Entresto zlepšuje glykemickou kontrolu u diabetiků se srdečním selháním

U srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) se léčebný algoritmus po několik dekád v podstatě neměnil. Nyní dává naději na posun nová léková skupina – tzv. inhibitory receptoru pro angiotensin a neprilysin (ARNI). Jejím prvním zástupcem je Entresto, lék založený na supramolekulárním spojení dvou látek: valsartanu a inhibitoru neprilysinu – sacubitrilu. Ty dohromady vykazují komplementární efekt daný blokádou systému renin‑angiotensin‑aldosteron a zároveň zvýšením koncentrace vazoaktivních natriuretických peptidů. Již dříve studie PARADIGM‑HF prokázala, že sacubitril/valsartan je oproti inhibitoru ACE enalaprilu superiorní v redukci rizika úmrtí z kardiovaskulární příčiny a rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Šlo o největší studii, která kdy byla u srdečního selhání provedena. Její hlavní závěry byly publikovány na zasedání European Society of Cardiology v Barceloně v roce 2014. Další analýzy tohoto obrovského množství dat pak vycházejí postupně. Na březnovém zasedání American College of Cardiology ve Washingtonu byla zveřejněna práce zaměřená na vliv sacubitril/ valsartanu na glykemickou kontrolu u diabetiků s HFrEF, publikovaná i v časopise Lancet Diabetes & Endocrinology. Jejím stěžejním sdělením je, že sacubitril/valsartan snižuje glykovaný hemoglobin (HbA_1c) statisticky významně více než enalapril.

„Diabetes u srdečního selhání představuje významný rizikový faktor a je přímo spojen s progresí onemocnění a zvýšeným rizikem úmrtí a hospitalizace,“ uvedl jeden z hlavních autorů této práce Scott Solomon, který vede program neinvazivní kardiologie Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School. „Analýza ukazuje, že kromě již prokázaného pozitivního efektu na srdeční selhání může sacubitril/valsartan pomoci zlepšit i glykemickou kontrolu u pacientů, kteří mají zároveň diabetes.“

V souboru studie PARADIGM‑HF bylo 40 procent diabetiků. Autoři pracovali s daty 3 778 pacientů. Porovnávali vliv sacubitril/valsartanu a enalaprilu na glykemickou kontrolu měřením HbA_1c, a to při screeningu při vstupu do studie a následně při kontrole v jednom roce, ve dvou a třech letech. Ve studii bylo též sledováno, zda nemocný v jejím průběhu zahájil terapii inzulinem nebo perorálními antidiabetiky.

Během prvního roku sledování koncentrace HbA_1c poklesla o 0,16 procenta ve skupině s enalaprilem a o 0,26 procenta ve skupině se sacubitril/valsartanem (p = 0,0023). Hodnota HbA_1c byla trvale nižší u nemocných léčených inhibitorem ARNI po celé tříleté sledování (viz tabulku 1). Rovněž nutnost nasazení inzulinu byla při léčbě inhibitorem ARNI o 29 procent nižší. Terapie inzulinem byla zahájena u 114 (7 %) nemocných na sacubitril/valsartanu a u 153 (10 %) pacientů na enalaprilu (p = 0,0052) – viz tabulku 2. Podobně ve skupině se sacubitril/ valsartanem méně pacientů nově zahájilo léčbu perorálními antidiabetiky.

Z dříve prezentovaných dat ze studie PARADIGM‑HF vyplývá, že sacubitril/ valsartan redukuje riziko smrti z kardiovaskulární příčiny a riziko hospitalizace pro srdeční selhání bez ohledu na to, zda nemocný má, nebo nemá diabetes. Studie PARADIGM‑HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) představuje dvojitě zaslepené klinické hodnocení, v němž byl sacubitril/valsartan porovnáván nikoli s placebem, ale oproti zlatému standardu současné léčby – inhibitoru ACE enalaprilu. Studie byla předčasně ukončena po střední době sledování 27 měsíců, když při interim analýze komise monitorující data jednomyslně došla k závěru, že by nebylo etické pacienty v kontrolní větvi dále udržovat na léčbě, která jednoznačně vede k horším výsledkům.

Do samotného srovnání nakonec vstoupilo 8 399 pacientů se srdečním selháním NYHA třídy II až IV s ejekční frakcí nižší než 35 procent, kteří již byli léčeni nejlepší možnou dosavadní terapií. Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizováni do dvou skupin. V aktivní větvi obdrželi pacienti sacubitril/valsartan v dávce 97/103 mg dvakrát denně v jedné tabletě. V kontrolní větvi byl podáván enalapril 10 mg dvakrát denně – tedy v dávce, která již prokázala vliv na mortalitu.

Primární cílový ukazatel byl složen z kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Ve srovnání s enalaprilem redukoval sacubitril/valsartan riziko smrti z kardiovaskulární příčiny o dvacet procent (13,3 vs. 16,5 %; HR = 0,80; p < 0,0001) a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 21 procent (12,8 vs. 15,6 %; HR = 0,79; p < 0,0001). Tento vliv byl konzistentní napříč všemi předspecifikovanými podskupinami. Studie však byla uspořádána tak, aby data měla dostatečnou sílu i na vyhodnocení rozdílu u celkové mortality; také v této analýze byl sacubitril/ valsartan superiorní (17 vs. 19,8 %; p < 0,001). Podobně ve prospěch sacubitril/ valsartanu dopadlo také hodnocení závažnosti symptomů, měřené dotazníkem KCCQ. Vyšší účinnost v tomto případě nebylo nutné zaměnit za nižší bezpečnost – sacubitril/valsartan byl lépe tolerován než enalapril a méně často u něj docházelo k vysazení.

S tímto inhibitorem ARNI počítají už i aktuální doporučené postupy (viz tabulku 3). Například v guidelines European Heart Failure Association kritéria pro přechod na ARNI zahrnují stabilizované symptomatické srdeční selhání třídy II až IV, ejekční frakci levé komory nepřevyšující 40 procent, systolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg, glomerulární filtraci vyšší než 30 ml/min/1,73 m2, NTproBNP minimálně 400 pg/ml, pokud byla hospitalizace pro srdeční selhání v posledním roce, jinak by tato hodnota měla být minimálně 600 pg/ml. Nemocný by měl být na stabilní medikaci indikované u srdečního selhání alespoň čtyři týdny a tato medikace by měla zahrnovat inhibitor ACE (nebo sartan), betablokátor a MRA v maximální tolerované dávce. Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou systolického krevního tlaku < 100 mm Hg nebo u pacientů se sérovou koncentrací draslíku > 5,4 mmol/l. Kontraindikací pro podání sacubitril/valsartanu je současná léčba inhibitorem ACE nebo inhibitorem receptoru pro angiotensin II. Při změně léčby z ACEI může být léčba sacubitril/ valsartanem zahájena až za 36 hodin od poslední dávky ACEI z důvodu rizika angioedému.

Zdroj: MT