tabulka 1.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla únava (16,2 %; 28,2 %; 17,3 %) následovaná bolestí hlavy (18 %; 20,9 %; 18,0 %), dále pak šlo v jednotlivých procentech o nevolnost a nespavost; nepatrně vyšší výskyt těchto NÚ byl ve skupině, která užívala EBR/GZR + ribavirin.

„U interferonových režimů jsme pozorovali častější nežádoucí účinky u pacientů s cirhózou,“ uvedla dr. Fraňková. V analýze bezpečnosti a snášenlivosti kombinace EBR/GZR (± ribavirin) tento vliv pozorován nebyl a rozdíly ve snášenlivosti se pohybovaly v řádu jednotek u pacientů s cirhózou v porovnání s nemocnými bez cirhózy.

„Bezpečnostní profil EBR/GZR je velmi příznivý a pacienti ani podle nežádoucích účinků často nepoznají, zda užívají přípravek s účinnými látkami, nebo placebo,“ uzavřela dr. Fraňková.

Lékové interakce

Dále se dr. Fraňková věnovala lékovým interakcím. Kombinace EBR/GZR nejeví časté a silné lékové interakce. Grazoprevir a elbasvir jsou substráty CYP3A a P‑glykoproteinu (P‑gp), proto je společné podávání se středně silnými a silnými induktory jaterní CYP3A a střevní P‑gp kontraindikováno, protože snižují plazmatické koncentrace EBR/GZR. Podávání silných inhibitorů CYP3A a P‑gp s kombinací EBR/GZR zase zvyšuje její plazmatické koncentrace, proto současné podávání rovněž není doporučeno.

Elbasvir není inhibitorem CYP3A a grazoprevir je klinicky nevýznamný inhibitor, proto není nutné upravovat dávku substrátů CYP3A. Elbasvir je jen minimální střevní inhibitor P‑gp a grazoprevir není inhibitor P‑gp, což znamená, že substráty P‑gp mohou být podávány současně bez úpravy dávky. Konkrétní vhodné a nevhodné kombinace léčivých přípravků s EBR/GZR uvádějí tabulky 2 a 3.

Závěrem dr. Fraňková shrnula, že bezpečnostní profil kombinace EBR/GZR byl hodnocen u populace 1 800 nemocných velmi příznivě: k přerušení léčby pro nežádoucí účinky docházelo raritně (< 1 %), nejčastější nežádoucí účinky se vyskytovaly s frekvencí pozorovanou u placeba. Nežádoucí účinky byly podle očekávání častější ve skupině, které byl současně podáván ribavirin. Významné zvýšení ALT se vyskytlo u 0,8 procenta léčených a v drtivé většině případů se koncentrace upravila již během léčby nebo na konci léčby. Snášenlivost nebyla ovlivněna ani cirhózou, ani délkou léčby.

Zdroj: