Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 24. červenec 2017 | Svátek má Kristýna
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Mezi nová antikoagulancia vstupuje další silný hráč

Foto: Shutterstock

Mezi nová antikoagulancia vstupuje další silný hráč

Medical Tribune 08/2017
27.04.2017 00:38
Zdroj: MT
Autor: lon
Nová antikoagulancia se v běžné praxi etablovala mimořádně rychle a úspěšně. Nyní je tato léková skupina obohacena o další přípravek – edoxaban. Co to znamená pro lékaře a jejich pacienty, bylo hlavním tématem sympozia, které s podporou společnosti MSD proběhlo v dubnu v Praze.
Upozornění: Následující článek vybírá redakce www.tribune.cz v rámci monitoringu médií.
Není redakčním textem. Zdroj média tohoto článku najdete v záhlaví nebo na konci textu.

Správně indikovaná antikoagulační léčba bezpochyby zachraňuje životy. Po desetiletí byl v této indikaci dominantně využíván warfarin nebo další antagonisté vitaminu K – se všemi jejich nevýhodami. Nyní je tato terapie prokazatelně bezpečnější a jednodušší díky nástupu nových perorálních antikoagulancií (NOAC). Jedním z jejich hlavních přínosů je snížení rizika krvácivých komplikací, především těch nejzávažnějších v podobě intrakraniálního krvácení. Platí to i pro nejnovějšího zástupce této lékové skupiny – edoxaban, který právě vstupuje i na český trh. Při této příležitosti se v Praze konalo sympozium věnované optimalizaci antikoagulační léčby. Z pohledu kardiologa zde vystoupil prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., přednosta Kliniky kardiologie IKEM v Praze, jenž se zaměřil na prevenci tromboembolických komplikací u nemocných s fibrilací síní. „Prevalence fibrilace síní trvale narůstá. Je to dáno stárnutím populace a také tím, jak stále lépe léčíme akutní stavy v kardiologii. Antikoagulační léčba je bezpochyby jedním z pilířů péče o tyto nemocné. Stále se však setkáváme s pacienty, kteří takto léčeni nejsou nebo jsou léčeni špatně – např. kyselinou acetylsalicylovou. Na druhou stranu vídáme i nemocné, kteří jsou antikoagulováni zbytečně,“ řekl prof. Kautzner v úvodu svého sdělení.

Tato nejčastější arytmie zvyšuje celkovou mortalitu, což je podmíněno řadou příčin. Jedním z hlavních důvodů je přímá souvislost fibrilace síní s ischemickými cévními mozkovými příhodami (CMP). „Podstatné také je, že CMP v důsledku kardioembolizace na základě fibrilace síní jsou mnohem závažnější než jiné ikty, více pacientů na ně umírá a více nemocných zůstává upoutáno na lůžko. A velmi pravděpodobně jsou CMP v tomto případě jen špičkou ledovce, neboť celá řada příhod probíhá asymptomaticky. Tyto subklinické léze mohou souviset s vyšším výskytem demence u nemocných s fibrilací síní.“

Warfarin snižuje riziko CMP přibližně o šedesát procent. „Má ale řadu limitů, se kterými se denně potýkáme – především velmi úzké terapeutické okno. Při INR vyšším než tři rychle roste riziko krvácení včetně intrakraniálního, při INR menším než dvě jde o prakticky neúčinný lék.“

Poté už prof. Kautzner hovořil o postavení edoxabanu v této indikaci. To je založeno především na studii třetí fáze ENGAGE AF‑TIMI 48, publikované v časopisu New England Journal of Medicine v roce 2013. Ta se souborem 21 105 pacientů představuje vůbec největší studii provedenou u fibrilace síní. Současně jde o studii s nejdelší dobou sledování nemocných. Porovnávala dvě dávky edoxabanu (60 mg a 30 mg) podávaného jednou denně oproti léčbě warfarinem u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří měli střední až vysoké riziko CMP. Warfarin byl přitom podáván tak, aby se INR udrželo mezi 2,0 a 3,0. „U nižší dávky edoxabanu nebyla později podána žádost o schválení pro fibrilaci síní, ale i toto dávkování je účinné,“ podotkl prof. Kautzner. Edoxaban zde dosáhl primárního cílového ukazatele účinnosti non‑inferiority ve srovnání s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody a systémových embolických příhod.

Roční výskyt primárního cílového ukazatele byl 1,50 procenta při podávání warfarinu, 1,18 procenta při podávání vysoké dávky edoxabanu a 1,61 procenta při podávání nízké dávky edoxabanu. „U edoxabanu byl dokumentován trend pro nižší výskyt tromboembolických příhod, nebyl však statisticky významný,“ komentoval prof. Kautzner s tím, že u modifikované analýzy ITT (intention to treat) u nemocných, kterým byla alespoň jedna dávka léku podána, již vyšel edoxaban jako superiorní.

Roční výskyt krvácení při léčbě warfarinem byl 3,43 procenta, při podávání vysoké dávky edoxabanu 2,75 procenta (p < 0,001) a nízké dávky edoxabanu 1,61 procenta (p < 0,001). Bylo zjištěno významné snížení rizika ve prospěch léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 60 mg ve srovnání se skupinou s warfarinem u závažného krvácení (2,75 procenta, resp. 3,43 procenta za rok), intrakraniálního krvácení (0,39 procenta, resp. 0,85 procenta za rok) i jiných typů krvácení. „Bezpečnostní profil tak byl výrazně lepší na straně edoxabanu, především se významně snížil výskyt intrakraniálního krvácení,“ uvedl prof. Kautzner.

Ve studii ENGAGE AF‑TIMI 48 také bylo u nemocných léčených edoxabanen zjištěno statisticky významné zlepšení čistého klinického výsledku – net clinical outcome (NCO). Primární NCO sestával z první mozkové příhody, systémové embolizace, závažného krvácení nebo úmrtí z jakýchkoli příčin – toto hodnocení vyšlo ve prospěch edoxabanu v dávce 60 mg oproti warfarinu (p = 0,0024) s poměrem rizik 0,89. Zajímavé je, že NCO vycházel tím lépe, čím byli pacienti starší

Nemůžeme říci, který lék je lepší

Edoxaban tak je jedním z nových antikoagulancií s prokázanou účinností podobnou warfarinu a lepším bezpečnostním profilem. Prof. Kautzner však upozornil na to, jak zavádějící může být srovnávání jednotlivých NOAC. „Všechny metaanalýzy vycházejí ze stejných studií, nebyla ale prováděna žádná přímá srovnávací studie. Dokud nebude, nemůžeme říci, že je některý lék horší nebo lepší. Základní charakteristiky pacientů jsou v jednotlivých registračních studiích velmi různé – například u edoxabanu měla relativně velká část pacientů v anamnéze CMP a tento soubor vykazoval také poměrně vysoké skóre CHADS2. Šlo tedy o výrazně rizikové nemocné.“

Existuje řada snah vybrat na základě analýzy dílčích výsledků registračních studií co nejvhodnější konkrétní lék pro určitou skupinu pacientů s fibrilací síní. Pro ilustraci zmínil prof. Kautzner práci, kterou A. M. Shields a G. Y. Lip publikovali v roce 2015 v časopise Journal of Internal Medicine. Ta doporučuje apixaban a edoxaban u starších pacientů a u nemocných s výrazně vyšším rizikem krvácení.

Výběr konkrétního léku může být také ovlivněn farmakologickým profilem. „Výhodou edoxabanu je, že v porovnání s ostatními NOAC vykazuje poměrně nízké riziko interakce s jinými léky. Dalším důležitým faktorem je frekvence dávkování. To, že se užívá jen jednou denně, má pozitivní efekt na adherenci nemocného k léčbě. To bylo prokázáno v řadě studií, které se týkaly jiných lékových skupin.“

V diskusi zazněl dotaz, jak charakterizovat pacienta vhodného pro léčbu edoxabanem. „Může to být jakýkoli nemocný s fibrilací síní, u kterého je zapotřebí antikoagulační léčba, zvláště pokud je starší, fragilnější, rizikovější z hlediska krvácení, a také pacient, který upřednostňuje dávkování jednou denně,“ odpověděl prof. Kautzner.


„Především neškodit“ znamená podat antikoagulační léčbu

Z pozice neurologa se na toto téma podíval MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., primář Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol. I on připomněl, jak závažný problém CMP znamenají – v České republice představují třetí nejčastější příčinu smrti (10 000 úmrtí ročně), každý rok je z tohoto důvodu hospitalizováno 50 000 pacientů. „Dnes přitom odhadujeme, že 30 až 35 procent CMP vzniká na podkladě fibrilace síní,“ řekl MUDr. Tomek. Upozornil také na úzký vztah mezi věkem, výskytem fibrilace síní a výskytem CMP. Například u osmdesátiletých se dá počítat s prevalencí fibrilace síní okolo 30 procent.

MUDr. Tomek zdůraznil, že u těchto pacientů je riziko ischémie násobně vyšší než riziko krvácení. „Existují jednoznačné argumenty pro antikoagulaci, a to i u nemocných s vysokým skóre HAS‑BLED. Máme však v sobě zakořeněno heslo ‚Primum non nocere – především neškodit‘ a obáváme se, že pacientovi nasazením antikoagulancií způsobíme krvácení. Ischemická CMP na podkladě embolizace při fibrilaci síní je však velmi často zcela destruktivní. Mortalita při uzavřené arteria media je 50 procent, při uzavřené arteria basilaris kolem 90 procent.“

Vysoké skóre HAS‑BLED tak podle prim. Tomka dnes již není jednoznačnou kontraindikací antikoagulační léčby. „Je to spíše důvodem se zamyslet, co můžeme změnit, aby antikoagulace pro pacienta byla maximálně bezpečná.“ Takovým modifikovatelným faktorem je například hypertenze. „Pacient na antikoagulační léčbě zakrvácí velmi často v momentě, kdy má dekompenzovanou hypertenzi.“

I MUDr. Tomek se věnoval datům ze studie ENGAGE AF‑TIMI 48. Blíže se zaměřil na některé podskupiny – nejprve na dělení podle toho, zda pacient měl, nebo neměl CMP v anamnéze. Nemocní, kteří již prodělali CMP (těch bylo v celém souboru 30 procent), jsou pochopitelně ve větším riziku. Při léčbě edoxabanem však dopadli přibližně stejně jako ti, kteří byli léčeni warfarinem a žádnou příhodu neměli, a to včetně výskytu intrakraniálního krvácení.

Další předem definovanou skupinu tvořili pacienti ohrožení pádem – tato stratifikace byla unikátní pro studii ENGAGE. „U nemocných s vysokým rizikem pádu často váháme, zda antikoagulační léčbu nasadit, máme obavy z krvácení po úraze. Rovněž zde tato rizikovější populace na edoxabanu dopadla podobně jako nemocní bez rizika pádu na warfarinu, a z hlediska intrakraniálního krvácení dokonce lépe.“


Když je warfarin těžkým soupeřem

Díky této studii klinici získali i některá data důležitá pro antikoagulační léčbu jako takovou. Mimo jiné zde byla velká podskupina s farmakogenetickou analýzou senzitivity na warfarin. „Farmakogenetika warfarinu má svůj význam, senzitivita se v naší populaci blíží deseti procentům a tito pacienti jsou pak podstatně více ohroženi krvácením,“ řekl MUDr. Tomek.

V této souvislosti MUDr. Tomek uvedl, že ve studii ENGAGE AF‑TIMI 48 byli pacienti na warfarinu léčeni nejlépe ze všech registračních studií s NOAC – v požadovaném intervalu INR se pohybovali po nejdelší dobu. „Nízký čas v terapeutickém rozmezí (TTR) byl dokumentován právě u nemocných s vysokou senzitivitou na warfarin. Jinak se ale dá říci, že takto dobře kontrolovaný warfarin byl pro edoxaban těžkým soupeřem. Jsem velmi rád, že mezi NOAC máme čtvrtý dobrý přípravek. Edoxaban je lék šetrný, s dobrým bezpečnostním profilem a zároveň účinný,“ zakončil MUDr. Tomek.

Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., z Trombotického centra Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze přesunul pozornost auditoria k léčbě hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevenci jejich rekurence. Nejprve připomněl, že léčba tromboembolické nemoci se nejprve zahajuje nízkomolekulárním heparinem s.c. (nebo heparinem i.v.) v terapeutické dávce po dobu pěti dní. „Klinická diagnóza hluboké žilní trombózy opravňuje k zahájení antikoagulace ještě dříve, než jsou známy výsledky zobrazovacích metod. Mnohdy tak již praktický lékař nasazuje nízkomolekulární heparin a poté je možno pokračovat perorálním antikoagulanciem.“ Na základě studie HOKUSAI‑VTE to může být i edoxaban. V této dvojitě zaslepené studii (největší, která kdy byla u HŽT provedena) bylo randomizováno 8 292 subjektů do skupiny s počáteční léčbou heparinem (enoxaparinem nebo nefrakcionovaným heparinem) pět dní a s následnou léčbou edoxabanem v dávce 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s heparinem a warfarinem, který měl být podáván tak, aby se hodnoty INR pohybovaly v rozmezí 2,0 až 3,0. Délka léčby se pohybovala od 3 měsíců do 12 měsíců a byla určena zkoušejícím. Edoxaban v dávce 30 mg jednou denně byl pak použit u nemocných s jedním nebo více následujícími klinickými faktory: středně závažná porucha funkce ledvin (CrCl 30–50 ml/min); tělesná hmotnost pod 60 kg; souběžné použití specifických inhibitorů glykoproteinu P (P‑gp).

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla rekurence symptomatického žilního tromboembolismu (VTE), definovaná jako rekurentní symptomatická HŽT nebo symptomatická PE bez fatálních následků či PE s fatálními následky v průběhu 12měsíčního období.

Studie, která odpovídá reálné praxi

„Tato studie velmi dobře simulovala obvyklou klinickou praxi, jednalo se také o jedinou studii, která zkoumala snížení dávky u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Kritéria pro zařazení přitom byla velmi přísná, u většiny nemocných šlo o proximální trombózu, v souboru prakticky nebyli pacienti s trombózou distální, tedy v lýtku,“ řekl prof. Kvasnička.

Studií HOKUSAI‑VTE bylo prokázáno, že edoxaban je non‑inferiorní vůči warfarinu v primárním parametru účinnosti, rekurentní VTE (p < 0,0001 pro non‑inferioritu). Rozdíly mezi oběma skupinami nebyly zjištěny ani v sekundárním kompozitním cílovém ukazateli (rekurentní VTE a úmrtnost z jakýchkoli příčin), ani v úmrtnosti z jakýchkoli příčin. Podobné nálezy byly u nemocných léčených pro plicní embolii.

Při hodnocení bezpečnosti léčby edoxabanem vůči léčbě warfarinem, kde primárním cílovým ukazatelem bezpečnosti bylo klinicky relevantní krvácení (závažné nebo méně závažné klinicky relevantní), bylo zjištěno, že při léčbě edoxabanem došlo k významnému snížení rizika krvácení (p = 0,004 pro superioritu). I zde byl přitom warfarin relativně dobře kontrolovaný – medián TTR byl 63,5 procenta.

„Edoxaban podávaný jednou denně byl ve studii HOKUSAI‑VTE non‑ ‑inferiorní ve srovnání s konvenční terapií při léčbě a dlouhodobé prevenci žilního tromboembolismu a prokázal vynikající bezpečnost s ohledem na závažné a klinicky relevantní nezávažné krvácení. Byl účinný a bezpečný napříč širokým spektrem pacientů s HŽT a PE s flexibilní dobou trvání až 12 měsíců, dle klinické praxe. Studie HOKUSAI‑VTE prokázala silnou účinnost edoxabanu při PE včetně pacientů s těžkou PE. Edoxaban 30 mg poskytl vynikající bezpečnost s ohledem na závažné a klinicky relevantní nezávažné krvácení a zachoval účinnost u pacientů, kteří mají vysoké riziko krvácení z důvodu některých rizikových faktorů. Studie HOKUSAI‑VTE tak dodala přesvědčivé výsledky napříč hlavními podskupinami ve srovnání s řádně fungujícím warfarinem,“ shrnul prof. Kvasnička.


MĚLI BYSTE VĚDĚT...
Edoxaban je vysoce selektivní, přímý a reverzibilní inhibitor faktoru Xa. Inhibuje jak volný faktor Xa, tak i aktivitu protrombinázy. Dochází tak ke snížení tvorby trombinu, prodloužení doby srážení krve a snižuje se riziko vzniku trombu. Při vyšetření testem generace trombinu bylo zjištěno, že edoxaban inhibuje tvorbu trombinu třikrát účinněji než další inhibitor FXa fondaparinux. Edoxaban po požití per os má velmi rychlý nástup farmakodynamických účinků anti‑FXa (do 1–2 hodin), kdy je dosaženo jeho maximální expozice. Proti jiným inhibitorům FXa má však výhodu, že jeho metabolismus je velmi málo ovlivňován systémem cytochromu P450 (jen ze čtyř procent).


Copyright © 2000-2017 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky